Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Dr Meribout Dr Guessab Service de gastro-enterologie CHU Mustapha Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009

Evaluation non invasive de la fibrose

hépatique

Dr MeriboutDr MeriboutDr GuessabDr Guessab

Service de gastro-enterologieService de gastro-enterologieCHU MustaphaCHU Mustapha

Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009

Fibrose hépatiqueFibrose hépatique

www.erudit.org/revue/ms/2006/v22/n8-9/013769ar.html

Pourquoi évaluer la Pourquoi évaluer la Fibrose ?Fibrose ?

Prise en charge des maladesPrise en charge des malades::

Pronostique et thérapeutiquePronostique et thérapeutique

Fibrose significative Fibrose significative TraitementTraitement

Cirrhose Cirrhose Dépistage des varices et du Dépistage des varices et du CHCCHC

L’examen de référence: ponction biopsie hépatique :

( la classification METAVIR )

seulement

Erreur d'échantillonnage Geste invasif à risqueRefus du patientCoût

mise au point de moyens non invasifs, peu

coûteux et fiables.

Comment évaluer la fibrose Comment évaluer la fibrose ? ?

PBF

Moyens non invasifs

Les moyens non invasifsLes moyens non invasifs

FibrotestFibrotest APRIAPRI Fib IVFib IV FornsForns LokLok FibromètreFibromètre Score de HuiScore de Hui HepascoreHepascore Shasta ……Shasta ……

Marqueurs sériques ou

biomarqueurs

Fibrose fonctionnelle

FibroScanFibroScan

IRMIRM

Marqueurs radiologique

s

Fibrose lésionnelle

AUROCAUROC FCS (FCS ( F2) F2) Cirrhose (F4)Cirrhose (F4)

APRIAPRI 0,80 – 0,880,80 – 0,88 0,80 – 0,890,80 – 0,89

FornsForns 0,81 – 0,860,81 – 0,86

LokLok -- 0,78 – 0,810,78 – 0,81

FIB-4FIB-4 0,760,76 --

ELFELF 0,780,78

Score de HuiScore de Hui 0,790,79 --

Acide hyaluroniqueAcide hyaluronique 0.70 – 0.840.70 – 0.84 0.76 – 0.950.76 – 0.95

HepascoreHepascore 0,81 – 0,820,81 – 0,82 0,85 – 0,890,85 – 0,89

ShastaShasta 0.880.88 --

FibrotestFibrotest 0,78 – 0,850,78 – 0,85 0,89 – 0,920,89 – 0,92

FibromètreFibromètre 0,85 – 0,890,85 – 0,89 0,86 – 0,900,86 – 0,90

Les marqueurs sanguins d’évaluation de la fibrose

GCB 2007;31:511-23.

APRIAPRI

Deux seuils (bas et haut) :

- 0,5 & 1,5 FCS (Métavir F2)

- 1 & 2 Cirrhose (Métavir F4)

Wai CT et al. Hepatology 2003;38:518-26

ASAT (nxLSN)APRI = - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - x 100

PLAQUETTES (Giga/ l)

FibroTest®FibroTest® Evaluation du degré de fibrose.Evaluation du degré de fibrose. Combinaison de 5 marqueurs:Combinaison de 5 marqueurs:

Alpha2 macroglobulineAlpha2 macroglobuline HaptoglobineHaptoglobine Apolipoprotéine A1Apolipoprotéine A1 BilirubineBilirubine GGTGGT Age et sexe.Age et sexe.

Etiologies:Etiologies:

L’L’ActiTestActiTest : hépatites virales chroniques C et B. : hépatites virales chroniques C et B. Le Le NashTestNashTest : stéatose métabolique (surpoids, diabète, : stéatose métabolique (surpoids, diabète,

hyperlipidémie) hyperlipidémie) L’L’AshTestAshTest: stéatose inflammatoire alcoolique (hépatite : stéatose inflammatoire alcoolique (hépatite

alcoolique aiguë). alcoolique aiguë). Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 1 2 3 4

Fibrosis stage

Fib

roT

est

FibroTest®FibroTest®

Test Test performant , validé mais exigeperformant , validé mais exige::

Patient à Patient à jeunjeun

Analyses réalisées de préference sur Analyses réalisées de préference sur sérum fraissérum frais

Conservation Conservation 72 h72 h maximum à maximum à + 2°C/ + + 2°C/ + 8°C8°C, , protégé de la lumièreprotégé de la lumière

Conservation à Conservation à –80 °C–80 °C possible sauf pour possible sauf pour les ALATles ALAT

www.biopredictive.comwww.biopredictive.com


lesions hépatiqueslesions hépatiques

Haptoglobine

Alpha2Macroglobuline

Apolipoproteine A1

Bilirubine totale

Gamma GT

Matrice extracellulaireMatrice extracellulaire

Cellules étoiléesCellules étoilées

Imbert-Bismut, Lancet 2001Imbert-Bismut, Lancet 2001


INTERPRETATION : Valeurs extrêmesINTERPRETATION : Valeurs extrêmes

Attention !!!Attention !!! Haptoglobine < 0.30 g/l : Haptoglobine < 0.30 g/l : hémolyse?hémolyse?

Haptoglobine > 2.0g/l : Haptoglobine > 2.0g/l : inflammation aigue? inflammation aigue?

Transaminases sup à 400 UI/l : Transaminases sup à 400 UI/l : hépatite aigue?hépatite aigue?

Bilirubine >17 µmol/l et GGT<30 UI/l : Bilirubine >17 µmol/l et GGT<30 UI/l : maladie de maladie de Gilbert?Gilbert?



FibroTestFibroTest Estimate of Estimate of Fibrosis StageFibrosis Stage

ActiTestActiTest Estimate of Estimate of Activity GradeActivity Grade

0.75-1.000.75-1.00 F4F4

0.73-0.740.73-0.74 F3-F4F3-F4 0.63-1.000.63-1.00 A3A3

0.59-0.720.59-0.72 F3F3 0.61-0.620.61-0.62 A2-A3A2-A3

0.49-0.580.49-0.58 F2F2 0.53-0.600.53-0.60 A2A2

0.32-0.480.32-0.48 F1-F2F1-F2 0.37-0.520.37-0.52 A1-A2A1-A2

0.28-0.310.28-0.31 F1F1 0.30-0.360.30-0.36 A1A1

0.22-0.270.22-0.27 F0-F1F0-F1 0.18-0.290.18-0.29 A0-A1A0-A1

0.00-0.210.00-0.21 F0F0 0.00-0.170.00-0.17 A0A0


FibroMetres®FibroMetres® Les FibroMètres ont plusieurs spécificités :

deux cibles diagnostiques : Stade et aire de fibrose.

Adaptés aux causes virus, alcool, et stéatose métabolique.

Les Fibromètres® associe : Selon le type du fibrometre.

plaquettes, TP, ASAT, α2 macroglobuline, Acide hyaluronique, Urée, Âge.

Paul Calès, fibrometres. 2008Paul Calès, fibrometres. 2008

FibroMetres®FibroMetres®

test qualitatiftest qualitatif :: FibroMètre F FibroMètre F

Score de fibrose (Interprétation donnée

en équivalence du stade Métavir)

test quantitatiftest quantitatif ::

FibroMètre AireFibroMètre Aire Pourcentage de fibrose

Paul Calès, fibrometres. 2008Paul Calès, fibrometres. 2008

FibroMetres® - causesFibroMetres® - causes

Fibrometre V (virus) / InflaMètre

Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT, plaquettes, taux de prothrombine, urée.

Estime le score Metavirperformance accrue (82%) : F2, F3 fiabilité proche de 100 % :F4.

L’ Inflamètre estime le score d’activité avec équivalent en grades Metavir.

www.biols.fr


FibroMètre A (alcool)FibroMètre A (alcool)

Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, plaquettes,

taux de prothrombine.

Estime le score Metavir : performance diagnostique d’au moins 92%

www.biols.fr

FibroMètre S / (stéatopathie FibroMètre S / (stéatopathie métabolique)métabolique)

Marqueurs biologiques : glycémie, ASAT, ALAT, ferritine, plaquettes.

Estime le score Metavir : performance diagnostique d’au moins 86 %


www.biols.fr

Fibrometre®Fibrometre®

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

Metavir F Stage

Co

rre

ct c

lass

ifica

tion

ra

te (

%)

FibroMeter

Fibrotest

Hepascore

APRI

FIB-4

Cales et al. Gastroenterologie 2008 ; 32(A80) : CO.53

FibroScan®FibroScan®Plus le foie est dur, plus la fibrose est

importante.

Quantification de la fibrose hépatique, par Quantification de la fibrose hépatique, par mesure d’élasticité, sans aucune douleur, ni mesure d’élasticité, sans aucune douleur, ni contre-indication pour le patient.contre-indication pour le patient.

cette élasticité s’exprime en Kilo Pascal (kPa).

Ce procédé offre un intérêt particulier pour les populations à risqueCe procédé offre un intérêt particulier pour les populations à risque (hémophiles, transplantés…) et les patients qui refusent une biopsie.(hémophiles, transplantés…) et les patients qui refusent une biopsie.

FibroScan®FibroScan®

Le dispositif est composé Le dispositif est composé de 3 éléments clés :de 3 éléments clés :

une une sondesonde

une une platineplatine ultrasonore ultrasonore

couplée à un système couplée à un système d’élastometrie dans le d’élastometrie dans le châssis du FibroScan®châssis du FibroScan®

un un logiciellogiciel spécifique spécifique qui permet de qui permet de retranscrire les retranscrire les informations obtenues informations obtenues lors de l’examen. lors de l’examen.

FibroScanFibroScan®® Pas de jeune. La sonde induit une onde

mécanique à travers le foie

La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume exploré

http://www.echosens.co

FibroScan : 1/500 du foie


La durée totale La durée totale n’excède pas 5 n’excède pas 5 min.min.

l’examen l’examen consiste à consiste à prendre 10 prendre 10 mesures mesures d’élasticité d’élasticité hépatique.hépatique.

Le résultat final Le résultat final

est la médiane est la médiane des 10 mesures. des 10 mesures.

Valeurs

Image des déformations

Roulot D, Czernichow S, Le Clésiau H, Costes JL, Vergnaud AC, Beaugrand M. Liverstiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolicsyndrome. J Hepatol 2008;48:606-613.


Pas de valeur siPas de valeur si : :

AscitesAscites

SurpoidsSurpoids

AgeAge

Expérience de l’opérateur : Expérience de l’opérateur :

100 examens100 examens

Foucher J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 411-2Kettaneh A et al. J Hepatol 2007; 46: 628-34


kPa75

7

9,5

13-15

2,5

Cirrhose

Fibrose sévère

Fibrose modérée

Absence de fibroseFibrose minime

IRM IRM 04 types d’IRM:04 types d’IRM:

IRM de diffusionIRM de diffusion IRM de perfusionIRM de perfusion IRM à double contraste IRM à double contraste ( 90% de sensibilité et de spécificité pour ( 90% de sensibilité et de spécificité pour

différentier F0F2 du F3F4).différentier F0F2 du F3F4). Elastographie par IRM Elastographie par IRM (mesure directe de la rigidité du foie)(mesure directe de la rigidité du foie)

Technique prometteuse surtout pour la Technique prometteuse surtout pour la quantification de la stéatose hépatique.quantification de la stéatose hépatique.

Aguirre DA et al. Radiology 2006; 239: 425-437Lewin M et al. Hepatology 2007; 46: 658-665

DomaineDomaineexpérimenexpérimentaltal

Modalités pratiquesModalités pratiques

I.I. Quels examens utiliser ?Quels examens utiliser ?

II.II. Faut il combiner plusieurs Faut il combiner plusieurs examens?examens?

Marqueurs seriques - fibroscanMarqueurs seriques - fibroscan

III.III. Peut on utiliser ces tests pour Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ?toutes les maladies hépatiques ?

Peut on utiliser ces tests Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies pour toutes les maladies

hépatiques ?hépatiques ?

Tests sériquesTests sériques

Tests sériques – quelles Tests sériques – quelles applications?applications?

Validation : PEC initiale de l’hépatite virale Validation : PEC initiale de l’hépatite virale C sans co-morbidité.C sans co-morbidité.

A nos jours ces moyens ne sont pas A nos jours ces moyens ne sont pas encore utiliser pour la PEC des autres encore utiliser pour la PEC des autres hépatopathies: OH- / VHB / NASH…..hépatopathies: OH- / VHB / NASH…..

Peu à peu : nombreuses études pour Peu à peu : nombreuses études pour élargir les indications. élargir les indications.

Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques d’utilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

Tests sériques – quelles Tests sériques – quelles applications pour applications pour

l’avenir ?l’avenir ? Fibrometre : HVC + Mdie alcooliqueFibrometre : HVC + Mdie alcoolique

Excellente performanceExcellente performance

ELF = stéatopathie métabolique, ELF = stéatopathie métabolique, hémochromatose, récidive virale C après THhémochromatose, récidive virale C après TH

Nombreuses études voisines / VHC sont Nombreuses études voisines / VHC sont prometteuses quant à l’évaluation de la fibrose prometteuses quant à l’évaluation de la fibrose dans la stéatose hépatique.dans la stéatose hépatique.

Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques d’utilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

Peut on utiliser ces tests Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies pour toutes les maladies

hépatiques ?hépatiques ?

FibroscanFibroscan

Performance significative : Dg fibrose, Performance significative : Dg fibrose, surtout sévère.surtout sévère.

Excellente performance pour le dg de la Excellente performance pour le dg de la cirrhose quelque soit l’étiologie. cirrhose quelque soit l’étiologie.

Fibroscan – quelle Fibroscan – quelle application?application?

La question ne se pose plus:La question ne se pose plus:

Hépatite C sans co-morbiditéHépatite C sans co-morbidité

Validation / HAS 2007Validation / HAS 2007

Fibrotest + FibroscanFibrotest + Fibroscan

Extrapolables au VHB ? & en cas de

co-morbidité (VIH) ?

En cours de validation

Fontaine H et al. GCB 2007;31:504-9


Evaluation de la fibrose / réponse au trt Evaluation de la fibrose / réponse au trt viral:viral:

Les études +++ mais pas de performance démontrée.Les études +++ mais pas de performance démontrée.

Élasticité après trt viral basse // réponse virologique Élasticité après trt viral basse // réponse virologique

MAISMAIS

Interprétation délicate !!!Interprétation délicate !!!

Pas de modification dans la PEC habituellePas de modification dans la PEC habituelle

Julien VERGNIOL, Victor de LEDINGHEN, nov, 2008


F ≥ 2F ≥ 2 F ≥ 3F ≥ 3 F = 4F = 4

de Lédinghende Lédinghen VIH-VHCVIH-VHC 0,720,72 0,910,91 0,970,97

MarcellinMarcellin VHBVHB 0,810,81 0,920,92 0,900,90

CarrionCarrion VHC greffésVHC greffés 0,900,90 0,930,93 0,980,98

CorpechotCorpechot CBP CSPCBP CSP 0,920,92 0,950,95 0,960,96

FoucherFoucher AlcoolAlcool 0,960,96

de Lédinghende Lédinghen NASHNASH 0,860,86

Ganne-CarriéGanne-Carrié NASH + alcoolNASH + alcool 0,960,96

de Lédinghende Lédinghen PédiatriePédiatrie 0,880,88

FibroScan et hépatopathies chroniques?

de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9Marcellin P et al. Liv Int (submitted)Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:1791-8Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6

Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24Foucher et al. DDW 2006de Lédinghen et al. EASL 2006de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007;45:443-50


Dépistage chez les consommateurs OH-Dépistage chez les consommateurs OH-

V de Lédinghen Biarritz 26 Octobre 2007


StéatoseStéatose ? ?

Stéatose minime / modérée : non associées à Stéatose minime / modérée : non associées à l’élasticité hépatique.l’élasticité hépatique.

Stéatose sévère et élasticité hépatique: Stéatose sévère et élasticité hépatique:

l’association non connue.l’association non connue.

Pas d’indication actuellePas d’indication actuelle

peu d’études à nos jours.peu d’études à nos jours.

Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasiveassessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronichepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54.


Excellente Excellente performance pour performance pour le diagnostic de la le diagnostic de la cirrhose.cirrhose.

Diagnostic des Diagnostic des complications.complications.

Coco B, et al. J Viral Hepatitis 2007; 14: 360-9

Cirrhose - diagnostic


Evaluation de l’HTP:Evaluation de l’HTP:

L’élasticité hépatique peut L’élasticité hépatique peut être corrélée à la présence être corrélée à la présence de VO et au gradient porto-de VO et au gradient porto-hépatique.hépatique.

Trop tôt :Trop tôt :Fibroscan remplace la FOGD Fibroscan remplace la FOGD

pour la recherche de VO si pour la recherche de VO si

Élasticité H < 19 kPaÉlasticité H < 19 kPa

Sensibilité : 91% VPN : 95%

Kazemi F, Kettaneh A, N'kontchou G, Pinto E, Ganne-Carrie N, Trinchet JC, et al.. J Hepatol 2006;45:230-5.


•Surveillance des malades cirrhotiquesSurveillance des malades cirrhotiques : : PossiblePossible

Foucher J et al, Gut 2006; 55: 403-8


Ya t-il indication lors d’hépatite aigue?Ya t-il indication lors d’hépatite aigue? cytolysecytolyse inflammationinflammation

La valeur d’élasticité hépatique est corrélée à la La valeur d’élasticité hépatique est corrélée à la cytolyse reflète l’inflammation et non la cytolyse reflète l’inflammation et non la fibrosefibrose

l’interprétation doit être prudentel’interprétation doit être prudente ( faire un contrôle a distance )( faire un contrôle a distance )

H.Aigue !!H.Aigue !! Valeur d’élasticitéValeur d’élasticitéhépatiquehépatique

Arena U, Vizzutti F, Corti G, Ambu S, Stasi C, Bresci S, et al. Hepatology 2008;47:380-4.Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, Häussinger D. Hepatology 2008;47:592-5.Coco B, Oliveri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P, et al. J Viral Hepat 2007;14:360-9.

[


Evaluation de la fibrose chez l’enfant:Evaluation de la fibrose chez l’enfant:

utilisation d’une sondeutilisation d’une sonde

pédiatriquepédiatrique

Sonde M

Sonde Sde Lédinghen V et al. AASLD 2007.

Diagnostic de la Diagnostic de la cirrhose uniquementcirrhose uniquement

Très peu d’étudesTrès peu d’études

Quels examens sériques Quels examens sériques utiliser ?utiliser ?

Fibrose significative Fibrose significative

FibrotestFibrotest / / FibrometreFibrometre

Valeur < 0.1 (fibrotest) : Valeur < 0.1 (fibrotest) :

excellente performanceexcellente performance

La performance du fibrometre presque = FibrotestLa performance du fibrometre presque = Fibrotest

La limite reste le coutLa limite reste le cout

2008:2008: fibrosefibrose + + cirrhose post virale Ccirrhose post virale C

Fibrotest – Fibrometre – HepascoreFibrotest – Fibrometre – Hepascore

Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert-Bismut F, et al. BMC Gastroenterol 2007;7:40.Calès P, Oberti F, Michalak S, Hubert-Fouchard I, Rousselet MC, Konaté A , et al. Hepatology 2005;42:1373-81.

Faut il combiner plusieurs Faut il combiner plusieurs examens?examens?

Intérêt :Intérêt : Associer les M S limite les faux positifs et les faux Associer les M S limite les faux positifs et les faux

négatifs.négatifs.

Peu d’études ont été faites.Peu d’études ont été faites.

Marqueurs sériques :Marqueurs sériques :

Même paramètres nonMême paramètres non

Variables différentes ouiVariables différentes oui

Bourliere M, Penaranda G, Renou C, Botta-Fridlund D, Tran A, Portal I, et al. J Viral Hepat 2006;13:659-70.Sebastiani G, Vario A, Guido M, Noventa F, Plebani M, Pistis R, et al. J Hepatol 2006;44:686-93.

N=21Concordance FT et Forns

N=71Concordanc

e FT et APRI

34%39%

N=17Erreur FT, concordance APRI et

Forns

34%7%

34%81%

PBH inutile

N=82Concordance FT, APRI et Forns

34%34%

N=44 Absence de concordance

34%19%

Bourliere et al, J Viral Hepatitis 2006; 13: 659-70

PBH nécessaire

Faut il combiner plusieurs Faut il combiner plusieurs examens?examens?

Marqueurs sériques et fibroscanMarqueurs sériques et fibroscan : :

Intérêt :Intérêt : améliorer la performance du Dg de fibrose, améliorer la performance du Dg de fibrose, pour une meilleure corrélation avec le score de pour une meilleure corrélation avec le score de

Metavir.Metavir.

Si discordance: répéter les examens.Si discordance: répéter les examens.Les examens doivent être répétés des semaines Les examens doivent être répétés des semaines

voir des mois âpres les premiers résultats voir des mois âpres les premiers résultats

Pas de PBH sauf si nouvelle discordance.Pas de PBH sauf si nouvelle discordance.

Castéra L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.

Fibroscan Fibroscan

ouioui nonnon

Refaire les examensRefaire les examens

nonnon ouioui

PBHPBH

Marqueurs sériquesMarqueurs sériques

Sem/moisSem/mois

ConclusionConclusion Le Fibrotest et le Fibroscan sont les seuls validés Le Fibrotest et le Fibroscan sont les seuls validés

par la HAS, pour la PEC initiale des VHC sans co-par la HAS, pour la PEC initiale des VHC sans co-morbidité .morbidité .

Respect des règles d’utilisations et Respect des règles d’utilisations et d’interprétations. d’interprétations.

( cout – Dg erroné )( cout – Dg erroné )

Les moyens non invasifs représentent une nouvelle Les moyens non invasifs représentent une nouvelle ère dans la prise en charge des hépatopathies ère dans la prise en charge des hépatopathies chroniques peut être même aigues.chroniques peut être même aigues.

Leur place est aussi prometteuse dans l’avenir pour Leur place est aussi prometteuse dans l’avenir pour le dépistage des maladies hépatiques chroniques le dépistage des maladies hépatiques chroniques et chez les sujets a risque: alcool – diabète.et chez les sujets a risque: alcool – diabète.

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Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Dr Meribout Dr Guessab Service de gastro-enterologie CHU Mustapha Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009