MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE … · Dr Olivier SEROR, radiologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93) Pr Jean-Claude TRINCHET, hépato-gastro-entérologie, hôpital Jean-Verdier,

Service évaluation des actes professionnels Service des recommandations professionnelles Service médico-économique et santé publique

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MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE AU COURS DES

HÉPATOPATHIES CHRONIQUES

DÉCEMBRE 2006

Méthodes d’évaluation de la fibrose hépatique au cours des hépatopathies chroniques

Haute Autorité de santé/SEAP-SRP-SEMESP/décembre 2006 -2-

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HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ - 2006



L’ÉQUIPE

Ce dossier a été réalisé par le Dr Hélène Fontaine, chargée de projet et Mme Véronique Raimond, chef de projet au service évaluation médico-économique et santé publique en collaboration avec le Dr Denis Jean David, adjoint au chef du service évaluation des actes professionnels et le Dr Karine Petitprez, chef de projet au service des recommandations professionnelles. La recherche documentaire a été effectuée par Mme Mireille Cecchin, documentaliste, avec l’aide de Mme Sylvie Lascols sous la direction du Dr Frédérique Pagès, docteur ès sciences. L’organisation des réunions et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mme Colette Perreve avec l’aide de Mme Laetitia Cavaliere. -------------------------------------------------------------------------- Chef du service évaluation des actes professionnels : Dr Sun Hae Lee-robin Chef du service des recommandations professionnelles : Dr Patrice DOSQUET Chef du service médico-économique et santé publique : Mme Catherine Rumeau-Pichon Chef du service documentation : Dr Frédérique Pagès. -------------------------------------------------------------------------- Groupe de travail Le Pr Jean-Claude Trinchet a présidé le groupe de travail constitué de cinq hépatologues, deux anatomopathologistes, deux radiologues, deux infectiologues, deux biologistes, un pédiatre, un médecin généraliste, un méthodologiste et un économiste. Ce groupe s’est réuni à 3 reprises (23-24 février, 20-21 avril et 29-30 juin 2006). Ce groupe était également celui de la recommandation « Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée ». Aucun des membres du groupe de travail n’a déclaré de conflit d’intérêts.

� Dr Christophe AUBÉ, radiologie, CHU, ANGERS (49) � Pr Michel BEAUGRAND, hépato-gastro-entérologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93) � Pr Pierre BEDOSSA, anatomopathologie, hôpital Beaujon, CLICHY (92) � Dr Sylvain BEORCHIA, gastro-entérologie, clinique de la Sauvegarde, LYON (69) � Dr Philippe BONNARD, infectiologie, hôpital Tenon, PARIS (75) � Dr Pierre BROUE, pédiatrie, hôpital des enfants, TOULOUSE (31) � Pr Max BUDOWSKI, médecine générale, cabinet médical, PARIS (75) � Dr Jacques DENIS, hépato-gastro-entérologie, centre hospitalier sud-francilien, CORBEIL-

ESSONNES (91) � Dr Georges FERARD, biochimie, retraité � Dr Jérôme GUECHOT, biologie, hôpital Saint-Antoine, PARIS (75) � Mme Sandrine LOUBIERE, économie, MARSEILLE (13) � Dr Michel MORICHEAU-BEAUCHANT, hépato-gastro-entérologie, CHU J. Bernard, POITIERS (86) � Pr Lionel PIROTH, infectiologie, CHU, DIJON (21) � Dr Françoise ROUDOT-THORAVAL, santé publique, GH Henri-Mondor, CRÉTEIL (94)



� Dr Olivier SEROR, radiologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93) � Pr Jean-Claude TRINCHET, hépato-gastro-entérologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93)

Groupe de lecture � Dr Sylvain BALESTER, médecine addictologie, hôpital Beaujon, CLICHY (92) � Mlle Cynthia BENKHOUCHA, représentante associatif, Chv/Aides, PANTIN (93) � Pr Jean-François BERGMANN, médecine interne-thérapeutique, hôpital Lariboisière, PARIS (75) � M. Michel BONJOUR, représentant usagers SOS hépatites, CHAMPAGNOLE (39) � Dr Philippe BOUCHE, médecine générale, maison médicale, BULLY-LES-MINES (62) � Mlle Elise BOURGEOIS-FISSON, représentante usagers TRT-5, PANTIN (93) � Dr Marc BOURLIÈRE, hépato-gastro-entérologie, hôpital Saint-Joseph, MARSEILLE (13) � Pr Jean-François CADRANEL, hépato-gastro-entérologie et diabétologie, centre hospitalier Laennec,

CREIL (60) � Pr Jean-Pierre BRONOWICKI, hépato-gastro-entérologie, hôpital de Brabois, VANDŒUVRE-LÈS-

NANCY (54) � Pr Paul CALES, hépatologie, CHU d'Angers, ANGERS (49) � Dr Fabrice CARRAT, épidémiologie, faculté Pierre et Marie Curie, PARIS (75) � Dr Laurent CATTAN, médecine générale, cabinet médical, PARIS (75) � Dr Victor de LÉDINGHEN, hépatologie, hôpital du Haut-Lévêque, PESSAC (33) � Dr Patrick DELASALLE, hépato-gastro-entérologie, cabinet médical, GRASSE (06) � Pr Michel DOFFOEL, hépato-gastro-entérologie, hôpital civil, STRASBOURG (67) � Dr Olivier FAUX, hépato-gastro-entérologie, cabinet médical, CHATELLERAULT (86) � Dr Thierry FONTANGES, hépato-gastro-entérologie, cabinet médical, BOURGOIN-JALLIEU (38) � Dr Marc FRARIER, médecine générale, cabinet médical, GARGES-LES-GONESSE (95) � Dr Jean-Didier GRANGÉ, hépatologie, hôpital Tenon, PARIS (75) � M. Fabrice GUERBER, biologie-pharmacie, laboratoire Elibio, VIZILLE (38) � Dr Philippe HALFON, virologie biologie, laboratoire de biologie médicale Alphabio, MARSEILLE (13) � Pr Emmanuel JACQUEMIN, hépatologie pédiatrique, hôpital de Bicêtre, LE KREMLIN-BICÊTRE (94) � Dr Florence LACAILLE, hépathologie pédiatrique, hôpital des enfants malades, PARIS (75) � Pr Thierry LAMIREAU, pédiatrie, hôpital des enfants, CHU de Bordeaux, BORDEAUX (33) � Pr Dominique LARREY, hépatologie, CHU Saint-Eloi, MONTPELLIER (34) � Dr Alain LUCIANI, imagerie médicale, CHU Henri-Mondor, CRÉTEIL (94) � Pr Arianne MALLAT, hépatologie, CHU Henri-Mondor, CRÉTEIL (94) � Pr Philippe MATHURIN, hépato-gastro-entérologie, hôpital Huriez, LILLE (59) � Dr Anne MINELLO, hépato-gastro-entérologie, CHU Bocage, DIJON (21) � Dr Anne MYARA, biologie, hôpital Saint-Joseph, PARIS (75) � Dr Olivier NOUEL, hépato-gastro-entérologie, hôpital Y. Le Foll, SAINT-BRIEUC (22) � Dr Alexandre PARIENTE, hépato-gastro-entérologie, CHG, PAU (64) � Mlle Valérie PARIS, économiste, OCDE, PARIS (75) � Dr Arnaud PAUWELS, hépato-gastro-entérologie, centre hospitalier de Gonesse, GONESSE (95) � M. Fabrice PILORGE, représentante usagers SIDACTION, PARIS (75) � Dr Bernard POGGI, biologie médicale, laboratoire de biologie Hôtel-Dieu, LYON (69) � Dr. Isabelle POIZOT-MARTIN, dermatologie-hématologie VIH, hôpital Ste-Marguerite, MARSEILLE

(13) � Pr Stanislas POL, hépatologie, hôpital Necker, PARIS (75) � Pr Raoul POUPON, hépato-gastro-entérologie, hôpital Saint-Antoine, PARIS (75) � Pr Thierry POYNARD, hépato-gastro-entérologie, centre hospitalier Salpêtrière, PARIS (75) � Dr David REY, médecine interne-maladies infectieuses, hôpitaux de Strasbourg, STRASBOURG

(67) � Dr Maria Alessandra ROSENTHAL-ALLIERI, immunologie, hôpital de l'Archet 1, NICE (06) � Dr Jean-Yves SCOAZEC, anatomopathologie, hôpital Édouard-Herriot, LYON (69) � Pr Albert TRAN, hépato-gastro-entérologie, hôpital de l'Archet 2, NICE (06) � Dr Michel VAUBOURDOLLE, biochimie, hôpital Saint-Antoine, PARIS (75) � Dr Guy VIGNON, médecine générale, CHAUMUZY (51)



� Pr Valérie VILGRAIN, imagerie médicale, hôpital Beaujon, PARIS (75) � Dr Dominique WENDUM, anatomopathologie, hôpital Saint-Antoine, PARIS (75) � Dr Elie-Serge ZAFRANI, anatomocytopathologie, hôpital Henri-Mondor, CRÉTEIL (94) � Pr Jean-Didier ZARSKI, hépato-gastro-entérologie, CHU, GRENOBLE (38) � Pr Marianne ZIOL, anatomopathologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93)

Le groupe de lecture a été interrogé en mai ; il était également commun avec la recommandation « Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée ».



SOMMAIRE

L’ÉQUIPE .................................................................................................................................3

ABRÉVIATIONS .........................................................................................................................9

I. INTRODUCTION ................................................................................................................12

II. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE ........................................................13

II.1. La ponction-biopsie hépatique...................... ......................................................................................... 13

II.2. Les tests non invasifs au cours de l’hépatite chron ique C non traitée................................. ............. 14

II.3. Les tests non invasifs dans toutes les autres situa tions .............................................. ...................... 15

III. UTILISATION DES MÉTHODES D ’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT ........................................................................................................15

III.1. En cas d’infection chronique C chez un malade non t raité et en l’absence de cause ou de comorbidité associée ............................... ............................................................................................... 16

III.2. Dans les autres situations : infection chronique C chez un malade traité ou en présence de cause ou de comorbidité associée, et hépatopathie c hronique d’autre étiologie (en particulier alcool ou VHB)..................................... ..................................................................................................... 16

III.3. Pour la surveillance des patients atteints de malad ie chronique du foie ou pour l’évaluation du résultat des traitements antiviraux............. ...................................................................................... 17

IV. ANALYSE COMPARÉE DES COÛTS ......................................................................................17

INTRODUCTION .........................................................................................................................22

MÉTHODE DE TRAVAIL ..............................................................................................................23

I. LES DIFFÉRENTES ÉTAPES ................................................................................................23

II. RECHERCHE DOCUMENTAIRE ............................................................................................23

EVALUATION CLINIQUE ..............................................................................................................26

I. INTRODUCTION ................................................................................................................26

I.1. Généralités sur les tests non invasifs et leur éval uation ............................................. ....................... 26

I.2. La ponction-biopsie hépatique (PBH)................ .................................................................................... 29

I.2.1. Performances............................................................................................................................................. 29

I.2.2. Limites de la PBH....................................................................................................................................... 31

II. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE AU COURS DE L ’HÉPATITE C CHRONIQUE NON TRAITÉE .................................................................................................33

II.1. Les marqueurs sanguins ............................. ........................................................................................... 33

II.1.1. Les marqueurs usuels en hépatologie utilisés de manière isolée ............................................................. 34

II.1.2. Les marqueurs usuels en hépatologie utilisés dans des scores composites ............................................ 42



II.1.3. Les marqueurs usuels en laboratoire d’analyses médicales .....................................................................64

II.1.4. Les tests spécifiques (tests biologiques non usuels en hépatologie et pour le laboratoire d’analyse médicale) 81

II.2. Les tests respiratoires à la méthacétine, au galact ose, à l’aminopyrine, à la phénylalanine, marqués au C13..................................... ...................................................................................................88

II.3. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore (Fibrosc an®) ..................................................................89

II.4. Conclusion pour l’hépatite chronique C isolée non t raitée chez l’adulte ............................... ...........95

III. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE DANS LES AUTRES SITUATI ONS .......... 96

III.1. Hépatite C chronique associée à une consommation ex cessive d’alcool................................... ......96

III.2. Hépatite C chronique chez les patients infectés par le VIH.................................................................96

III.2.1. Les dosages usuels en hépatologie : la numération des plaquettes et l’INR ............................................96

III.2.2. Les scores composites à partir de dosage usuels .....................................................................................101

III.2.3. L’acide hyaluronique, le score de SHASTA et le Fibrotest® .....................................................................103

III.2.4. Le PIIIP et l’YKL-40 ....................................................................................................................................103

III.2.5. Le Fibroscan® ............................................................................................................................................103

III.2.6. Conclusion pour l’hépatite C chronique chez les patients infectés par le VIH...........................................105

III.3. Hépatite C chronique chez les patients hémodialysés et transplantés rénaux............................ .....105

III.4. Hépatite B chronique ............................... ................................................................................................105

III.4.1. Les dosages usuels pris isolément ou combinés en score........................................................................105

III.4.2. L’acide hyaluronique, le score de Zeng, le FibroMètre® et le Fibrotest®..................................................108

III.4.3. Le profil protéique.......................................................................................................................................111

III.4.4. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore ................................................................................................111

III.4.5. Conclusion pour l’hépatite B chronique......................................................................................................113

III.5. La maladie alcoolique du foie (MAF)................ ......................................................................................113

III.5.1. Les dosages usuels pris isolément ou combinés en score........................................................................113

III.5.2. L’acide hyaluronique, le FibroMètre® et le Fibrotest®...............................................................................117

III.5.3. Le PIIIP et le score ELF .............................................................................................................................121

III.5.4. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore ................................................................................................121

III.5.5. Conclusion pour la MAF .............................................................................................................................121

III.6. Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) ... ........................................................................122

III.7. L’hémochromatose ................................... ...............................................................................................125

III.8. La cirrhose biliaire primitive (CBP) et la cholangi te sclérosante primitive (CSP)..................... ........125

III.9. Les publications portant sur plusieurs étiologies.. ..............................................................................128

ANALYSE COMPARÉE DES COÛTS .............................................................................................. 129

I. COÛT DE LA PONCTION-BIOPSIE HÉPATIQUE ....................................................................... 130

I.1. Analyse de la littérature économique ............... .....................................................................................130

I.1.1. Estimation du coût de la PBH à partir d’un recueil de coûts réels .............................................................130

I.1.2. Estimation du coût de la PBH à partir du PMSI .........................................................................................133

I.2. Données économiques complémentaires ................ .............................................................................133



I.2.1. Données issues du PMSI........................................................................................................................... 134

I.2.2. Valorisation du coût de la ponction-biopsie hépatique selon les tarifications de l’Assurance maladie ..... 136

I.3. Conclusion sur le coût de la PBH ................... ....................................................................................... 138

II. COÛT DES MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA FIBROSE .........................................................138

II.1. Analyse de la littérature économique ............... ..................................................................................... 138

II.2. Données économiques complémentaires................ ............................................................................. 139

II.3. Conclusion sur le coût des marqueurs biologiques de la fibrose........................................ .............. 141

III. COÛT DE LA MESURE DE LA FIBROSE PAR ÉLASTOGRAPHIE IMPULSIONNELL E ULTRASONORE .................................................................................................................142

III.1. Analyse de la littérature économique ............... ..................................................................................... 142

III.2. Données économiques complémentaires................ ............................................................................. 143

III.3. Conclusion sur le coût de la mesure de la fibrose h épatique par élastographie impulsionnelle ultrasonore ........................................ ....................................................................................................... 143

IV. IMPACT ÉCONOMIQUE DES MÉTHODES NON INVASIVES DE MESURE DE LA FIBRO SE HÉPATIQUE – ANALYSE DE LA LITTÉRATURE ......................................................................144

IV.1. Impact économique de l’utilisation du Fibrotest® ... ............................................................................ 144

IV.2. Impact économique de l’utilisation du Fibroscan®... ........................................................................... 145

V. CONCLUSION ...................................................................................................................147

VI. PERSPECTIVES ................................................................................................................148

FORMULES DES SCORES COMPOSITES .......................................................................................150

RÉFÉRENCES ...........................................................................................................................151



ABRÉVIATIONS

A2MG : alpha-2-macroglobuline AASLD : American Association for the Study of Liver Disease AH : acide hyaluronique ALAT : alanine amino transférase AP-HP : Assistance publique des Hôpitaux de Paris ApoLPA1 : apolipoprotéine A1 ASAT : aspartate amino transférase BMI : Body Mass Index BT : bilirubinémie totale CCAM : classification commune des actes médicaux CBP : cirrhose biliaire primitive CEDIT : Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques CHC : carcinome hépato-cellulaire CMA : comorbidité associée CMD : catégorie majeure de diagnostics CPRE : cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique CSP : cholangite sclérosante primitive CT : cholestérol total DNID : diabète non insulinodépendant ENC : Échelle nationale des coûts FDR : facteur de risque GGT : gamma-glutamyl transpeptidase GHM : Groupe homogène de malades HAI : hépatite auto-immune HD : hémorragie digestive HOMA : index d’insulinorésistance HTA : hypertension artérielle INR : International Normalized Ratio Test ICG : test au vert d’indocyanine MAF : maladie alcoolique du foie MMP-1 : métalloprotéinase 1 MMP-2 : métalloprotéinase 2 NABM : nomenclature des actes de biologie médicale NAFLD : stéatose hépatique non alcoolique (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases) NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis NRLT : non-répondeur à long terme au traitement antiviral C PBH : ponction-biopsie hépatique PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III PMSI : programme de médicalisation des systèmes d’information RLT : répondeur à long terme au traitement antiviral C S : significatif TCA : temps de céphaline allongé TIMP-1 : inhibiteur de la métalloprotéinase 1 TP : taux de prothrombine ULN : fois la normale supérieure VB : vésicule biliaire VHB : virus de l’hépatite B VHC : virus de l’hépatite C VHD : virus de l’hépatite D VIH : virus de l’immunodéficience humaine VO : varices œsophagiennes



SYNTHÈSE, CONCLUSION ET PERSPECTIVES



I. INTRODUCTION

L’objectif de ce travail est d’analyser les performances diagnostiques des différents tests permettant d’évaluer la sévérité de la fibrose hépatique au cours des différentes hépatopathies chroniques. Ce travail est justifié par l’avènement de nouvelles méthodes d’évaluation de la fibrose, dites tests « non invasifs », par l’amélioration importante de l’efficacité des traitements dans certaines hépatopathies (notamment hépatites chroniques virales B et C), ainsi que par la démonstration de l’intérêt d’une prise en charge spécifique dès le stade de cirrhose non compliquée (notamment le traitement préventif des ruptures de varices œsophagiennes). Chez l’enfant, les nouvelles méthodes d’évaluation de la fibrose n’ont pas été étudiées et/ou validées, en raison d’échantillons trop faibles, disparates ou de matériel non adapté. L’évaluation de la fibrose chez l’enfant ne repose donc aujourd’hui que sur la biopsie du foie. Le groupe de travail tient à souligner les points suivants : - la fibrose hépatique n’est que l’un des aspects des nombreux mécanismes

pathologiques qui caractérisent l’évolution des maladies chroniques du foie ; la fibrose n’est donc qu’un critère intermédiaire, les critères principaux restant représentés par les événements cliniques et la mortalité ;

- les marqueurs dits « de fibrose » ne sont pas tous directement liés au développement de cette fibrose ; néanmoins, ce terme consacré par l’usage sera utilisé dans la suite du texte ;

- il est nécessaire d’évaluer les tests étiologie par étiologie dans la mesure où de nombreuses données suggèrent que l’étiologie de l’hépatopathie peut influencer fortement les performances diagnostiques des tests et le choix des seuils des méthodes non invasives.

L’évaluation de la fibrose hépatique a deux objectifs cliniques distincts : - déterminer la sévérité des lésions hépatiques à un instant précis de

l’évolution d’un patient afin par exemple de décider ou non de la mise en œuvre d’un traitement (au cours des hépatites chroniques virales notamment) ou bien de mettre en place une surveillance spécifique chez les malades atteints de cirrhose1 ; en ce qui concerne les tests non invasifs, seul cet objectif bénéficie à ce jour d’un corpus scientifique suffisant pour faire l’objet de conclusions ;

- évaluer périodiquement l’évolution de la sévérité des lésions au cours du suivi du patient ; les tests non invasifs ne sont pas encore validés dans cette indication.

Cette évaluation des tests « non invasifs » s’appuie sur les données publiées de la littérature, sélectionnées en fonction de critères méthodologiques listés dans l’encadré n° 1.

1 La surveillance des patients cirrhotiques fait l’objet d’un autre rapport de la HAS.



Encadré n° 1 : critères méthodologiques ayant servi à la sélection des études

- critères concernant la population étudiée : effectif « suffisant », caractéristiques

comparables à celles de la population cible, présentation des résultats par étiologie,

recrutement de patients consécutifs

- critères concernant la méthode diagnostique analysée : description du principe, de la

réalisation de la méthode et de la performance diagnostique, accessibilité, reproductibilité et

éventuellement variabilité interlaboratoire, limites en termes de réalisation technique et

d’interprétation des résultats

- critères concernant la méthode de référence : définition, taille du prélèvement si la

ponction-biopsie hépatique est le test de référence, intervalle de temps entre la

réalisation du test étudié et le test de référence

- validation des résultats par au moins une équipe indépendante des concepteurs du test

- caractère prospectif de l’étude : ce critère important n’a cependant pas pu être toujours

respecté en raison du faible nombre d’études prospectives actuellement disponibles

dans la littérature

II. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE

Le groupe de travail a identifié trois méthodes principales : la ponction-biopsie hépatique (PBH), les marqueurs sanguins et l’élastographie impulsionnelle ultrasonore ; au vu des données, il a considéré que les performances de la clinique et de l’imagerie étaient insuffisantes pour l’évaluation de la fibrose hépatique.

II.1. La ponction-biopsie hépatique

Le test habituellement réalisé actuellement pour évaluer le degré de sévérité de la fibrose hépatique est la PBH, qui permet, en outre, de rechercher la cause de l’hépatopathie et/ou d’évaluer d’autres causes éventuelles d’hépatopathie associée. Ce test a servi de comparateur pour l’évaluation des autres tests (non invasifs) de fibrose, malgré ses limites (qualité variable de la biopsie en particulier quant à sa longueur, variabilité inter- et intra-observateur, contraintes, effets secondaires, complications, défaut d’acceptabilité, hospitalisation, difficultés organisationnelles, coût, bilan préalable nécessaire). La PBH présente comme avantages une réalisation toujours possible (par voie transpariétale ou transjugulaire) et une validation dans toutes les étiologies isolées ou associées.



II.2. Les tests non invasifs au cours de l’hépatite chronique C non traitée

Au cours de l’hépatite chronique C non traitée, les tests biologiques usuels réalisés dans le bilan initial (transaminases, numération des plaquettes, prothrombine, etc.) ne peuvent constituer isolément des marqueurs fiables de fibrose, principalement en raison de performances diagnostiques insuffisantes. Il en est de même pour les différents scores composites obtenus à partir de ces seuls tests usuels. Parmi les scores composites obtenus à partir de tests biologiques non usuels en hépatologie (alpha-2-macroglobuline, acide hyaluronique, etc.), seul le Fibrotest®2 peut être considéré comme validé au vu des critères méthodologiques définis et des études publiées actuellement. D’autres scores (en particulier FibroMètre® et Hepascore) ont des premiers résultats très satisfaisants quant à leurs performances diagnostiques mais qui restent à confirmer par des études supplémentaires. Le groupe de travail recommande la poursuite de la standardisation des méthodes de détermination des marqueurs sanguins, notamment des transaminases, de la gamma-glutamyl transpeptidase, des protéines (albumine, alpha-2-macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine) et de l’acide hyaluronique de manière à améliorer la cohérence interlaboratoire des résultats et à pouvoir utiliser des seuils communs de décision. Les tests spécifiques mesurant des composants de la matrice extracellulaire présentent comme inconvénients une cohérence interlaboratoire non établie, la mise en œuvre complexe des techniques de dosage et des performances diagnostiques insuffisantes ; ces tests ne sont pas encore validés. Les scores composites obtenus à partir de ces tests spécifiques présentent les mêmes inconvénients. Néanmoins certains de ces scores (ELF, etc.) présentent des premiers résultats satisfaisants qui restent à confirmer. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore, ou Fibroscan®3, est validée au vu des critères méthodologiques définis et des études publiées actuellement. Dans les premières études, une valeur inférieure à 5-7 kPa suggère une absence de fibrose significative et une valeur supérieure à 13-15 kPa suggère l’existence d’une cirrhose. En conclusion, au cours de l’hépatite chronique C non traitée et chez l’adulte, seuls le Fibrotest® et le Fibroscan® sont validés comme tests « non invasifs » de fibrose. Les limites de leur utilisation doivent être connues : - limites techniques pour le Fibroscan® : surpoids, en particulier épaisseur

excessive pariétale en regard du foie, et espace intercostal étroit ; - limites d’interprétation pour le Fibrotest® : hyperbilirubinémie par syndrome

de Gilbert, médicamenteuse, hémolyse, syndrome inflammatoire,

2 Ce test combine cinq marqueurs (alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, gamma-glutamyl transpeptidase) avec un ajustement sur le sexe et l’âge. 3 Il s’agit de la mesure par ultrasons de la vitesse de propagation dans le foie d’une onde mécanique permettant d’estimer un coefficient d’élasticité.



pathologie intercurrente, respect de la qualité des techniques de mesure utilisées.

Leurs résultats doivent donc être interprétés en tenant compte du contexte et par un clinicien expérimenté. D’un point de vue pratique, ces tests ne se superposent pas exactement aux stades des différentes classifications histologiques mais permettent de classer les malades en trois catégories : ceux ayant une forte probabilité de ne pas avoir de fibrose, ceux ayant une forte probabilité d’avoir une fibrose mutilante ou une cirrhose et une catégorie intermédiaire. Trois autres scores composites (FibroMètre®, Hepascore et ELF) ont des résultats encourageants quant à leurs performances diagnostiques au cours de l’hépatite chronique C non traitée. Néanmoins, du fait de leur développement récent, seuls deux articles au plus étaient disponibles pour chacun de ces tests au moment de la sélection de la littérature. Ces trois tests ne peuvent donc pas être considérés aujourd’hui comme validés pour une utilisation courante. Cependant, cette conclusion pourra évoluer rapidement en fonction de l’acquisition de nouvelles connaissances.

II.3. Les tests non invasifs dans toutes les autres situations

Au vu de la littérature publiée actuellement et des critères méthodologiques définis, l’utilisation des tests non invasifs n’est pas recommandée pour la mesure de la fibrose hépatique dans les situations autres que l’hépatite C chronique non traitée chez l’adulte. Cette conclusion sera amenée à évoluer rapidement en fonction de nouvelles données.

III. UTILISATION DES MÉTHODES D ’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT

En préambule, le groupe de travail rappelle que l’objectif principal, chez un patient atteint d’hépatopathie chronique, est d’obtenir une évaluation la plus fiable possible de la sévérité des lésions hépatiques afin de pouvoir en tirer des conséquences adaptées en termes de traitement et de surveillance. Comme dans toute démarche médicale, le clinicien possède un certain nombre d’outils d’évaluation qu’il doit utiliser de la façon la plus pertinente possible en fonction de leurs performances diagnostiques, de leurs limites de réalisation et d’interprétation, de leurs risques et contraintes, mais aussi de leurs coûts. Dans l’esprit du groupe de travail, les tests disponibles ne s’opposent pas mais au contraire se complètent pour aboutir à l’objectif principal. En particulier, la réduction du nombre de PBH ne peut être un objectif en soi, même si elle paraît être la conséquence logique de l’introduction des méthodes non invasives dans la démarche clinique.



III.1. En cas d’infection chronique C chez un malad e non traité et en l’absence de cause ou de comorbidité associée

Au vu de la littérature publiée à ce jour et des critères méthodologiques définis, le groupe de travail considère que l’évaluation initiale de la fibrose hépatique, à l’exception du diagnostic évident de cirrhose, peut être fondée sur la réalisation de l’une des trois méthodes actuellement validées dans cette indication : PBH, Fibrotest® ou Fibroscan®. L’évaluation de la fibrose hépatique peut reposer en première intention sur la réalisation d’un test non invasif, Fibroscan® ou Fibrotest®. Le choix du test doit prendre en compte sa possibilité de réalisation pratique mais aussi l’existence ou non de situations pouvant perturber a priori la réalisation ou l’interprétation du résultat (principalement l’existence d’anomalies comme par exemple une hémolyse ou une maladie de Gilbert pour le Fibrotest® et le surpoids pour le Fibroscan®). Le groupe de travail insiste sur la nécessité de confronter le résultat du test avec les facteurs prédictifs de fibrose identifiés chez le malade et de s’assurer de leur cohérence. Cette interprétation relève d’un clinicien expérimenté. En cas de non-concordance du résultat du test non invasif avec la situation clinique, en cas d’échec technique de sa réalisation (Fibroscan®) ou en cas d’anomalie associée perturbant son interprétation (Fibrotest®), la réalisation d’une autre méthode diagnostique est nécessaire. Il n’est pas actuellement possible d’édicter des conduites précises à tenir dans cette situation, et le recours à l’ensemble des outils diagnostiques disponibles peut parfois être nécessaire. La réalisation de la seconde méthode non invasive validée paraît logique si elle semble réalisable et interprétable. Le recours à la PBH est également une option possible, soit d’emblée, soit en cas de discordance entre les résultats des deux tests non invasifs. Comme pour les tests non invasifs, le résultat de la PBH doit être interprété de façon critique, en particulier lorsque le prélèvement est de petite taille. Dans toutes ces situations, du fait de la difficulté d’interprétation des résultats et du recours possible à la PBH, le groupe de travail recommande fortement que le patient soit adressé à une consultation spécialisée. Du fait de la rapidité de progression des connaissances, le groupe de travail insiste sur la nécessité de revoir ces conclusions à court terme en fonction des résultats publiés. Du fait des résultats encourageants d’études préliminaires, il est en particulier probable que d’autres tests fondés sur la détermination de marqueurs sanguins puissent être validés rapidement dans cette indication.

III.2. Dans les autres situations : infection chron ique C chez un malade traité ou en présence de cause ou de comorbidité associée, et hépatopathie chronique d’autre étiologie (en particulier alcool ou VHB)

Au vu de la littérature publiée à ce jour et des critères méthodologiques définis, le groupe de travail considère que la seule méthode d’évaluation de la fibrose hépatique actuellement validée est la PBH.



Cependant, les résultats d’études préliminaires concernant certains tests non invasifs sont encourageants et suggèrent qu’ils pourraient être validés dans d’autres étiologies dans un avenir proche. Cette remarque concerne non seulement le Fibrotest® et le Fibroscan® mais également d’autres scores composites obtenus à partir de marqueurs sanguins (FibroMètre®, ELF, Hepascore, etc.). Le groupe de travail considère donc qu’il est nécessaire d’envisager une réévaluation de l’intérêt de ces méthodes à court terme en se fondant sur les critères méthodologiques retenus pour l’hépatite chronique C non traitée.

III.3. Pour la surveillance des patients atteints d e maladie chronique du foie ou pour l’évaluation du résultat des traitements an tiviraux

Si le Fibroscan® et le Fibrotest® sont validés pour évaluer de façon ponctuelle la fibrose au cours de l’hépatite chronique C non traitée, chez l’adulte, l’analyse de ces tests pour la surveillance de son évolution n’a fait l’objet que d’études trop préliminaires pour permettre de préciser leur utilisation dans cet objectif. Le groupe de travail considère que, dans cette étiologie, ces deux tests sont validés pour la réévaluation du patient ayant une hépatite chronique C non traitée, sans hépatopathie associée et sans comorbidité, mais sans pouvoir préciser la périodicité des examens qui doit être guidée par l’existence ou non de facteurs de risque de fibrose, ni l’interprétation de la variation entre les deux examens. Enfin, ces deux tests n’ont pas encore été validés pour l’évaluation du résultat des traitements antiviraux. Cependant, là encore en raison de la facilité de réalisation des tests non invasifs et du résultat encourageant d’études préliminaires, une réévaluation de leur intérêt dans la surveillance des patients doit être envisagée dès que les données seront suffisantes. Le groupe de travail encourage fortement la réalisation d’études prospectives longitudinales évaluant simultanément les tests non invasifs les plus intéressants. Il insiste également sur la nécessité de poursuivre ces études sur une durée prolongée afin de pouvoir évaluer à terme leur intérêt clinique dans la prise en charge des malades, c'est-à-dire leur influence sur la prédiction et la prise en charge des principales complications des hépatopathies chroniques et sur la mortalité liée à ces affections.

IV. ANALYSE COMPARÉE DES COÛTS

Les objectifs de cette analyse étaient, d’une part, d’évaluer le coût des techniques de mesure de la fibrose hépatique et, d’autre part, d’évaluer l’impact économique que pourrait avoir leur introduction dans la prise en charge des patients atteints d’hépatopathie chronique. Les données étaient insuffisantes pour réaliser une évaluation économique comparant dans un même temps l’efficacité et les coûts des méthodes de mesure de la fibrose hépatique.



Une analyse de la littérature ainsi que des données hospitalières et de l’Assurance maladie a été effectuée, qui a permis d’identifier les points suivants : - le coût de la PBH varie selon la méthode de valorisation retenue ; - le coût de l’acte, prélèvement et analyse, hors bilan préopératoire et

hospitalisation, variait dans une étude de 87 € à 109 € selon la perspective AP-HP4. Il variait de 111 € à 182 € selon la tarification de l’Assurance maladie en septembre 2006 ;

- le coût total de l’examen, bilan préopératoire, prélèvement, analyse et hospitalisation, a été estimé à environ 1 000 € à l’AP-HP en 2003. Il peut être évalué à 577 € à partir de l’Échelle nationale des coûts « 2005 », à 579 € selon la tarification PMSI des établissements publics en août 2006 et entre 439 € et 510 € selon la tarification applicable aux établissements privés en septembre 2006 ;

- le coût du Fibrotest® est de 97 € dont 50 à 58 €, essentiellement liés à l’utilisation de l’algorithme, restant à la charge du patient ;

- en l’absence de données sur le financement et l’utilisation de l’appareil, le coût de l’acte d’élastographie impulsionnelle ultrasonore ne peut pas être valorisé ; en raison du coût fixe important de l’achat et de la maintenance de l’appareil, le coût de l’examen varie sans doute fortement en fonction du nombre d’actes réalisés.

Ces coûts ne peuvent pas être comparés directement, puisque ces actes n’ont pas la même place dans la stratégie diagnostique, notamment en fonction de l’étiologie de l’hépatopathie. L’analyse de la littérature permet de souligner un certain nombre de questions importantes sur les conséquences de l’arrivée des techniques non invasives de la mesure de la fibrose hépatique en termes de niveau d’activité, d’organisation de la prise en charge et de coût. Néanmoins, les données disponibles ne permettent pas d’apporter des réponses satisfaisantes à ces questions. Plusieurs publications ont mesuré l’impact des techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique en terme de nombre de PBH évitées. Pour l’évaluation de la fibrose chez les patients atteints d’hépatite chronique C non traitée, le groupe de travail considère que ces techniques ne se substituent pas à la PBH mais doivent être envisagées comme une alternative à la PBH. L’impact économique global de l’utilisation des méthodes non invasives ne peut pas se limiter au nombre de PBH évitées et devrait mesurer à la fois les coûts générés par ces techniques et les coûts évités par elles. À ce jour, les données sont insuffisantes pour réaliser ce type d’évaluation. Il serait nécessaire de connaître : - la prévalence des pathologies génératrices de fibrose hépatique et pour

lesquelles les techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique

4 Le diagnostic histopathologique était valorisé à partir de la nomenclature et la coloration complémentaire n’était pas prise en compte.



peuvent être utilisées, selon le stade d’évolution de la maladie et le taux de recours aux soins des patients touchés ;

- la pratique actuelle de la PBH, technique de référence de la mesure de la fibrose hépatique, et des outils non invasifs, notamment pour connaître leur place respective dans la prise en charge5 ;

- le coût des techniques, notamment de l’élastographie impulsionnelle ultrasonore.

Le groupe de travail recommande la réalisation d’études pour mesurer le coût des différentes méthodes d’évaluation de la fibrose hépatique. Une analyse plus fine du nombre de PBH réalisées, y compris de manière rétrospective, pourrait être effectuée auprès des laboratoires d’anatomopathologie. L’évaluation économique devrait tenir compte de l’impact des techniques non invasives dans l’hépatite chronique C et du risque d’utilisation dans les étiologies pour lesquelles elles ne sont pas validées. La répétition de ces examens pour un même patient est également susceptible d’avoir un impact budgétaire significatif et devrait à ce titre être évaluée. Il serait également intéressant de mesurer l’apport de ces nouveaux outils dans la prise en charge des maladies génératrices de fibrose hépatique au niveau de la stratégie thérapeutique individuelle. Il s’agirait de comparer des stratégies de prise en charge de patients à risque de fibrose avant l’arrivée de ces techniques non invasives par rapport à des stratégies de prise en charge incluant ces techniques6. La comparaison de différents algorithmes de démarche diagnostique en fonction de la place des méthodes dans la stratégie nécessite de disposer de données d’efficacité relatives des techniques les unes par rapport aux autres, et notamment d’efficacité d’une technique en cas d’échec d’une autre. Ces données ne sont pas disponibles aujourd’hui. Le coût des techniques et les données épidémiologiques relatives aux pathologies hépatiques sont également nécessaires pour effectuer ce type d’analyse.

5 Il importe notamment d’évaluer la part des situations dans lesquelles la PBH était recommandée mais n’était pas réalisée, pour différentes raisons, et dans lesquelles les méthodes non invasives pourraient être utilisées. 6 Des stratégies combinant différemment les outils de mesure non invasifs entre eux pourraient également être évaluées.



Le seul score aujourd’hui validé comprend des analyses biologiques remboursables par l’Assurance maladie et un algorithme dont l’accès est payant, et aujourd’hui à la charge du patient. D’autres scores, accessibles gratuitement, pourraient être validés. Les différentiels de coût et d’efficacité entre les différents scores devraient alors être évalués.



ARGUMENTAIRE



INTRODUCTION

De nombreuses méthodes non invasives apparaissent actuellement pour évaluer la fibrose et la cirrhose hépatique au cours des hépatopathies chroniques. Elles sont principalement de deux ordres : obtention de scores composites via un algorithme à partir de dosages sanguins et élastographie impulsionnelle ultrasonore. Actuellement, la ponction-biopsie hépatique (PBH) permet d’évaluer la fibrose. Il s’agit d’un acte invasif nécessitant une hospitalisation, non dénuée de risque et dont le résultat diagnostique n’est pas toujours probant (biopsie pas toujours représentative de l’ensemble du parenchyme). Elle est difficile à mettre en œuvre pour les patients échappant au système de soins classique (toxicomanes, milieu carcéral, etc.). Connaissant ces risques et l’existence d’alternatives non invasives, les médecins hésiteraient à la prescrire et les patients seraient plus réticents à l’accepter. L’objectif de ce travail est double : - d’abord évaluer le niveau de développement de ces différentes techniques

non invasives : sont-elles validées (performances diagnostiques, impact sur la prise en charge du patient) ? ; si oui, dans quelles indications (stade de la fibrose et/ou cirrhose, quelle étiologie, diagnostic et/ou suivi de l’évolution et/ou suivi du traitement, etc.) ? ;

- ensuite, à partir des résultats de cette évaluation, estimer le Service médical attendu de ces techniques et rendre un avis quant à l’inscription des actes correspondants aux nomenclatures concernées (Classification commune des actes médicaux, nomenclature des actes de biologie médicale).

L’avis de la HAS sera transmis à l’Union nationale des caisses d’assurance maladie qui prend la décision finale de remboursement. La HAS s’est saisie de ce thème suite à la demande du cabinet du ministre de la Santé, de la Direction générale de la santé et de deux collectifs d’associations (TRT5 et CHV) de patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C (VHC). Ce travail est réalisé par le service évaluation des actes professionnels et par le service évaluation médico-économique et santé publique. Il est transversal avec le service des recommandations professionnelles qui réalise parallèlement des recommandations sur le diagnostic de la cirrhose.



MÉTHODE DE TRAVAIL

I. LES DIFFÉRENTES ÉTAPES

La méthode d’évaluation utilisée comporte les étapes suivantes : analyse de la littérature, apport de l’expertise de professionnels réunis en groupe de travail et relecture par un autre groupe de professionnels, appelé groupe de lecture (1).

II. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

I.1. Sources d'information Bases de données bibliographiques : - Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; - Embase (Elsevier, Pays-Bas) ; - Pascal (Institut national de l'information scientifique et technique, France) ; - Cochrane Library (Wiley Interscience, États-Unis) ; - HTA Database (International Network of Agencies for Health Technology

Assessment) - banque de données en santé publique (École nationale de santé publique,

France). Autres sources : - sites Internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; - bibliographie des articles et documents sélectionnés.

I.2. Stratégie de recherche La recherche a porté sur les types d'étude et les sujets définis avec la chef de projet et la chargée de projet. Seules les publications en langue française et anglaise ont été recherchées. Le tableau ci-dessous reprend les étapes successives de la recherche documentaire : la stratégie d'interrogation précise les termes de recherche utilisés pour chaque type d'étude ainsi que la période de recherche et les résultats en termes de nombre de références obtenues. Les termes de recherche sont soit des termes issus d'un thesaurus (descripteurs du MESH par exemple pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (lorsque le champ de recherche n'est pas précisé, il s'agit du champ descripteur). Ils sont combinés en autant d'étapes que nécessaire à l'aide des opérateurs booléens.



Tableau 1. Stratégie et résultats de la recherche documentaire.

Type d'étude/sujet Termes utilisés

Période de

recherche

Nb. de réf.

Recommandations 01 - 1995/ 09 - 2006

55

Étape 1 (liver cirrhosis/diagnosis OU liver cirrhosis/radionuclide imaging OU liver cirrhosis/ultrasonography) OU (liver cirrhosis OU liver fibrosis)/titre, résumé OU liver cirrhosis OU (hepatitis, alcoholic OU hepatitis, chronic OU hepatitis, toxic OU hepatitis B OU hepatitis C OU fatty liver OU hemochromatosis OU hepatolenticular degeneration OU liver cirrhosis, biliary OU cholangitis, sclerosing)/complications ET (biopsy OU biopsies)/titre OU (biopsy OU biopsy, needle) OU elasticity OU elastography/titre,resume OU magnetic resonance imaging OU (biological marker* OU serum marker* OU seric marker*)/titre, résumé OU biological markers OU hyaluronic acid/titre, résumé OU hyaluronic acid/blood OU P III P/titre, résumé OU procollagen/titre, résumé OU procollagen/blood OU procollagen type III-N-terminal peptide/substance OU (PGA OU PGAA)/titre, résumé OU prothrombin time /titre, résumé, descripteur OU apolipoprotein A-I OU (apoprotein A1 OU apoprotein AI OU apoprotein A-1 OU apoprotein A-I OU apolipoprotein A-I OU apolipoprotein AI OU apolipoprotein A-1 OU apolipoprotein A1 OU delta macroglobulin* OU δ macroglobulin* OU GGT OU gamma glutamyl transpetidase* OU gamma-glutamyltranspeptidase* OU gamma glutamyl transferase* OU gamma-glutamyltransferase*)/titre, résumé OU gamma-glutamyltransferase/blood OU aspartate aminotransferases OU aspartate aminotransferase*/titre, résumé OU alanine transaminase OU alanine aminotransferase/titre, résumé OU (glycocirrhotest OU glyco-cirrhotest)/titre, résumé OU glycoproteins/blood OU (MMP1 OU metalloproteinase*)/titre, résumé OU metalloproteases/blood OU laminin/titre, résumé, OU collagen IV/titre, résumé OU collagen type IV OU SNIFF/titre, résumé OU SHASTA/titre, résumé

ET

Etape 2 guideline* OU practice guidelines OU health planning guidelines OU guideline*/titre OU recommendation*/titre OU consensus development conference OU consensus development conference, NIH OU consensus conference/titre OU consensus statement/titre

Méta-analyses, revues systématiques ‘’ 34

Étape 1

ET

Étape 3 meta-analysis OU metaanalys*/titre OU meta analys*/titre OU systematic review OU systematic* review*/titre

Revues générales ‘’ 108

Étape 1

ET

Étape 4 review literature OU review/titre, descripteur, type de publication

Essais cliniques ‘’ 52

Étape 1

ET

Étape 5 controlled clinical trial* OU randomized controlled trial* OU single-blind method* OU single blind procedure* OU double-blind method* OU double blind procedure* OU random allocation* OU randomization* OU random*/titre OU versus/titre OU compar*/titre

Etudes de cohortes ‘’ 59

Étape 1

ET

Étape 6 cohort stud* [titre, descripteur] OU cohort analysis OU longitudinal stud* OU follow-up studies OU follow up

Performances des tests ‘’ 119

Étape 1

ET

Étape 7 sensitivity and specificity OU false negative reaction* OU false positive reaction* OU reproducibility of results OU reliability OU predictive value of test* OU diagnostic accuracy OU diagnostic value OU observer variation



Méthodes émergentes – tous types de documents 01 - 1995/ 09 - 2006

79

Étape 8 (Fibrotest OU Actitest OU Fibroscan OU Fibrospect OU Steatotest OU APRI OU Forns OU Fib-4 OU ELF index OU ELF score OU ELF scale)/titre, résumé

Etudes économiques 01 - 1995/ 09 - 2006

155

Étape 9 (liver diseases/diagnosis OU liver diseases/radionuclide imaging OU liver diseases/ultrasonography) OU (liver cirrhosis OU liver fibrosis)/titre,résumé OU liver diseases ET (biopsy OU biopsies)/titre OU (biopsy OU biopsy, needle) OU elasticity OU elastography/titre,resume OU magnetic resonance imaging OU (biological marker* OU serum marker* OU seric marker*)/titre, résumé OU biological markers OU hyaluronic acid/titre, résumé OU hyaluronic acid/blood OU P III P/titre, résumé OU procollagen/titre, résumé OU procollagen/blood OU procollagen type III-N-terminal peptide/substance OU (PGA OU PGAA)/titre, résumé OU prothrombin time /titre, résumé, descripteur OU apolipoprotein A-I OU (apoprotein A1 OU apoprotein AI OU apoprotein A-1 OU apoprotein A-I OU apolipoprotein A-I OU apolipoprotein AI OU apolipoprotein A-1 OU apolipoprotein A1 OU delta macroglobulin* OU δ macroglobulin* OU GGT OU gamma glutamyl transpetidase* OU gamma-glutamyltranspeptidase* OU gamma glutamyl transferase* OU gamma-glutamyltransferase*)/titre, résumé OU gamma-glutamyltransferase/blood OU aspartate aminotransferases OU aspartate aminotransferase*/titre, résumé OU alanine transaminase OU alanine aminotransferase/titre, résumé OU (glycocirrhotest OU glyco-cirrhotest)/titre, résumé OU glycoproteins/blood OU (MMP1 OU metalloproteinase*)/titre, résumé OU metalloproteases/blood OU laminin/titre, résumé, OU collagen IV/titre, résumé OU collagen type IV OU SNIFF/titre, résumé OU SHASTA/titre, résumé

ET Étape 10 (cost of illness OU burden of disease)/titre, résumé OU (cost* OU economic*)/titre OU cost

OU budget* OU insurance, health OU health care costs OU cost effectiveness analysis OU health care financing OU health economics OU health insurance OU social security OU social insurance OU costs and cost analysis OU cost analysis OU cost efficiency analysis OU cost planning OU cost control OU cost estimation OU cost price OU cost benefit ratio OU cost-benefit analysis OU economics OU economic aspect OU economic evaluation OU economic analysis OU economic calculation OU economic data OU economic study OU economic impact OU economic information OU economic model OU economic optimization



ÉVALUATION CLINIQUE

I. INTRODUCTION

Dans ce chapitre seront abordés les points suivants : - les généralités sur les tests non invasifs d’évaluation de la fibrose et les

objectifs de ce travail ; - les performances et les limites de la ponction-biopsie hépatique (PBH) qui

sert actuellement de comparateur pour l’évaluation de ces tests ; - le cas particulier des cirrhoses qui peuvent être diagnostiquées à partir

d’examens cliniques, biologiques et morphologiques simples, ne nécessitant donc pas le recours à d’autres techniques invasives ou non pour le diagnostic de sévérité de l’hépatopathie.

I.1. Généralités sur les tests non invasifs et leur évaluation

Le but de ce travail est d’évaluer les performances diagnostiques des différents tests non invasifs de fibrose. Il est important de souligner que l’évaluation de ces différents moyens non invasifs de fibrose a été réalisée en comparaison à la PBH dans la majorité des études (seuls quelques travaux ont comparé les différents moyens non invasifs entre eux). Or, la PBH qui est considérée comme le gold standard est elle-même faillible (2-6). Ceci pourrait entraîner une sous-estimation de l’efficacité diagnostique de ces nouvelles techniques dans les cas où la PBH donnerait des résultats erronés et ces moyens non invasifs des résultats plus proches de la réalité. La mise en défaut de la PBH est particulièrement vraie lorsque l’échantillon prélevé est de petite taille, ce qui a motivé la plupart des auteurs à n’inclure que les patients ayant eu des PBH de volume jugé suffisant, introduisant ainsi un biais de recrutement dans ces études. La seule technique qui donnerait une évaluation certaine de la fibrose hépatique serait l’analyse histologique de l’ensemble du foie, ce qui n’est, bien sûr, pas réalisable, en dehors de l’étude des foies explantés avant la transplantation hépatique ; mais les patients concernés par ce geste ne représentent pas la population générale et les résultats de ces études ne peuvent être appliqués aux autres patients ayant une hépatopathie. Il n’y a donc pas de technique de référence satisfaisante dans ce contexte. Ces limites et ses performances seront décrites dans le paragraphe ci-dessous. Les propriétés idéales d’un marqueur non invasif de fibrose sont d’être (6-8) : - spécifique de la fibrose d’origine hépatique ; - de valeur constante, quelle que soit la fonction hépatique, rénale ; - facile à obtenir ; - peu coûteux ; - reproductible ; - capable de prédire différents stades de fibrose ; - avec le moins possible de contre-indications et d’effets secondaires ;



- utile dans la régression de la fibrose ; - capable de rendre des résultats rapidement. Le but des marqueurs de fibrose pourrait être idéalement de remplacer la biopsie hépatique. Mais comme aucun marqueur ne permet d’obtenir une valeur diagnostique de 100 %, ces marqueurs devraient, dans l’avenir, être utilisés de façon complémentaire à la biopsie, afin de la remplacer partiellement, en fonction des bénéfices et des risques relatifs à cette technique. Celle-ci restera probablement nécessaire chez certains patients : - soit lorsque le bilan étiologique restera incomplet après des explorations

non invasives (cliniques, biologiques, immunologiques ou sérologiques, etc.) ;

- soit lorsque les moyens non invasifs d’évaluation de la fibrose ne seront pas satisfaisants (par exemple si les résultats ne concordent pas avec le contexte clinico-biologique et morphologique ou que les différents moyens non invasifs donnent des résultats discordants, etc.) ;

- et, dans tous les cas, seulement lorsque le résultat de la biopsie doit influencer la prise en charge thérapeutique ou la surveillance du patient.

L’étiologie au cours de laquelle les marqueurs non invasifs de fibrose ont été le plus souvent analysés est l’hépatite C chronique, en raison de l’existence d’un comparateur histologique utilisant des scores semi-quantitatifs, de l’importance de la population VHC+ en France en regard des groupes de patients présentant d’autres causes d’hépatopathie, et de sa relative facilité de suivi. Les études ultérieures ont pour but de valider ces marqueurs dans d’autres étiologies associées à l’hépatite C chronique, ou pour les populations consommant de l’alcool ou co-infectés par le VIH, ou dans d’autres étiologies comme l’hépatite chronique B, la maladie alcoolique du foie, les stéatoses hépatiques non alcooliques. Ces étiologies sont de plus en plus diverses au fur et à mesure des études. Cette démarche suggère de distinguer : - premièrement les tests effectivement validés de façon spécifique à

l’étiologie ; - deuxièmement les tests analysés dans certaines étiologies avec des

performances diagnostiques intéressantes dans des études ne comportant pas de biais majeurs méthodologiques et restant à valider par une seconde étude réalisée par une équipe indépendante ;

- troisièmement les tests dont les performances diagnostiques sont insuffisantes.

En raison de l’évolutivité du sujet, de la mise au point de nouveaux marqueurs non invasifs, et de l’analyse en cours, dans d’autres étiologies, des performances diagnostiques de marqueurs validés dans le cadre de l’hépatite C chronique non traitée sans comorbidités, une réévaluation sera sans doute nécessaire dans un an environ, date à laquelle de nouvelles publications pourraient modifier l’utilisation de ces marqueurs, en particulier l’utilisation de test non invasif pour débuter le suivi longitudinal. La réalisation d’études de cohorte longitudinales avec des suivis prolongés permettra de définir l’intérêt clinique de ces tests dans le suivi des patients ayant une hépatopathie.



Le diagnostic de cirrhose pouvant être affirmé sur des arguments cliniques, biologiques et morphologiques simples, ce type de circonstance sera abordé dans un premier temps puisqu’il ne nécessite pas de confirmation par des tests non invasifs ou par une PBH. Ensuite, les tests non invasifs de fibrose seront abordés par étiologie : - hépatite C chronique :

* isolée, * associée à une surconsommation d’alcool, * dans le cadre d’une co-infection VIH ;

- hépatite B chronique ; - maladie alcoolique du foie ; - NAFLD ; - hémochromatose ; - étiologies variées. L’objectif de ces tests est de : - faire le diagnostic de cirrhose afin de débuter de façon précoce (à la phase

asymptomatique) le dépistage systématique des complications de la cirrhose à l’origine de la morbidité et des principales causes de mortalité au cours des hépatopathies ;

- faire le diagnostic de fibrose significative indiquant le traitement spécifique dans certaines étiologies, en particulier hépatites virales B et C ; dans d’autres pathologies, le traitement est indiqué quelle que soit la sévérité des lésions (MAF, hémochromatose) ; cela souligne l’importance de l’évaluation spécifiquement à l’étiologie.

Le but des études est souvent multiple : - diagnostiquer une fibrose moyenne à cirrhotique pour l’indication du

traitement (dans les hépatopathies virales) ; - diagnostiquer la cirrhose pour l’indication thérapeutique et le dépistage des

complications ; - dépister la fibrose sévère pour l’indication thérapeutique et la valeur

pronostique (recommandant un suivi plus rapproché que les fibroses). Il est important de souligner que l’évolution de la fibrose est un des critères de sévérité de l’hépatopathie et que son histoire naturelle est surtout connue au cours des hépatites chroniques B et C ; au cours de la MAF et des NAFLD, la valeur pronostique de la fibrose avant le stade de cirrhose n’est pas clairement définie. Les études ont été sélectionnées selon les critères méthodologiques suivants (9,10) : - critères concernant la population étudiée : effectif suffisant, comparable à la

population cible, définition précise des critères d’inclusion et de non-inclusion, présentation des résultats par étiologie, caractère consécutif des patients inclus ;

- critères concernant le test analysé : description, accessibilité, reproductibilité et variabilité interlaboratoire éventuelle ;



- critères concernant le test de référence : définition, taille de la biopsie si celle-ci est le test de référence et intervalle entre la réalisation du test analysé et le test de référence ;

- validation des résultats par une équipe indépendante ; - le caractère prospectif de l’étude est un critère important mais pas toujours

utilisé en raison du faible nombre d’études prospectives disponibles dans la littérature.

Dans une étude de Spycher et al. en 2001 (11), l’influence des résultats de la PBH sur la conduite thérapeutique chez le patient a été analysée. Cette étude rétrospective concernait les PBH réalisées entre 1995 et 1999 dans un centre d’hépatologie : chez 365 patients biopsiés, les résultats de la biopsie ont permis le diagnostic d’une cause associée dans 10,5 % des cas, de modifier le diagnostic dans 6,8 % des cas et de modifier la prise en charge ultérieure du patient dans 12,1 % des cas.

I.2. La ponction-biopsie hépatique (PBH)

I.2.1. Performances

Elles sont difficiles à préciser puisque cette technique a toujours été le test de référence de l’évaluation de la sévérité des lésions hépatiques. Le seul examen susceptible de donner une évaluation certaine de l’importance et de la nature des lésions hépatiques est l’analyse attentive du foie entier, ce qui n’est, bien sûr, pas réalisable en dehors des foies explantés. L’interprétation d’une biopsie se heurte aux limites suivantes : - L’erreur d’échantillonnage

* Le fragment de la PBH (d’une taille moyenne de 15 mm) représente seulement 1/50 000e de la masse hépatique et les lésions histologiques, si elles sont diffuses, ne sont pas homogènes.

* Le fragment obtenu par voie transjugulaire est de longueur suffisante pour être interprétable dans 64 à 100 % des cas, avec une moyenne de 0,63 cm par voie transjugulaire au lieu de 1,5 cm par voie transpariétale (12). Or, l’existence d’une cirrhose est un facteur de risque de fragmentation de la biopsie.

* Une étude a démontré une concordance des résultats de seulement 50 % lorsque 3 biopsies étaient réalisées à différents endroits chez des patients ayant une hépatite C (13).

* Une autre étude, réalisée chez 124 patients ayant eu une biopsie en foie droit et une en foie gauche au cours d’une laparoscopie, a montré 33 % de variation d’un stade de fibrose, 24 % de variation d’un grade d’activité, 2,4 % de variation de 2 stades de fibrose et 1,6 % de 2 grades d’activité entre les 2 biopsies interprétées en score de Scheuer (2). Les coefficients de corrélation étaient 0,64 pour l’activité et 0,57 pour la fibrose entre les 2 lobes. Dans cette étude, le pourcentage de faux négatifs de cirrhose était de 14,5 %. Il s’agissait d’une étude prospective chez des patients consécutifs ayant tous une hépatite chronique C sans



cause associée et les biopsies étaient toutes de plus de 15 mm et 5 espaces portes. À noter que la variabilité interobservateur était faible dans cette étude avec un coefficient de concordance de 0,95 à 1 pour le grade d’activité et de 0,89 à 0,91 pour le stade de fibrose.

* Poniachik et al. (3) ont comparé le diagnostic macroscopique de la cirrhose (définie par un foie dur et une surface nodulaire) et le diagnostic histologique (réalisé grâce à une PBH par laparoscopie) chez 434 patients consécutifs ayant une hépatopathie (52 % d’hépatites C chroniques, 8 % d’hépatites B chroniques, 8 % de NASH, 4 % de CBP, 3 % d’HAI, 25 % d’autres étiologies) et pour lesquels on avait procédé à une laparoscopie entre 1992 et 1994. Pour 169 patients on relevait un aspect macroscopique de cirrhose à la laparoscopie, confirmée pour 115 d’entre eux par l’analyse de la biopsie (32 % de discordance) ; pour 265 patients une cirrhose était histologiquement prouvée, parmi lesquels 2 n’avaient pas d’aspect macroscopique de cirrhose (0,8 %). Si l’analyse macroscopique à la laparoscopie était considérée comme la technique de référence, la sensibilité, la spécificité, la VPN et la VPP de la biopsie étaient respectivement de 68, 99, 83 et 98 %, sans différence de taille de la biopsie entre les patients ayant une cirrhose et les autres. Les auteurs suggèrent une erreur d’échantillonnage dans 32 % des cas (30 % des Child A, 38 % des B et 15 % des C).

* Plus récemment, Bedossa et al. (4), en réalisant 10 659 biopsies à partir de 17 échantillons chirurgicaux (dont 3 cirrhoses, 3 F3, 4 F2, 3 F1 et 4 F0 en score Métavir), ont montré un coefficient de variation de 55 % et un taux de discordance de 35 % entre le score de fibrose à la biopsie et l’analyse du fragment de foie interprétable ; ces variables diminuaient à 45 et 25 % respectivement pour des biopsies de 25 et 40 mm, plus difficiles à obtenir.

- Variabilité intra-observateur et variabilité interobservateur Elle est relativement plus faible pour les lésions de cirrhose (coefficient Kappa de concordance > 0,8) que pour les autres stades de fibrose ou les lésions d’activité (coefficient Kappa de 0,4 à 0,5) avec la possibilité de faux négatifs de cirrhose lorsque la biopsie est fragmentée ou de petite taille, en particulier si elle passe à travers un nodule de régénération, et de faux positifs de cirrhose quand la fibrose est surestimée par une biopsie sous-capsulaire (5,6,14). Dans l’étude de Rousselet et al. (15), la concordance de la lecture du score de fibrose en anatomopathologie était globalement de 0,59 et meilleure si la lecture était réalisée par un senior que par un observateur moins expérimenté (0,6 vs 0,52). La concordance intra-observateur était meilleure (0,77) et les facteurs de risque (FDR) de discordance étaient la petite taille de la PBH et le niveau d’expérience de l’observateur.

- Variabilité des résultats en fonction de l’aiguille utilisée Le diagnostic serait moins fiable lorsqu’on utilise une aiguille de Menghini que lorsqu’on utilise une aiguille Truecut : 65 vs 89 %, respectivement (6). Le matériel de prélèvement n’est pas toujours précisé dans les études.

- Interprétation réalisée habituellement par des scores semi-quantitatifs donc non continus (cf. annexe 1)



I.2.2. Limites de la PBH

La biopsie hépatique est réalisée actuellement dans la majorité des cas par voie transpariétale, mais parfois par voie transjugulaire ou au cours d’une laparotomie ou laparoscopie. Les limites de ce geste sont la nécessité d’un bilan prébiopsie, les effets secondaires, son coût, les contraintes pratiques qu’il engendre, les limites de son interprétation et les contre-indications.

— Bilan prébiopsie (en transpariétale) Selon les recommandations conjointes de l’Association française pour l'étude du foie et de la Société nationale française de gastro-entérologie (16), ainsi que celles de la British Society of Gastroenterology et de la British Association for the Study of the Liver (17), et enfin de la Canadian Association of Gastroenterology (18), le bilan prébiopsie est constitué par : - un bilan de coagulation (taux de prothrombine, temps de céphaline allongé)

dans les 4 jours précédant le geste ; - une échographie réalisée dans les 6 mois précédant le geste ; - une première détermination de groupe sanguin et la recherche

d’agglutinines irrégulières ; - une numération-formule sanguine (recommandations canadiennes) ; - un repérage échographique précédant immédiatement le geste réalisé par

voie transpariétale est recommandé. Quand c’est réalisable, il est préférable que la biopsie soit alors effectuée directement sous guidage échographique (recommandations françaises et anglaises) ;

- une information orale et écrite doit être donnée au patient qui doit remettre avant la réalisation du geste une feuille de consentement signée.

— Complications Elles peuvent être : - mineures (16,17) :

* douleur chez 20 à 30 % des patients, modérée à sévère chez 3 à 5 %, nécessitant parfois un contrôle échographique, de la numération, des transaminases, des phosphatases alcalines, des GGT, de la bilirubine et des enzymes pancréatiques,

* malaise vagal dans 0,4 à 3 % des cas dont 0,2 % s’accompagne d’un collapsus ;

- majeures (6,17,19-22) : * hématome symptomatique intra-hépatique et/ou sous-capsulaire dans

0,35 à 0,5 % des cas (à noter qu’à l’échographie réalisée systématiquement après la biopsie, on retrouve un hématome dans 23 % des cas (20) mais le plus souvent asymptomatique), avec une fréquence plus élevée (0,57 vs 0,16 % des cas) en cas de ponction d’une tumeur maligne (21),

* hémorragie intrapéritonéale dans 0,11 % à 0,32 % des cas, essentiellement en cas de lésion néoplasique,

* hémobilie dans 0,06 % des cas, plus ou moins associée à une pancréatite aiguë,



* infections : angiocholite, bactériémie, * péritonite biliaire dans 0,22 % des cas, * pneumothorax dans 0,35 % des cas, hémothorax dans 0,18 % des cas,

pleurésie dans 0,21 % des cas, * ponction d’autres organes voisins entre 0,09 et 0,19 % des cas, * emphysème sous-cutané dans 0,014 % des cas, * fistule artério-veineuse dans 5,4 % des cas, * autres (fréquence moindre) : hémothorax, choc allergique, fistule

biliopleurale, fistule veinobiliaire, rupture d’aiguille, sepsis, * décès dans 1 à 3/10 000 biopsies environ.

Elles surviennent pour 61 % d’entre elles dans les 2 heures suivant le geste et pour 96 % d’entre elles dans les 24 heures (22).

— Contraintes liées à cette technique Elles sont nombreuses (5,8,23) : - une relativement faible acceptabilité de la part du patient et même de

certains médecins (en particulier s’il est nécessaire de la répéter) qui peut diminuer la prise en charge des patients ;

- la nécessité d’une hospitalisation d’au moins 6 heures après l’examen, qui doit avoir lieu dans un service proche d’une réanimation ;

- et la réalisation du geste par un médecin expérimenté.

— Contre-indications Les contre-indications de la biopsie par voie transpariétale sont (16-18,24) : - un patient non compliant ou non susceptible de comprendre le déroulement

de l’examen et ses risques ; - des troubles hémorragiques à rechercher par :

* l’interrogatoire sur les antécédents familiaux et personnels du patient, * l’interrogatoire sur la prise de médicaments anticoagulants (anti-

agrégants plaquettaires, antivitamines K, héparine, anti-inflammatoires non stéroïdiens) dans les 10 jours précédant le geste ; dans ce cas, une biopsie par voie transjugulaire peut être proposée mais le fragment biopsié est plus souvent de petite taille et fragmenté, rendant son interprétation plus difficile ; de plus, le temps de réalisation de la biopsie est plus long et l’acte nécessite une infrastructure différente (la biopsie est le plus souvent retardée dans ce cas en dehors de contexte d’urgence),

* un bilan de coagulation (si anormal) dans la semaine précédant le geste qui doit comprendre :

* une numération plaquettaire (seuil de 60 000 plaquettes/mm3), * un taux de prothrombine : s’il est supérieur à 60 %, la voie transpariétale

peut être utilisée ; s’il est entre 50 et 60 %, les facteurs II, V, VII et X doivent être dosés et la biopsie transpariétale peut être effectuée, en l’absence de déficit isolé en facteur de coagulation (en dehors d’un déficit isolé en facteur XII ou de la présence d’antiphospholipides) et si la diminution du taux de prothrombine (TP) est associée à un allongement du TCA > 1,5 fois le témoin,



* un temps de saignement si l’interrogatoire fait suspecter un trouble de l’hémostase primaire (s’il est supérieur à 10 secondes, une biopsie par voie transjugulaire peut être proposée) ;

- l’impossibilité de transfuser le patient ; - une instabilité tensionnelle ; - la présence à l’échographie réalisée dans les 6 mois précédant le geste

d’une dilatation des voies biliaires ou d’un obstacle sur les voies biliaires, d’une angiocholite ou d’anastomoses bilio-digestives ;

- une insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère ; - une amylose ou un foie vasculaire ; - un emphysème ; - une insuffisance rénale ou une hémodialyse (la voie transjugulaire est

recommandée) ; - un angiome ou kyste biliaire qui ne sont que des contre-indications relatives

puisque la biopsie est réalisée dans ces cas-là sous repérage échoguidé ; - une lésion focale autre (il faut rediscuter dans ce cas de l’indication de la

biopsie et, si elle est maintenue, réaliser une biopsie en zone tumorale et non tumorale sous échographie) ;

- une ascite abondante (reprogrammer la biopsie après évacuation de l’ascite ou proposer la voie transjugulaire).

II. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE AU COURS DE L’HÉPATITE C CHRONIQUE NON TRAITÉE

II.1. Les marqueurs sanguins

De très nombreux marqueurs sanguins, utilisés seuls ou combinés à plusieurs dans un score composite, ont été proposés dans l’évaluation de la fibrose hépatique ; par convention dans ce rapport, ils ont été classés en : - tests biologiques usuels en hépatologie, utilisés de manière isolée ou dans

des scores composites ; - tests biologiques usuels pour le laboratoire de biologie médicale (mais non

usuels en hépatologie), utilisés de manière isolée ou dans des scores composites ;

- tests spécifiques (non usuels en hépatologie et en biologie médicale), utilisés de manière isolée ou dans des scores composites.



II.1.1. Les marqueurs usuels en hépatologie utilisés de manière isolée

— ALAT ou ASAT Trois études ont été identifiées concernant les ALAT/ASAT (25-27) et sont analysées dans le tableau 2. L’étude de Pradat et al. (26) est critiquable en raison de l’absence de précision sur la taille de la PBH et sur le caractère consécutif ou non des patients, ainsi que d’un éventuel problème de reproductibilité du dosage des transaminases ; l’étude de Walsh et al. (27) est également imparfaite en raison d’un effectif faible, de l’absence de précision sur la distribution des patients en fonction du score de fibrose, sur la taille de la PBH, sur le caractère prospectif ou non de l’étude, sur le caractère consécutif ou non des patients inclus et sur le délai entre la PBH et le test. De plus, la reproductibilité du dosage de ces marqueurs et la variabilité interlaboratoire ne sont pas satisfaisantes. En conclusion, les transaminases font partie du bilan réalisé systématiquement au cours de l’exploration d’une hépatopathie et apportent des renseignements indispensables en particulier pour guider la démarche étiologique. Cependant, les résultats des études analysées ne sont pas suffisants pour que ces marqueurs puissent être considérés aujourd’hui comme des marqueurs non invasifs de fibrose validés.

— Le taux de prothrombine Une seule étude a été identifiée (28). Cette étude, analysée dans le tableau 3, montre notamment une AUROC faible. En conclusion, les résultats identifiés sont insuffisants pour retenir aujourd’hui le TP comme un marqueur non invasif de fibrose efficace.

— La numération des plaquettes Dix études ont été identifiées dont celle de Islam et al. (25) analysée tableau 2, celle de Myers et al. (28) analysée tableau 3, et huit autres (29-36) analysées tableau 4. La valeur seuil des plaquettes varie en fonction des études avec des valeurs de performance diagnostique différentes, posant le problème de la variabilité interlaboratoire de ce test et de son utilisation. L’existence d’une thrombopénie est plus spécifique que sensible et informative en pratique clinique courante. En conclusion, la numération des plaquettes ne semble donc pas pouvoir constituer aujourd’hui un test non invasif de fibrose satisfaisant.



Tableau 2. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié les transaminases dans l’hépatite C chronique. Études Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation Remarques

Islam et al., 2005 (25)

179 patients dont 12 % cirrhotiques (F5-6) et 44 % F3-6

Performance diagnostique des ASAT, du dosage des plaquettes, de l’APRI et du GUCI dans le diagnostic de cirrhose et de fibrose significative

pour le diagnostic de F5-6, 67 % avec les ASAT, 80 % avec les plaquettes, 78 % pour l’APRI et 80 % pour le GUCI

pour le diagnostic de F5-6, 80 % avec les ASAT, 77 % avec les plaquettes, 75 % pour l’APRI et 78 % pour le GUCI

- pour le diagnostic de F5-6, 95 % avec les ASAT, 97 % avec les plaquettes, 96 % pour l’APRI et 97 % pour le GUCI - VPN = 100 % si GUCI < 2

- pour le diagnostic de F5-6, 30 % avec les ASAT, 30 % avec les plaquettes, 30 % pour l’APRI et 31 % pour le GUCI - VPP = 100 % si GUCI > 4

AUROC pour cirrhose = 0,85 avec GUCI et 0,83 avec APRI et pour F3-6, 0,72 pour GUCI et 0,71 pour APRI

- biopsies lues en Ishak par 2 opérateurs différents en aveugle, toutes de plus d’1 cm et de 4 espaces portes - seuil à 190 000/mm3 pour les plaquettes, 2 fois la normale supérieure pour les ASAT, 1 pour l’APRI et 1 pour le GUCI - étude rétrospective - patients non consécutifs - prélèvement et biopsie le même jour - permet d’éviter la biopsie quand GUCI < 0,2 ou > 4, c-à-d 5 % des cas

Pradat et al., 2002 (26)

864 patients dont

3,35 % F0, 25,8 % F1, 47,6 % F2, 15,7 % F3, 8 % F4

Performances diagnostiques des ALAT pour le diagnostic de fibrose au cours de l’hépatite C chronique par la mesure des ALAT avant le traitement puis tous les 6 mois

72 % pour le diagnostic de lésions > A1F1 avec un seuil à 2,5 N

74 % pour le diagnostic de lésions > A1F1 avec un seuil à 2,5 N

35 % pour le diagnostic de lésions > A1F1 avec un seuil à la limite supérieure de la normale

- 99 % pour le diagnostic de F > 1 avec un seuil à la limite supérieure de la normale, - 88 % pour diagnostic de lésions > A1F1

- AUROC pour le diagnostic de lésions > A1F1 = 0,815 avec un seuil à 2,5 N - 26 % des patients à transaminases normales ont des lésions modérées mais > A1F1

- étude rétrospective - patients consécutifs ou non ? - gold standard (technique de référence) : biopsie interprétée à l’aide du score Métavir - seuils > N et 2,5 N - transaminases définies comme normales si 2 à 4 dosages normaux en 6 mois - dosage des ALAT le jour de la biopsie - pas de précision sur la taille de la PBH

Walsh et al., 1999 (27)

43 patients dont 39 ayant des biopsies interprétables sans détail sur les % des différents stades de fibrose

Performances diagnostiques du TIMP-1 et 2 et de la MMP-2 au cours de l’hépatite C chronique. Pour le diagnostic de F3-4 et HAI > 5

- pour le TIMP-1 avec un seuil à 500 ng/ml, 94 % - pour le TIMP-2 avec un seuil à 102 ng/ml, 85 % - pour la MMP-2 avec un seuil à 860 ng/ml, 69 % - pour les ALAT avec un seuil à 60 UI/l, 67 %

- pour le TIMP-1 avec un seuil à 500 ng/ml, 57 % - pour le TIMP-2 avec un seuil à 102 ng/ml, 47 % - pour la MMP-2 avec un seuil à 860 ng/ml, 59 % - pour les ALAT avec un seuil à 60 UI/l, 52 %

- AUROC pour le diagnostic de fibrose F ≥ 3 et HAI ≥ 6 = 0,73 pour le TIMP-1 et pour le TIMP-2, = 0,67 pour la MMP-2, = 0,59 pour les ALAT - TIMP-1, MMP-2 et ALAT non significativement corrélés à la fibrose ; TIMP-2 significativement corrélé à la fibrose : 0,43

- étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - gold standard : PBH lue en Ishak pour la fibrose et HAI pour l’inflammation - délai et taille de la PBH non précisés - distribution des stades de fibrose non précisés - TIMP-1 et ALAT disponibles chez 43 patients, TIMP-2 et MMP2 chez 30

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; GUCI : Göteborg University Cirrhosis Index ; ALAT : alanine amino transférase ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; TIMP : inhibiteur de la métalloprotéinase ; MMP : métalloprotéinase ; HAI : Histological Activity Index.



Tableau 3. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le taux de prothrombine dans l’hépatite C chronique.

Études Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Myers et al., 2003 (28)

323 dont 21 % de F3/4, 41 % F2-4, 49 % de A ≥ 2 et/ou F ≥ 2

Comparaison des performances diagnostiques du Fibrotest®, des plaquettes, du TP et du score âge-plaquettes pour diagnostiquer F2-4 et F3-4

- 88 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 si cut-off à 0,2 - 34 % avec les plaquettes < 150 000 pour le diagnostic de F2-4 - 15 % avec TP et un seuil à 80 %

- 95 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 si cut-off à 0,7 - 89 % avec les plaquettes < 150 000 pour le diagnostic de F2-4

- 87 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 si cut-off à 0,2 - 66 % avec les plaquettes < 150 000 pour le diagnostic de F2-4 - 71 % avec le TP < 100 % pour le diagnostic de F2-4 - 86 % avec le score âge-plaquettes < 0,2 pour le diagnostic de F2-4 - 79 % pour le diagnostic d’A ≥ 2 et/ou F ≥ 2 si seuil du Fibrotest® à 0,2 - 93 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic F3/4 si seuil à 0,7

- 88 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 si cut-off à 0,7 - 67 % avec les plaquettes < 150 000 pour le diagnostic de F2-4 - 74 % avec le TP < 80 % pour le diagnostic de F2-4 - 69 % avec le score âge-plaquettes et un seuil > 7 - 92 % pour A ≥ 2 et/ou F ≥ 2 avec un seuil à 0,7 - 73 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic F3/4 si seuil à 0,8

- AUROC du Fibrotest® (F3/4) = 0,923 ± 0,02 significativement supérieure à celle du TP (0,757 ± 0,04), des plaquettes (0,737 ± 0,04), du score âge-plaquettes (0,808 ± 0,03) et 0,935 ± 0,02 pour Fibrotest®, plaquettes et TP - AUROC du Fibrotest® (F ≥ 2 ou A ≥ 2) = 0,808 ± 0,02, significativement supérieure à celui du TP (0,633 ± 0,03), des plaquettes (0,638 ± 0,03), du score âge-plaquettes (0,672 ± 0,03) - AUROC (F2/4) du Fibrotest® = 0,836 ± 0,02, significativement supérieure à celle du TP (0,661 ± 0,031), des plaquettes (0,666 ± 0,031 et du score âge-plaquettes (0,718 ± 0,03)

- étude rétrospective - patients non consécutifs - goldstandard : biopsie lue en Métavir - conclusion des auteurs : Fibrotest® supérieur aux autres tests - pas d’intérêt à associer les plaquettes et le TP au Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 - PBH et tests réalisés le même jour - taille des PBH non précisée

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; TP : taux de prothrombine ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



Tableau 4. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la numération des plaquettes. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Pohl et al., 2001 (29)

211 patients dont 60,4 % F0-1, 13,8 % F2 et 25,8 % F3/F4 dans la population globale et 23,5 % chez les patients ne consommant pas d’alcool

Analyse de la performance diagnostique du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose, ± plaquettes

Hépatite C chronique dont 58 patients éthyliques

41,2 % pour F3-4 si ASAT/ALAT ≥ 1 et plaquettes < 150 000 chez patients sans sur-consommation d’alcool

- 99,1 % pour F3-4 si ASAT/ALAT ≥ 1 et plaquettes < 150 000 chez patient sans sur-consommation d’alcool - 81,6 % pour ASAT/ALAT seul chez les patients sans surconsom-mation d’alccol pour F3-4

85 % pour F3-4 si ASAT/ALAT ≥ 1 et plaquettes < 150 000 chez les patients sans sur-consommation d’alcool

- 93,1 % pour F3-4 si ASAT/ALAT ≥ 1 et plaquettes < 150 000 chez patients sans sur-consommation d’alcool

- 43,2 % pour ASAT/ALAT seul chez les patients sans sur-consommation d’alccol pour F3-4

- r = 0,297 (S) globalement entre le rapport ASAT/ALAT et fibrose et 0,560 entre plaquettes et fibrose chez les patients sans surconsommation d’alcool

- pas de corrélation entre ASAT/ALAT et F chez les patients éthyliques

- permet d’éviter 7,1% des PBH

- seuil ≥ 1

- patients consécutifs

- étude prospective

- biopsies interprétées en Métavir

- diminue le nombre des PBH de 7 %

- délai entre la PBH et le prélèvement : 34 jours en médiane

Luo et al., 2002 (30)

111 dont 14,4 % F0, 37,8 % F1, 15,3 % F2, 11,7 % F3 et 20,7 % F4 tous Child A

Performance diagnostique du rapport ASAT/ALAT, du dosage des plaquettes, du rapport globuline/albu-mine et des tests combinés dans le diagnostic de cirrhose

Hépatite C chronique,

Child A

transaminases élevées

83 % pour le diagnostic de cirrhose avec les plaquettes versus 43 % avec globuline/albumine ≥ 1 et 39 % avec ASAT/ALAT ≥ 1, 22 % avec ASAT/ALAT et globuline/albumine,26 % avec ASAT/ALAT et plaquettes et 39 % avec les 3 tests combinés

85 % pour le diagnostic de cirrhose avec les plaquettes versus 98 % avec globuline/albumine ≥ 1 et 92 % avec ASAT/ALAT ≥ 1, 100 % avec ASAT/ALAT et globuline/albumine, 98 % avec ASAT/ALAT et plaquettes et 100 % avec les 3 tests combinés

95 % pour le diagnostic de cirrhose avec les plaquettes versus 87 % avec globuline/albumine ≥ 1 et 85 % avec ASAT/ALAT ≥ 1, 83 % avec les ASAT/ALAT et globuline/albumine, 83 % avec ASAT/ALAT et plaquettes et

86 % avec les 3 tests combinés

59 % pour le diagnostic de cirrhose avec les plaquettes versus 83 % avec globuline/albumine ≥ 1 et 56 % avec ASAT/ALAT ≥ 1, 100 % avec ASAT/ALAT et globuline/albumine, 75 % avec ASAT/ALAT et plaquettes et 100 % avec les 3 tests combinés

- r = -0,537 entre ASAT/ALAT et fibrose

- r = 0,427 entre globuline/albumine et fibrose

- r = - 0,537 entre plaquettes et fibrose

- OR = 23,44 avec plaquettes ≤ 140 000

- OR = 31,47 avec globuline/albumine ≥ 1

- OR = 6,58 avec ASAT/ALAT ≥ 1

- OR = 23,44 (S)

- seuil à 140 000

- rétrospective, cas-contrôle


- biopsie de plus de 5 espaces portes interprétée en Scheuer et Métavir

- pas de précision sur la taille de la PBH et sur l’intervalle entre la PBH et le prélèvement

- seuils à 140 000 pour les plaquettes, 1 pour globuline/albumine et 1 pour ASAT/ALAT

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; (S) : significatif.



Tableau 4 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la numération des plaquettes. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,

coefficient de corrélation

Remarques

Iacobellis et al., 2005 (31)

1 252 patients dont

13,1 % F0, 28,8 % F1, 38,6 % F2, 13,2 % F3 6,2 % F4

Comparaison de différents tests (plaquettes < 140 000 ou 150 000, globuline/albumine > 1, ASAT/ALAT> 1, APRI > 1,5 et Forns > 6,9) pour le diagnostic de cirrhose et de fibrose sévère (F3-4)

Hépatite C chronique dont 11 % surconsomma-teurs d’alcool (> 50 g/j pendant plus de 5 ans) tous naïfs

- pour le diagnostic de fibrose sévère : 26 % avec ASAT/ALAT ≥ 1, 70,6 % avec plaquettes < 140 000, 30,6 % avec globuline/albumine > 1, 28,7 % avec plaquettes < 140 000 et globuline/albumine > 1, 19,4 % avec plaquettes < 140 000 et ASAT/ALAT > 1, 11 % avec globuline/albumine > 1 et ASAT/ALAT > 1, 11 % avec globuline/albumine > 1 et ASAT/ALAT > 1, 9 % avec plaquettes < 140 000 et ASAT/ALAT > 1 et globuline/albumine > 1, 19,8 % avec ASAT/ALAT > 1 et plaquettes < 150 000, 59,5 % avec APRI > 1,5 79,3 % avec Forns > 6,9 - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre, 31,5 % -85,5 % - 38 % - 34,2 % - 28,9 % - 19,7 % - 17 % - 3,2 % - 65,8 % avec un seuil à 2 pour l’APRI (pas de résultat avec le Forns)

- pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre, 87,5 % - 86,5 % - 85 % - 84,2 % - 83,7 % - 82,2 % - 82 % - 83,7 % - 88,3 % - 86,3 % - pour le diagnostic de cirrhose dans le même ordre : 86,9 % - 86,7 %- 95,8 % - 95,8 % - 95,4 % - 94,9 %- 94,8 % - 96,2 % - 89,8 %

- pour le diagnostic de fibrose sévère : 83 % - 93,1 % - 94,6 % - 99,5 % - 99 % - 98,5 % - 99,7 % - 98,2 % - 90,1 % - 94,6 % - pour le diagnostic de cirrhose : 95,1 % - 86,7 % - 91 % - 97,1 % - 97 % - 97,7 % - 98,9 % - 95,5 % - 97,6 %

- pour le diagnostic de fibrose sévère : 33 % - 77,4 % - 58 % - 91 % - 82,4 % - 64,2 % - 88,4 % - 73,5 % - 55 % - 58,2 % - pour le diagnostic de cirrhose : 13,5 % - 29,4 % - 23 % - 44 % - 38,6 % - 35,7 % - 50 % - 33,8 % - 29,8 %

- VD pour le diagnostic de fibrose sévère = 75,6 % - 90,3 % - 82 % - 84,6 % - 83,6 % - 81,6 % - 82,2 % - 83,2 % - 82,7 % - 85 % - VD pour le diagnostic de cirrhose = 83,6 % - 86,6 % - 88 % - 93,4 % - 92,9 % - 95 % - 93,9 % - 90,7 % - 88,4 % - LR + pour diagnostic de fibrose sévère : 2,8 - 5,2 - 2 - 1,8 - 1,2 - 0,61 - 0,5 - 1,2 - 5 - 5,7 - LR - pour diagnostic de fibrose sévère : 0,84 - 0,34 - 0,81 - 0,84 - 0,96 - 1 - 1,1 - 0,95 - 0,45 - 0,23 - LR + pour le diagnostic de cirrhose : 2,4 - 6,4 - 9 - 8,1 - 6,2 - 3,8 - 3,2 - 7,9 - 6,4 - LR - pour le diagnostic de cirrhose : 0,78 - 0,16 - 0,64 - 0,68 - 0,74 - 0,84 - 0,87 - 0,72 - 0,38

- biopsies interprétées par le score de Scheuer - consommation d’alcool < 50 g/j - seuil à 140 000/mm3

- patients consécutifs - étude rétrospective - prélèvement et biopsie le même jour - taille de la PBH > 5 espaces portes

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; LR : likehood ratio ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



Tableau 4 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la numération des plaquettes.

Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Lok et al., 2005 (32)

1 141 dont 38 % de cirrhotiques : 783 dans le groupe initial et 358 dans le groupe de validation

Développer un modèle prédictif de cirrhose à partir de dosages biologiques simples

Hépatite C chronique dont certains patients ont des varices œsophagiennes ou une splénomégalie asymptomatique

- 92 % si seuil à 0,2 - 37 % si seuil à 0,5

- 30 % si seuil à 0,2 - 92 % si seuil à 0,5

- 86 % si score < 0,2

- 75 % si score > 0,5

- AUROC (plaquettes, ASAT/ALAT, INR) = 0,78 à 0,81 - 48,5 % mal classés quand seuil > 0,2 et < 0,5 - VD = 50 % - AUROC à 0,76 et 0,80 avec les plaquettes et ASAT/ALAT - AUROC à 0,76 et 0,80 avec plaquettes et INR - AUROC à 0,73 et 0,78 avec les plaquettes - AUROC avec 0,71 et 0,80 pour ASAT/plaquettes - AUROC = 0,66 et 0,64 avec ASAT/ALAT

- prévalence élevée de cirrhose - patients non répondeurs à l’interféron (cohorte HALT-C) - biopsies des cirrhoses plus souvent fragmentées mais de même longueur que les autres - seuils à 0,2 et 0,5 - patients non consécutifs - étude rétrospective - biopsies interprétées avec le score d’Ishak - prélèvement le même jour que la PBH - taille de la PBH : 277 fragmentées, 165 de plus de 25 mm, 406 de moins de 15 mm et 570 entre 15 et 25 mm

Lackner et al., 2005 (33)

194 dont 48 % environ de F3-6 et 16,5 % F5-6

Comparer les performances diagnostiques des scores AAR (ASAT/ALAT), CDS (plaquettes, AAR, INR), AP (âge, plaquettes), Pohl (AAR et plaquettes), APRI, plaquettes pour le diagnostic de cirrhose (F5-6) et de fibrose significative (F3-6)

Hépatite C chronique

Naïfs

- pour le diagnostic de fibrose significative

AUROC = 0,57 avec ASAT/ALAT, 0,72 avec le CDS, 0,74 avec l’AP, 0,8 avec l’APRI et 0,71 avec les plaquettes - pour le diagnostic de cirrhose : AUROC = 0,74 avec ASAT/ALAT, 0,91 avec CDS, 0,91 avec AP, 0,90 avec APRI, 0,89 avec les plaquettes

- biopsies de plus de 6 espaces portes, interprétées avec le score d’Ishak par 2 observateurs en aveugle avec une corrélation K = 0,93 - seuils de 1 pour ASAT/ALAT, 8 pour le CDS, 6 pour AP, positif pour le score de Pohl, et 130 000 et 150 000/mm3 pour les plaquettes - étude rétrospective (depuis 1994 ?) - patients consécutifs - taille moyenne des PBH = 19 ± 8 mm et 11 espaces portes (9 à 16) - intervalle de temps entre la PBH et le prélèvement ? a priori, en même temps

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase ; INR : International Normalized Ratio ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AAR : ASAT/ALAT ratio ; AP : score âge-plaquettes ; CDS : Cirrhosis Discriminant Score ; APRI : ASAT to platelets ratio index.



Tableau 4 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la numération des plaquettes. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Renou et al., 2001 (34)

110 dont 14 F4 Performances diagnostiques de la thrombopénie modérée (définie par une diminution du dosage de moins de 20 % par rapport à la normale supérieure) pour le diagnostic de cirrhose dans l’hépatite C chronique

Hépatite C chronique sans signe d’IHC ou d’HTP biologique, échographique ou endoscopique en dehors de la thrombopénie chez 14 patients

99 % 93 % chez les 14 patients ayant une thrombopénie modérée, 13 avaient une F à 4 et 1 à 3 à la PBH

- étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - gold standard = PBH lue avec le score Métavir - taille de la biopsie et intervalle entre la biopsie et le test non précisés

Giannini et al., 2003 (35)

252 dont 36 % cirrhotiques (Child A, B ou C)

Performances diagnostiques du rapport ASAT/ALAT, plaquettes pour le diagnostic de cirrhose


- 91,1 % avec les plaquettes (seuil : 130 000/mm3) - 96,7 % avec ASAT/ALAT > 1 ou plaquettes < 130 000 - 77,8 % pour ASAT/ALAT > 1 - 72,2 % pour ASAT/ALAT > 1 et plaquettes > 130 000

- 88,3 % avec les plaquettes (seuil à 130 000/mm3) - 86,4 % avec ASAT/ALAT > 1 ou plaquettes < 130 000 - 96,9 % pour ASAT/ALAT > 1 - 98,8 % pour ASAT/ALAT > 1 et plaquettes > 130 000

- 94,7 % avec les plaquettes (seuil à 130 000/mm3) - 97,9 % avec ASAT/ALAT > 1 ou plaquettes < 130 000 - 88,7 % pour ASAT/ALAT > 1 - 86,5 % pour ASAT/ALAT > 1 et plaquettes > 130 000

- 81,2 % avec les plaquettes (seuil à 130 000/mm3) - 79,8 % avec ASAT/ALAT > 1 ou plaquettes < 130 000 - 93,3 % pour ASAT/ALAT > 1 - 97 % pour ASAT/ALAT > 1 et plaquettes > 130 000

- étude prospective ? - patients consécutifs ? - gold standard : PBH lue avec le score de Scheuer - taille de la PBH et intervalle entre le test et la PBH non précisés

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédicitive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; IHC : insuffisance hépatocellulaire ; HTP : hypertension portale ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase.



Tableau 4 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la numération des plaquettes. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Sène et al., 2006 (36)

138 patients avec une hépatite C chronique dont 38 avaient une vascularite et 47 % F2-F4

Analyse de la performance diagnostique du Fibrotest®, du Forns, de l’APRI, du score âge-plaquettes, des plaquettes et de l’acide hyaluronique pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4)

Hépatite C chronique ; vascularite pour 38 patients

84,6 % avec le Fibrotest®, 50,8 % avec le Forns,

71,9 % avec l’APRI,

58,5 % avec le score âge-plaquettes, 67,2 % avec l’acide hyaluronique, 56,9 % avec les plaquettes

Dans le même ordre : 75,3 %, 91,2 %, 74,6 %, 75,3 %, 64,4 %, 78,9 %



AUROC pour le diagnostic de F2-4 avec le Fibrotest® = 0,83 qu’il y ait ou non une vascularite

- gold standard : PBH en Métavir - taille de la PBH > 15 mm chez 66,7 %, > 25 mm chez 20 % et dans 31,2 % des cas, un fragment et > 5 espaces portes - seuil à 0,37 pour le Fibrotest®, 9,29 pour le Forns, 0,38 pour l’APRI, 3 pour le score âge-plaquettes, 45 U pour l’acide hyaluronique et 182 000/mm3 pour les plaquettes - étude prospective ? - patients consécutifs - intervalle entre le test et la PBH < 2 mois

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



II.1.2. Les marqueurs usuels en hépatologie utilisés dans des scores composites

— Le rapport ASAT/ALAT Dix études ont été identifiées. Cinq d’entre elles sont analysées tableau 4 : celles de Luo et al. (30), Giannini et al. (35), Iacobellis et al. (31), Lackner et al. (33) et Lok et al. (32). Les cinq autres – celles de Park et al. (37), Reedy et al. (38), Sheth et al. (39), Imperiale et al. (40), Borroni et al. (41) – sont analysées tableau 5. Dans l’étude de Lackner et al. (33), l’AUROC des ASAT, le dosage des plaquettes, les scores AP et APRI sont comparables. La valeur diagnostique du rapport ASAT/ALAT est environ de 97 % dans les pathologies virales mais de 65 % seulement dans la MAF (6). En conclusion, le rapport ASAT/ALAT a une sensibilité, une VPP et une AUROC trop faibles dans les différentes études disponibles pour pouvoir constituer aujourd’hui un marqueur non invasif de fibrose fiable. De plus, il peut exister aussi pour ces marqueurs un problème de variabilité interlaboratoire.

— Le score âge-plaquettes Cinq études ont été identifiées : celle de Myers et al. (28) analysée tableau 3, celles de Lackner et al. (33) et de Sène et al. (36) analysées tableau 4, celle de Borroni et al. (41) analysée tableau 5 et celle de Poynard et Bedossa (42) analysée tableau 6. Score âge-plaquettes, d’après Poynard et Bedossa, 1997 (42)

Valeurs à additionner pour calculer le score

Âge Plaquettes (/mm3)

0 1 2 3 4 5

Moins de 30 ans 30 à 40 ans 40 à 50 ans 50 à 60 ans 60 à 70 ans

plus de 70 ans

Plus de 225 000 200 000 à 225 000 175 000 à 200 000 150 000 à 175 000 125 000 à 150 000 moins de 125 000

Le score est calculé de 0 à 10 selon l’âge et les plaquettes

Deux sont meilleures pour le diagnostic de fibrose sévère mais sont critiquables par ailleurs : - celle de Lackner et al. (33) de par son caractère rétrospectif et l’absence de

précision sur l’intervalle entre le prélèvement et la PBH ; - celle de Myers et al. (28) de par son caractère rétrospectif également, celui

non consécutif des patients inclus, et sur l’absence de précision quant à la taille de la PBH.

En conclusion, les études identifiées montrent des performances diagnostiques insuffisantes pour le score âge-plaquettes. Comme la numération des plaquettes seule, ce score ne peut être retenu comme un test non invasif satisfaisant de fibrose.



Tableau 5. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le rapport ASAT/ALAT. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Park et al., 2000 (37)

153

dont 20 % cirrhotiques

Analyse de la performance diagnostique du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose


47 % 96 % 88 % 74 % - corrélation entre ASAT/ALAT et la fibrose = 0,54 - AUROC = 0,85 ± 0,04 pour F4, 0,81 ± 0,04 pour F3-4 et 0,71 ± 0,04 pour F2-4

- mauvaise corrélation avec l’activité cotée en score de Scheuer

- alcool < 20 g/j - seuil ≥ 1 - patients consécutifs ? - prospective ou rétrospective ? - biopsie lue avec le score de Scheuer - prélèvement fait le même jour que la PBH - taille de la PBH non précisée

Reedy et al., 1998 (38)

77

dont 30 % de F4

Performance diagnostique du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose


44 % 94 % 77 % LR + = 7,3 - étude prospective ou rétrospective ? - patients non consécutifs - gold standard = PBH (score de Knodell) - dosage et PBH à moins de 2 mois d’intervalle - taille de la PBH non précisée

Sheth et al., 1998 (39)

139

dont 47 cirrhoses (Child A, B ou C)

Performance diagnostique du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose au cours de l’hépatite C chronique


53,2 % 100 % 80,7 % 100 % - étude rétrospective - patients consécutifs - seuil ASAT/ALAT ≥ 1 - délai entre la PBH et le prélèvement < 4 mois - PBH lue avec le score Métavir - taille de la PBH non précisée

Imperiale et al., 2000 (40)

177

dont 23 % de cirrhoses

Performances diagnostiques du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose

Hépatite C chronique dont 11 % sur-consommateurs d’alcool

56 % 90 % 87 % 64 % et 75 % si ajusté à la prévalence

- étude rétrospective - seuil du rapport ASAT/ALAT ≥ 1 - patients consécutifs - technique de référence : biopsie lue à l’aide

du score d’Hytiroglou - pas de précision sur la taille de la PBH - délai entre la PBH et le prélèvement < 4 mois

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; LR : likehood ratio.



Tableau 5 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le rapport ASAT/ALAT. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,

coefficient de

corrélation

Remarques

Borroni et al., 2006 (41)

228 patients dont 13,2 % cirrhotiques (et 35,5 % pré-cirrhotiques, tous asymptoma-tiques)

Analyse des performances diagnostiques des scores âge/plaquettes, score CDS, APRI, index de Pohl et ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose au cours de l’hépatite C chronique, ainsi que de la combinaison de tous les tests (combinaison A) et de la combinaison d’au moins 2 tests (combinaison B)

- 30 % avec ASAT/ALAT - 17 % avec le CDS - 43 % avec l’APRI - 27 % avec l’index de Pohl - 67 % avec le score âge/plaquettes - 37 % avec la combinaison A - 73 % avec la combinaison B

- 97 % avec ASAT/ALAT - 100 % avec le CDS - 94 % avec l’APRI - 99 % avec l’index de Pohl - 87 % avec le score âge/plaquettes - 98 % avec la combinaison A - 83 % avec la combinaison B

- 90 % avec ASAT/ALAT

- 89 % avec le CDS - 92 % avec l’APRI - 90 % avec l’index de Pohl - 95 % avec le score âge/plaquettes - 91 % avec la combinaison A - 95 % avec la combinaison B

- 57 % avec ASAT/ALAT

- 100 % avec le CDS - 54 % avec l’APRI - 89 % avec l’index de Pohl - 46 % avec le score âge/plaquettes - 79 % avec la combinaison A - 39 % avec la combinaison B

- AUROC pour le diagnostic de cirrhose = 0,76 avec le rapport ASAT/ALAT, 0,83 avec le CDS, 0,86 avec l’APRI et 0,88 avec le score âge/plaquettes

- patients consécutifs - étude rétrospective - technique de référence : biopsie hépatique interprétée avec le score de Knodell

- taille de la PBH ≥ 2 cm - seuils donnés dans la littérature pour les différents tests dans les articles princeps (1 pour ASAT/ALAT, 7 pour le CDS, 2 pour l’APRI, 1 pour l’index de Pohl, 6 pour le score âge/plaquettes)

- intervalle entre le test et la biopsie < 3 mois

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; CDS : Cirrhosis Discriminant Score ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



Tableau 6. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score âge-plaquettes dans l’hépatite C chronique.

Études Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Poynard et Bedossa, 1997 (42)

Population de test :

500 patients

Population de validation : 120 patients dont

57 % A2-3

69 % F2-4

81 % F2-4 et/ou A2-3

Identifier parmi 9 variables cliniques et 10 biologiques les facteurs associés aux lésions histologiques secondaires au VHC et construire un index simple (âge-plaquettes)

- 52 % pour F2-4 et/ou A2-3 - 45 % pour F2-4 - 41 % pour A2-3

- 93 % pour F2-4 et/ou A2-3 - 96 % pour F2-4 - 77 % pour A2-3

- 42 % pour F2-4 - 50 % pour A2-3 - 26 à 32 % pour F2-4 et/ou A2-3

- 96 % pour F2-4 - 71 % pour A2-3 - 93 à 97 % pour F2-4 et/ou A2-3

- AUROC pour F2-4 et A2-3 = 0,690 ± 0,085 dans le groupe validation et 0,763 ± 0,043 dans le groupe test - LLHR pour F2-4 = 10,2 - LLHR pour A2-3 = 1,8 - coefficient de corrélation entre les plaquettes et la fibrose = 0,17, et l’activité = 0,03 et l’activité et/ou la fibrose = 0,11

- étude rétrospective - patients non consécutifs - gold standard : biopsies

interprétées avec le score Métavir, toutes lues par 2 anatomopathologistes en aveugle

- moins d’1 an entre la PBH et le prélèvement

- pas de précision sur la taille de la PBH

- seuil de 6

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; LLHR : lilekihood ratio.



— Le score combinant les plaquettes et le rapport ASAT/ALAT Quatre études ont été identifiées : celle de Luo et al. (30), celle de Iacobellis et al. (31), celle de Lok et al. (32) et celle de Giannini et al. (35) ; toutes les quatre sont analysées tableau 4. Globalement, les valeurs de performance diagnostique du score plaquettes/ASAT/ALAT apparaissent faibles dans ces études. Ce test apparaît intéressant dans la publication de Giannini et al. (35), mais celle-ci est critiquable du fait de l’absence de précision concernant la taille de la PBH, l’intervalle entre le test et la PBH, le caractère prospectif ou non de l’étude, le caractère consécutif ou non des patients inclus. En conclusion, la littérature identifiée montre des valeurs de performance diagnostique trop faibles pour permettre de retenir aujourd’hui le score combinant plaquettes et ratio ASAT/ALAT comme un test non invasif de fibrose satisfaisant.

— Le score APRI La formule7 de ce score est : [ASAT(ULN)/plaquettes(109/l)] x 100. Quatorze études ont été identifiées : celle de Islam et al. (25) analysée tableau 2, celles de Iacobellis et al. (31), Lok et al. (32), Lackner et al. (33) et Sène et al. (36) analysées tableau 4, celle de Borroni et al. (41) analysée tableau 5, et enfin huit autres publications (43-50) analysées tableau 7. Wai et al. (43) classaient de façon exacte 81 % des patients en patients cirrhotiques et patients non cirrhotiques avec des valeurs seuils de 1 et 2. Iacobellis et al. (31) concluaient que : - le meilleur test est la numération plaquettaire car il est simple et peu

coûteux ; - les tests ayant une spécificité optimale sont ceux qui ont une spécificité >

85 % ; - si les VPN sont satisfaisantes, les VPP sont toujours inférieures à 50 %.

7 Les formules des scores analysés dans ce rapport sont rassemblées en fin de document.



Tableau 7. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score APRI.


Remarques

Wai et al., 2003 (43)

192 dans le groupe initial puis 78 dans le groupe de validation dont 15 % cirrhotiques et 47 % F3-6

Etablir un modèle simple de prévision de fibrose significative (F3-6) et de cirrhose (F5-6) pour les patients VHC+


- pour le diagnostic de fibrose significative, 91 % si seuil à 0,5 et 41 % si seuil à 1,5 - pour le diagnostic de cirrhose, 89 % si seuil à 1 et 57 % si seuil à 2



- pour le diagnostic de fibrose significative, 61% si seuil à 0,5 et 88 % si seuil à 1,5 - pour le diagnostic de cirrhose, 38 % si seuil à 1 et 57 % si seuil à 2

- corrélation avec la fibrose histologique = 0,6 - 81 % bien classés avec les seuils de 1 et 2 pour le diagnostic de cirrhose et 51 % pour le diagnostic de fibrose significative - pour le diagnostic de fibrose significative : 0,82 à 0,87 avec les plaquettes, ASAT, P Alc, 0,80 à 0,87 avec les plaquettes et ASAT, 0,73 à 0,74 avec les plaquettes et ASAT/ALAT, et 0,8 à 0,88 avec APRI - pour le diagnostic de cirrhose, 0,93 à 0,94 avec ASAT/ALAT, 0,92 à 0,94 avec les plaquettes, ASAT et P Alc, 0,91 à 0,93 avec les plaquettes et ASAT, 0,9 avec les plaquettes et ASAT/ALAT, 0,89 à 0,94 avec APRI

- étude rétrospective - patients consécutifs - biopsies interprétées avec le

score d’Ishak - 19 % de sujets à transaminases

normales - 26 % de non-Caucasiens - tous naïfs - taille de PBH non précisée - intervalle entre la PBH et le

prélèvement < 4 mois

Le Calvez et al., 2004 (44)

323 dont 13 % de cirrhotiques et 41 % F2-4

Comparer les performances du Fibrotest® et de l’APRI pour le diagnostic de cirrhose


- pour le diagnostic de cirrhose AUROC = 0,80 avec APRI (0,92 avec le Fibrotest®, p = 0,02) - pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4), AUROC = 0,74 avec APRI et 0,83 avec le Fibrotest® (p = 0,02)

- 27 % de faux négatifs de cirrhose en utilisant le seuil conseillé de 1,

- étude rétrospective - patients consécutifs* - biopsies interprétées avec le

score Métavir - prélèvement et PBH le même

jour ? Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ASAT : aspartate amino transférase ; P Alc : phosphatase alcaline ; ALAT : alanine amino transférase ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; * : patients de l’étude d’Imbert-Bismut et al. (51).



Tableau 7 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score APRI. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Castéra et al., 2005 (45)

183

dont 47 F1, 53 F2, 37 F3 et 46 F4

Comparer les performances diagnostiques du Fibroscan®, du Fibrotest®, de l’APRI,

du Fibrotest® et Fibroscan®, du Fibroscan® et APRI,

de la combinaison des 3 tests


Avec le Fibroscan®, 87 % pour F4, 73 % pour F3-4, 67 % pour F2-4



Avec le Fibroscan®, 90 % pour la cirrhose si > 18,3 - 77 % pour F4 si > 12,5 - 95 % pour F4 si > 7,1 - avec un seuil à 12,5, 77 % pour F4, 87 % pour F3-4 et 95 % pour F2-4

- AUROC = 0,95 pour le diagnostic de cirrhose (versus 0,87 avec le Fibrotest®, 0,83 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,95 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés) - AUROC = 0,90 pour le diagnostic de F ≥ 3 (versus 0,90 avec le Fibrotest®, 0,84 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,91 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés) - AUROC = 0,83 pour le diagnostic de F ≥ 2 (versus 0,85 avec le Fibrotest®, 0,78 avec l’APRI, 0,88 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,84 pour Fibroscan® et APRI, 0,88 avec les 3 combinés) - meilleur test = Fibrotest® et Fibroscan® dont les résultats sont confirmés par la PBH dans 84 % pour F ≥ 2, 95 % pour F ≥ 3 et 94 % pour F4 - tendance NS à une AUROC plus faible avec l’APRI/fibroscan ou Fibrotest® - reproductibilité de la PBH entre 2 anatomopathologistes = 0,63

- étude prospective - patients consécutifs - biopsies interprétées avec le

score Métavir - 10 patients exclus sur les 193

initiaux car échec du Fibroscan® (100 % car surpoids)

- pas d’explication sur le choix des techniques comparées

- seuils optimaux = 7,1kPa pour F ≥ 2, 9,5 pour F ≥ 3, 12,5 pour F4

- taille médiane de 17 mm et nombre médian de fragments = 2

- reproductibilité entre 2 anatomopathologistes = 0,63

- PBH évitées dans 77 % des cas - nature de l’opérateur ? pas de

guidage échographique

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; APRI : ASAT to platelet ratio index ; NS : non significatif ; PBH : ponction-biopsie hépatique.





Calès et al., 2005 (46)

- 598

dont 383 hépatites virales dans le 1er groupe

dont 55,6 % de F2-4

et

120 hépatites virales dans le 2e groupe dont 50 % de F2-4

- 95 MAF dont 55,6 % F2-4 - aucune cirrhose décompensée

Développer de nouveaux tests non invasifs de fibrose significative (F2-4) dans les hépatopathies virales et les MAF à partir de 51 marqueurs, du FibroMètre®, du Fibrotest®, Fibrospect, ELFG, APRI et Forns

- MAF définie par alcool > 50 g/j (94 ± 50 g/j) - 1er groupe de 383 patients dont 337 VHC+ et 46 VHB+

80,5 %

dans les hépatopathies virales

et

91,8 %

dans les MAF

84,1 %


et 92,6 % dans la MAF

77,6 %


et 83,3 %

dans la MAF

86,3 %


et 96,6 % dans la MAF

- AUROC = 0,883 et VD = 82,1 % dans les hépatites virales du 1er groupe

significativement supérieure aux autres (AUROC = 0,808 pour le Fibrotest®, 0,820 pour le Forns, 0,794 pour l’APRI dans le groupe test) - AUROC = 0,892 et VD = 83,3 % dans le groupe de validation de 120 patients - corrélation entre l’aire de fibrose dans les hépatites virales et la combinaison AH, GGT, BT, plaquettes et apoLPA1 = 0,645 - VD de l’aire de fibrose pour diagnostic de F2-4 = 73,3 % pour les hépatopathies virales - VD dans la MAF : 92 % - concordance entre FibroMètre® et Fibrotest® = 0,79, et Métavir = 0,745, et entre Fibrotest® et Métavir = 0,65 - AUROC = 0,864 ± 0,03 vs 0,892 ± 0,026 quand petite et grande PBH (12,9 ± 3,2 mm vs 23,2 ± 4,7 mm) - AUROC = 0,883 ± 0,021 dans l’hépatite C chronique (54,2 % F2-4) (p = 0,07) et 0,868 ± 0,056 au cours de l’hépatite B chronique (69 % F2-4) - AUROC du FibroMètre® = 0,89 quelle que soit l’hépatopathie

- gold standard : biopsie interprétée par le score Métavir et l’analyse morphométrique

- FibroMètre® dans les hépatites virales : association de plaquettes, TP, ASAT, A2MG, AH, urée et âge

- dans la MAF, association de TP, A2MG, AH, âge

- patients consécutifs ? - étude prospective - intervalle entre le test et la PBH <

7 jours - mesure de l’aire de fibrose chez

277 patients (194 hépatites virales et 83 MAF dont 55,7 % et 65,9 % de F2-4, respectivement)

- pas de différence entre les patients avec transaminases normales et les autres dans les hépatopathies virales et dans la MAF

- pas de corrélation entre la longueur de la PBH et l’aire de fibrose

- prédiction de l’aire de fibrose indépendante de la taille de la PBH

- biopsie de plus de 15 mm chez 120 patients ayant une hépatite C chronique

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; ELFG : European Liver Fibrosis Group test ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; AH : acide hyaluronique ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase ; BT : bilirubinémie totale ; TP : taux de prothrombine ; ASAT : aspartate amino transférase ; A2MG : alpha-2-macroglobuline.





Sebastiani et al., 2006 (47)

190 patients avec une hépatite C chronique et validation chez 100 patients 6,3 et 9 % de F0, 34,2 et 27 % F1, 35,8 et 32 % F2, 8,4 et 11 % F3, 15,3 et 21 % de F4

Mettre au point des algorithmes à partir de scores non invasifs de fibrose pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4 en Métavir) et de cirrhose

34 et 28 % de transaminases normales (définies par 3 dosages à 2 mois d’intervalle en 6 mois)

- chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 65 % avec le Fibrotest® et un seuil à F2, 79,8 et 24,3 % avec le Forns avec des seuils à 4,2 et 6,9, 83,5 et 29,7 % avec l’APRI et des seuils à 0,5 et 1,5 - chez les patients ayant des transaminases normales, avec les mêmes seuils pour le diagnostic de F2-4 : 58,3 % avec le Fibrotest®, 79,3 et 11,5 % avec le Forns, 78,8 et 26,9 % avec l’APRI - pour le diagnostic de cirrhose : 50 % avec le Fibrotest® avec un seuil à F4, 38,4 % avec l’APRI et un seuil à 2

- chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 80,6 % avec le Fibrotest® et un seuil à F2, 61,2 et 98,3 % avec le Forns avec des seuils à 4,2 et 6,9, 77,1 et 93,8 % avec l’APRI et des seuils à 0,5 et 1,5 - chez les patients ayant des transaminases normales, avec les mêmes seuils pour le diagnostic de F2-4 : 91,3 % avec le Fibrotest®, 81,8 et 100 % avec le Forns, 94,7 et 100 % avec l’APRI - pour le diagnostic de cirrhose : 92,9 % avec le Fibrotest® avec un seuil à F4, 86,7 % avec l’APRI et un seuil à 2

- chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 66,7 % avec le Fibrotest® et un seuil à F2, 63,8 et 50,9 % avec le Forns avec des seuils à 4,2 et 6,9, 72,5 et 52,7 % avec l’APRI et des seuils à 0,5 et 1,5 - chez les patients ayant des transaminases normales, avec les mêmes seuils pour le diagnostic de F2-4 : 80,7 % avec le Fibrotest®, 75 et 52,1 % avec le Forns, 72 et 56,8 % avec l’APRI - pour le diagnostic de cirrhose : 90,59 % avec le Fibrotest® avec un seuil à F4, 86,7 % avec l’APRI et un seuil à 2 - VPN du 1er et du 2e algorithme à 100 % dans les 2 groupes, et celle du 3e algorithme à 99,1 et 98,6 %

- chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 80 % avec le Fibrotest® et un seuil à F2, 77,9 94,7 % avec le Forns avec des seuils à 4,2 et 6,9, 86,6 et 95,7 % avec l’APRI et des seuils à 0,5 et 1,5 - chez les patients ayant des transaminases normales, avec les mêmes seuils pour le diagnostic de F2-4 : 77,7 % avec le Fibrotest®, 85,2 52,1 % avec le Forns, 96,3 et 100 % avec l’APRI - pour le diagnostic de cirrhose : 57,9 % avec le Fibrotest® avec un seuil à F4, 38,5 % avec l’APRI et un seuil à 2 - VPP du 1° algorithme à 91,3 et 92,7 %, du 2° algorithme à 90,5 et 90 % et celle du 3° à 78,3 et 58,3 %

- 3 algorithmes à partir du Fibrotest® et de l’APRI : un pour le diagnostic de F2-4 chez les patients avec des transaminases élevées, un pour le diagnostic de F2-4 chez les patients avec des transaminases normales, un pour le diagnostic de cirrhose - chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 72,6 % avec le Fibrotest® et un seuil à F2, 72,9 et 57,1 % avec le Forns avec des seuils à 4,2 et 6,9, 81,2 et 60,2 % avec des seuils à 0,5 et 1,5 - chez les patients ayant des transaminases élevées, pour le diagnostic de F2-4 : 0,81 avec le Fibrotest®, 0,79 avec le Forns, 0,69 avec l’APRI - chez les patients ayant des transaminases normales, avec les mêmes seuils pour le diagnostic de F2-4, VD : 80 % avec le Fibrotest®, 80,4 et 54,9 % avec le Forns, 86,3 et 82,7 % avec l’APRI et AUROC : 0,71 avec le Fibrotest®, 0,58 avec le Forns et 0,77 avec l’APRI - pour le diagnostic de cirrhose : VD à 85,9 % et 78,1 % avec le Fibrotest® et l’APRI respectivement et AUROC à 0,71 et 0,61 - le 1er algorithme évite 51 et 43 % des biopsies, le 2e 43 et 56 % et le 3e 63 et 71 % dans le groupe test et le groupe validation respectivement - VD du 1er algorithme à 94 et 94,2 %, du 2e à 94,8 et 93,9 % et celle du 3e à 95,5 et 92,7 %

- patients consécutifs - étude prospective ? - gold standard : biopsie hépatique interprétée avec le score Métavir (K intraobservateur = 0,9 - taille de la PBH en moyenne de 1,77 ± 0,31 cm et dans 100 % des cas de plus de 15 mm et 7 espaces portes




Tableau 7 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score APRI. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient

de corrélation Remarques

Halfon et al., (48) (*)

356 patients dont 4 % F0, 55 % F1, 26 % F2, 11 % F3 et 4 % F4, sans aucune forme décompensée

Analyser les performances diagnostiques des tests suivants : Fibrotest®, FibroMètre®, Hepascore, APRI pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4), de fibrose sévère (F3-4) et de cirrhose (F4)

Hépatite C chronique (virémie positive) sans traitement antifibrosant depuis au moins 6 mois

- pour le diagnostic de fibrose significative, valeurs données pour le FM, le FT, l’HS et l’APRI, respectivement : 64 %, 67 %, 77 %, 77 % - pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre respectivement : 82 %, 84 %, 78 %, 75 % - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre respectivement : 92 %, 85 %, 92 %, 100 %

- pour le diagnostic de fibrose significative, valeurs données pour le FM, le FT, l’HS et l’APRI, respectivement: : 81 %, 80 %, 63 %, 66 % - pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre respectivement : 76 %, 69 %, 72 %, 76 % - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre respectivement : 87 %, 74 %, 72 %, 83 %

- pour le diagnostic de fibrose significative, valeurs données pour le FM, le FT, l’HS et l’APRI, respectivement : 77 %, 78 %, 80 %, 80 % - pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre respectivement : 96 %, 96 %, 95 %, 95 % - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre respectivement : 100 %, 99 %, 100 %, 100 %

- pour le diagnostic de fibrose significative, valeurs données pour le FM, le FT, l’HS et l’APRI, respectivement : 70 %, 70 %, 59 %, 61 % - pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre respectivement : 37 %, 31 %, 32 %, 34 % - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre respectivement : 21 %, 11%, 11 %, 18 %

- pas de différence de performances entre les différents tests - pour le diagnostic de fibrose significative, valeurs données pour le FM, le FT, l’HS et l’APRI, respectivement: LR+ : 3,3, 3,36, 2,09, 2,24 LR- : 0,44, 0,41, 0,37, 0,35 VD : 74, 74, 69, 70 % AUROC : 0,78, 0,79, 0,76, 0,76 - pour le diagnostic de fibrose sévère, dans le même ordre respectivement : LR+ : 3,44, 2,74, 2,78 et 3,11 LR- : 0,23, 0,23, 0,3 et 0,34 VD : 77, 71, 73, 76 % AUROC : 0,84, 0,81, 0,81, 0,81 - pour le diagnostic de cirrhose, dans le même ordre respectivement : LR+ : 7,2, 3,19, 3,3 et 5,81 LR- : 0,09, 0,21, 0,11 et 0,00 VD : 87, 74, 73 et 83 % AUROC : 0,94, 0,86, 0,89 et 0,92

- étude rétrospective, multicentrique

- patients consécutifs : non précisé technique de référence : biopsie hépatique interprétée à l’aide du score Métavir

- lecture par 2 anatomopathologistes indépendants et 39 à 44 % de discordances selon les centres (relecture par un 3e)

- longueur de la PBH > 15 mm et 22 ± 7 mm en moyenne

- délai entre le test et la biopsie : une semaine

- tests sanguins sur sang frais ou sérothèque

- valeur seuil pour respectivement, le FibroMètre®, le Fibrotest®, l’Hepascore, l’APRI pour le diagnostic de fibrose significative : 0,57, 0,44, 0,32, 0,38

- valeur seuil, dans le même ordre, pour le diagnostic de fibrose sévère : 0,67, 0,45, 0,53, 0,58

- valeur seuil, dans le même ordre, pour le diagnostic de cirrhose : 0,88, 0,56, 0,61, 0,83

* : article accepté mais non encore publié à la date de diffusion de ce rapport Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; FM : FibroMètre® ; FT : Fibrotest® ; HS : Hepascore ; LR : likehood ratio ; VD : ventricule droit ; PBH : ponction-biopsie hépatique.





Ngo et al., 2006 (49)

- 537 patients dans le groupe test dont respectivement 157, 137, 243 fibroses sévères, modérées et minimes, selon le Fibrotest® (74 % naïfs et 26 % traités dont 50 % de répondeurs virologiques à long terme) dont 1 patient Child C et 9 patients Child B - 395 dans le groupe validation

Analyse de la valeur pronostique du Fibrotest® par rapport au score Métavir établi par la PBH, au score de Child-Pugh, à l’APRI et au score de Forns en termes de survie sans complication liée à l’hépatite C chronique (transplantation, décompensation œdémateuse ou ictérique, hémorragie digestive par HTP, carcinome hépato-cellulaire, encéphalopathie hépatique), de survie sans décès lié à l’hépatite C chronique et à la survie globale


- AUROC pour la survie sans complication liée à l’hépatite chronique C, avec dans l’ordre, le Fibrotest®, la PBH, le score de Child-Pugh, l’APRI et le Forns : 0,96, 0,91 (P = 0,01), 0,80, 0,82, 0,86 - AUROC pour la survie sans décès lié à l’hépatite chronique C, avec dans l’ordre, le Fibrotest®, la PBH, le score de Child-Pugh, l’APRI et le Forns : 0,96, 0,87 (p = 0,046), 0,89, 0,76, 0,87 - AUROC pour la survie globale, avec dans l’ordre, le Fibrotest®, la PBH, le score de Child-Pugh, l’APRI et le Forns : 0,76, 0,66 (p = 0,046), 0,71, 0,67, 0,73 - Fibrotest® indépendamment associé à la survie sans complication liée au VHC et à la survie globale, contrairement à la PBH - 29 complications observées dont 2 transplantations hépatiques, 20 décès dont 9 liés au VHC

- étude rétrospective - patients non consécutifs - technique de référence : biopsie hépatique interprétée avec le score Métavir - intervalle entre la biopsie et le Fibrotest® < 24 heures dans le groupe test et non précisé dans le groupe validation - taille de la PBH dans le groupe test : 16,1 ± 6,5 et dans le groupe validation chez les patients ayant eu une biopsie hépatique : 17,2 ± 7,6 - les patients sont classés par le Fibrotest® en 3 groupes : fibrose sévère si le Fibrotest® > 0,58, fibrose minime si Fibrotest® < 0,32 et fibrose modérée chez les autres - suivi effectué tous les 6 mois - suivi médian : 57 (1-93) mois

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique; APRI : ASAT to platelets ratio index ; HTP : hypertension portale.



Tableau 7 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score APRI. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Wilson et al., 2006 (50)

116 patients avec une hépatite C chronique dont 80,6 % F0-2, 12,6 % F3-4 6,7 % F5-6 toutes compensées et 71 % MHAI faible

Évaluation longitudinale de l’évolution de patients ayant été contaminés lors d’une injection intraveineuse de drogue, avec un suivi semestriel pendant, en médiane 4,2 ans (2,8 à 6 ans) ; fibrose significative = 2 et plus en Métavir et F3-6 en Ishak

27 % VIH+, 96 % Afro-Américains, 82 % hommes, 97 % génotype 1, 4 % VHB+

Pour le diagnostic de fibrose significative : 55,6 % grâce au FibroSURE > 0,48, 18,2 % avec l’APRI et un seuil à 1,5, 72,7 % si ALAT > N 81,8 % si ASAT > N Pour le diagnostic de fibrose non signficative : 48,6 % avec le FibroSURE et un seuil à 0,31, 58,9 % avec l’APRI et un seuil à 0,5

Pour le diagnostic de fibrose significative : 64,8 % grâce au FibroSURE > 0,48, 94,4 % avec l’APRI et un seuil à 1,5, 72,9 % si ALAT > N 63,6 % si ASAT > N Pour le diagnostic de fibrose non signficative : 88,9 % avec le FibroSURE et un seuil à 0,31 72,7 % avec l’APRI et un seuil à 0,5

Pour le diagnostic de fibrose significative : 94,4 % grâce au FibroSURE > 0,48, 91,8 % avec l’APRI et un seuil à 1,5, 96,3 % si ALAT > N 97,1 % si ASAT > N Pour le diagnostic de fibrose non signficative : 12,9 % avec le FibroSURE et un seuil à 0,31 15,4 % avec l’APRI et un seuil à 0,5

Pour le diagnostic de fibrose significative : 11,9 % grâce au FibroSURE > 0,48, 25 % avec l’APRI et un seuil à 1,5, 21,6 % si ALAT > N 18,8 % si ASAT > N Pour le diagnostic de fibrose non signficative : 98,1 % avec le FibroSURE et un seuil à 0,31 95,4 % avec l’APRI et un seuil à 0,5

- progression chez 21 % des patients - taux de progression médian = 0,11 (-0,68-1,42) - variables associées à l’évolution de la fibrose : virémie C > 7,2 log au début du suivi et ALAT > 60 UI/ml au début du suivi (pas le VIH) - AUROC = 0,74 avec le FibroSURE et 0,7 avec l’APRI

- étude prospective - patients non consécutifs - gold standard : biopsie hépatique interprétée avec le score d’Ishak, MHAI et Métavir - intervalle entre le test et la PBH < 1 mois - progression de la fibrose significative si variation de F à 2 ou plus - taille de la PBH non précisée - étiologies mélangées sans résultats spécifiques précisés

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MHAI : Ishak Modified Hepatic Activity Index ; ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase.



Le Calvez et al. (44) émettaient certaines critiques par rapport à l’APRI : - l’absence d’analyse de la corrélation interlaboratoire du dosage des

plaquettes ; - l’absence de corrélation entre l’APRI et l’activité histologique ; - l’absence de relation linéaire entre les différents stades de fibrose

histologique et les valeurs de l’APRI au contraire du Fibrotest® ; - la dépendance de l’APRI par rapport aux ASAT (dont il n’a pas été prouvé

que leur dosage était corrélé à la fibrose histologique) ; - l’utilisation jugée hasardeuse de la valeur des transaminases en « fois la

valeur supérieure de la normale ». La réponse de Wai et al., donnée dans le même article, indiquait que : - le travail de Le Calvez et al. permettait de valider leurs résultats ; - les différences de résultats pouvaient s’expliquer par la différence des

scores histologiques étudiés et la différence de population étudiée (en termes de pourcentage de Caucasiens, de patients à transaminases normales et de leur caractère naïf ou non).

Globalement, les valeurs de performance diagnostique sont insuffisantes dans la plupart des études. Elles sont meilleures avec certaines réserves dans les publications de Wai et al. (43), étude rétrospective sans précision concernant la taille des PBH, dans celle d’Islam et al. (25), étude rétrospective, avec des patients non consécutifs, une biopsie parfois de petite taille (puisque la limite inférieure est de 4 espaces portes), dans celle de Le Calvez et al. (44), de Lackner et al. (33), étude rétrospective également, avec un intervalle de temps entre la PBH et le test non précisé, et dans celle de Castéra et al. (45) ; dans cette dernière, si la valeur d’AUROC est disponible, les valeurs de sensibilité et spécificité avec différents seuils n’ont pas été données. Par ailleurs, le seuil choisi est variable d’une étude à l’autre. En conclusion, le score APRI ne peut pas être retenu aujourd’hui comme un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant pour les raisons suivantes : - les valeurs de performance diagnostique sont insuffisantes dans la plupart

des études identifiées ; - le seuil choisi est variable d’une étude à l’autre. Son utilisation se heurte à deux autres obstacles : - l’utilisation de la valeur des transaminases en multiples de la valeur

normale supérieure ; - et le problème de variabilité interlaboratoire de ces dosages. Ainsi, ce score, construit à partir de variables systématiquement dosées au

cours du bilan d’hépatopathie, est un élément de décision supplémentaire mais ne peut suffire seul pour le diagnostic de cirrhose ou de fibrose significative.

— Le score de Forns La formule de ce score est : 7,811 – 3,131 ln (plaquettes) + 0,781 ln (GGT) + 3,467 ln (âge) – 0,014 (CT).



Après la publication princeps de Forns et al. (52), il a été comparé au Fibrotest® dans étude de Thabut et al. (53) comportant 249 patients. Il a aussi été analysé par Patel et al. (54) dans une compilation de résumés de congrès regroupant 110 patients (tableau 8). Quatre autres études ont été identifiées : celle de Sène et al. (36) analysée tableau 4, et celles de Calès et al. (46), Ngo et al. (49) ainsi que Sebastiani et al. (47) analysées tableau 7. Les limites de ce test sont : - l’influence possible du génotype par le biais de la cholestérolémie (plus

faible en cas de génotype 3 et, par ailleurs, influençable par des traitements hypocholestérolémiants) ;

- l’absence de standardisation de la numération plaquettaire et de rapport linéaire entre le score histologique de fibrose et la valeur du score de Forns, selon certains auteurs.

En conclusion, les performances diagnostiques du score de Forns dans l’étude princeps n’ont pas été confirmées par la suite et le score de Forns ne constitue pas aujourd’hui un test non invasif de fibrose satisfaisant.

— Le score GUCI La formule de ce score est : (ASAT en fois la limite supérieure de la normale x TP-INR x 100) / plaquettes (x 109/l). Défini par Islam et al. dans une publication de 2005 (25) analysée tableau 2, ce score n’a été trouvé dans aucune autre étude par ailleurs. Les auteurs concluaient que : - le score de GUCI était significativement plus efficace que l’APRI (AUROC =

0,83) ; - pour un score de GUCI < 0,2 ou > 4, la biopsie n’était pas nécessaire, mais

cela ne représentait que 5 % de la population de cette étude. En conclusion, les performances diagnostiques du score GUCI n’ont pas été confirmées par d’autres études. De plus, dans la seule étude identifiée (étude princeps), il ne permet d’éviter que 5 % des PBH. Il ne constitue donc pas actuellement un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant. Comme pour l’APRI, l’utilisation des transaminases en multiples de la normale supérieure est aussi un obstacle à son utilisation. De plus, l’utilisation du TP-INR n’a pas été validée en dehors des patients traités par antivitamine K.



Tableau 8. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score de Forns dans l’hépatite C chronique.

Études Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Forns et al., 2002 (52)

476 patients (351 dans le groupe test et 125 dans le groupe validation) dont 50 % F0, 24 % F1, 10 % F2, 15 % F3 et F4

Différencier les F0-1 et F2-4 dans l’hépatite C chronique

94 % et 30 %

pour cut-off

à 4,2 et 6,9

51 % et 95 % pour cut-off à 4,2 et 6,9

96 % et 80 %

pour cut-off à 4,2 et 6,9

40 % et 66 % pour cut-off à 4,2 et 6,9

- AUROC = 0,86 et 0,81 - évite un tiers des biopsies - likehood ratio = 1,9 et 6 pour cut-off à 4,2 et 6,9

- meilleur seuil = 4,2 - patients consécutifs - technique de référence : biopsie de plus de 6 espaces portes interprétée à l’aide du score de Scheuer par un anatomopathologiste - étude pro- ou rétrospective ? - intervalle entre la PBH et le prélèvement < 1 jour - 39 % des scores de Forns < 4,2 et 12 % > 6,9

Thabut et al., 2003 (53)

249

dont 38 % F2-4


AUROC pour le diagnostic de F2-4 = 0,78 ± 0,03

(versus 0,84 ± 0,02 avec le Fibrotest®)

- étude rétrospective - patients consécutifs ou non ? - gold standard : biopsie interprétée à l’aide du score Métavir - prélèvement et biopsie le même jour - pas de précision sur la taille de la PBH

Patel et al., 2003 (54)

110 dont 24 % F2-4


85 et 26 % pour des seuils de

4,2 et 6,9


4,2 et 6,9

89 et 80 %

pour des seuils de

4,2 et 6,9


4,2 et 6,9

- VD = 0,5 et 0,8 - likehood ratio = 1,4 et 8,6

- étude rétrospective - patients consécutifs ou non ? - gold standard : biopsie interprétée à l’aide du score Métavir - pas de précision sur la taille de la PBH - intervalle de temps faible mais peu précis entre le prélèvement et la PBH - 33 % de la population avait un score de Forns < 4,2 et 8 % > 6,9

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



— Le score de Bonacini Étudié dans une publication de Bonacini et al. (55) analysée tableau 9, cet index, également appelé Cirrhosis Discriminant Score (CDS), utilise le TP, le dosage des plaquettes et le rapport ASAT/ALAT en établissant un score de 0 à 11 avec une sensibilité de 46 % et une spécificité de 98 % : Score de Bonacini, d’après Bonacini et al., 1997 (55)


Plaquettes (103/mm3)

ASAT/ALAT INR

0 1 2 3 4 5 6

> 340 280 à 339 220 à 279 160 à 219 100 à 159 40 à 99

< 40

> 1,7 1,2 à 1,7

0,6 à 1,19 < 0,6

< 1,1 1 à 1,4 >1,4

L’étude de Bonacini et al. (55) présente cependant des limites : population non homogène car 22 % de patients co-infectés par le VIH, caractère prospectif et intervalle entre PBH et test non précisés, pas de données concernant les VPN, VPP et AUROC. Le score de Bonacini a également été étudié dans deux autres publications : celle de Lackner et al. (33) analysée tableau 4 et celle de Borroni et al. (41) analysée tableau 5 ; les performances diagnostiques établies dans ces études étaient moyennes. En conclusion, les performances du score de Bonacini n’ont pas été confirmées par des études postérieures à l’étude princeps ; cet index ne peut pas être considéré aujourd’hui comme un marqueur non invasif satisfaisant de fibrose.



Tableau 9. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Bonacini.


Remarques

Bonacini et al., 1997 (55)

79 patients dont

51 F0-2

et 28 F3-4, tous compensés

Performances diagnostiques du score CDS pour le diagnostic de fibrose avancée ou cirrhose (F3/4)

Hépatite C chronique à transaminases élevées,

22 % co-infectés par le VIH

- 86 % pour F3/4 si seuil à 7 - 46 % pour F3/4 si seuil à 8

- 84 % pour F3/4 si seuil à 7 - 98 % pour F3/4 si seuil à 8

corrélation entre fibrose et CDS : r = 0,64

- prospective ? - patients consécutifs - gold standard : score de fibrose évalué par le score de Knodell - cut-off à 7 et 8 - 75 % ont 1 score entre 3 et 7 - conclusion : faire PBH si score ≤ 7 - résultats comparables après exclusion des patients co-infectés - intervalle entre biopsie et test ?

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; CDS : Cirrhosis Discriminant Score ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



— Le score de Lok Il s’agit d’un modèle prédictif de cirrhose à partir du dosage des plaquettes, de l’INR et du rapport ASAT/ALAT. Il a été étudié dans les publications de Lok et al. (32) et de Lackner et al. (33) analysées tableau 4. Lok et al. (32) utilisent ces variables de la façon suivante : - probabilité de cirrhose = exp (log odds)/1 + exp (log odds) ; - avec log (odds) = [- 5,56 – 0,0089 x plaquettes (103/mm3)] + (1,26 x

ASAT/ALAT) + (5,27 x INR). Cette étude indique un score dont l’AUROC est trop faible pour être fiable. Par ailleurs, les limites du modèle arithmétique sont sa complexité et la possibilité d’un biais de sélection puisque l’étude a été réalisée dans la cohorte HALT-C (incluant 38 % de patients cirrhotiques, ce qui représente un pourcentage de cirrhoses élevé). Les auteurs proposaient aussi d’utiliser sans formule : - l’association d’un taux de plaquettes < 100 000, d’un rapport ASAT/ALAT <

1 et d’un INR ≥ 1, avec un pourcentage de cirrhose calculé de 73 % et un pourcentage de cirrhose observé voisin de 79 % ;

- l’association d’un taux de plaquettes > 200 000, d’un rapport ASAT/ALAT > 1 et d’un INR < 1 avec un taux de cirrhose calculé de 19 % et une prévalence observée de 12 %.

Lackner et al. (33) définissent un score de 0 à 11 à partir des différentes valeurs de ces variables. L’utilisation de la combinaison de ces 3 variables, pour le diagnostic de fibrose significative, a une AUROC inférieure à 0,8 mais semble plus intéressante pour le diagnostic de cirrhose. Cependant, ces résultats n’ont pas été confirmés. De plus, il y a deux seuils analysés dans ces études. En conclusion, le score de Lok a une AUROC trop faible pour être fiable et n’a pas été validé par une étude postérieure à l’étude princeps. Il ne peut être considéré en l’état des connaissances actuelles comme un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant.

— Le rapport globulinémie/albuminémie L’intérêt de cet index a été étudié dans deux publications : celle de Luo et al. (30) et celle de Iacobellis et al. (31) déjà analysées tableau 4. En conclusion, le rapport globulinémie/albuminémie n’a pas de valeur de sensibilité et de VPP assez satisfaisantes dans les études identifiées pour que ce rapport soit considéré aujourd’hui comme un marqueur de fibrose efficace.



— La combinaison d’un taux de plaquettes ≤ 140 000 et d’un rapport globulinémie/albuminémie > 1

L’intérêt de cette combinaison a été étudié dans deux publications : celle de Luo et al. (30) et celle de Iacobellis et al. (31) déjà analysées tableau 4. En conclusion, l’utilisation de cette combinaison ne semble pas être un marqueur non invasif de fibrose fiable en raison d’une sensibilité trop faible. De plus, les performances diagnostiques n’ont pas été confirmées et les deux études actuellement disponibles sont rétrospectives.

— La combinaison d’un rapport globulinémie/albuminémie > 1 et d’un rapport ASAT/ALAT > 1

L’intérêt de cette combinaison a été étudié dans deux publications : celle de Luo et al. (30) et celle de Iacobellis et al. (31) déjà analysées tableau 4. En conclusion, l’utilisation de cette combinaison ne semble pas être un marqueur non invasif de fibrose fiable car ses performances diagnostiques n’ont pas été confirmées et les deux études actuellement disponibles sont rétrospectives.

— La combinaison d’un taux de plaquettes ≤ 140 000, d’un rapport globuline/albumine ≥ 1 et d’un rapport ASAT/ALAT ≥ 1

L’intérêt de cette combinaison a été étudié dans deux publications : celle de Luo et al. (30) et celle de Iacobellis et al. (31) déjà analysées tableau 4. En conclusion, la combinaison de ces trois variables n’a pas de valeur de performance diagnostique suffisante pour pouvoir constituer un marqueur non invasif de fibrose fiable, en particulier en termes de sensibilité et de VPP. De plus, les performances diagnostiques n’ont pas été confirmées et les deux études actuellement disponibles sont rétrospectives.

— Le score de Kaul Il s’agit d’un score associant un taux de plaquettes < 140 000, la présence d’angiomes, un dosage d’ASAT > N et le sexe. Il a été identifié dans une seule publication (56) analysée tableau 10.



Tableau 10. Présentation et principaux résultats* de la publication ayant étudié le score de Kaul dans l’hépatite C chronique.

Étude Effectif Objectif VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Kaul et al., 2002 (56)

264 patients dont 33 % de cirrhoses

et validation chez 102 patients d’un autre centre

Développer un score prédictif de cirrhose à partir de données cliniques et biologiques couramment effectuées

AUROC = 0,938 et 0,933

- étude rétrospective - patients consécutifs - gold standard : biopsies lues avec le score de Scheuer - FDR indépendants de cirrhose : plaquettes ≤ 140 000/mm3, angiomes (nombre non précisé), ASAT > 40 UI/l et sexe masculin - inclusion de formes décompensées de cirrhose (16 % d’ascites, 19 % d’ictères) - intervalle de temps entre la PBH et le test ? - taille de la PBH ?

* : la Se, Sp, VPP et VPN ne sont pas renseignées dans cette étude. AUROC : aire sous la courbe ROC ; FDR : facteurs de risque ; ASAT : aspartate amino transférase ; PBH : ponction-biopsie hépatique.

L’étude de Kaul et al. (56) comporte plusieurs biais potentiels : étude rétrospective sans précision de la taille de la PBH, de l’intervalle entre la PBH et le test et surtout inclusion de patients ayant une cirrhose décompensée. De plus, l’AUROC qui semble très encourageante n’a pas été confirmée par d’autres études. En conclusion, les performances diagnostiques du score de Kaul sont basées sur une seule étude présentant plusieurs biais potentiels ; cet index ne peut être considéré comme un marqueur non invasif de fibrose fiable.

— Le score de Obrador Il s’agit d’un score associant l’âge (≥ 40 ans) un taux de plaquettes ≤ 100 000, un rapport ASAT/ALAT ≥ 1, un INR ≥ 1,1, une hypertrophie du lobe caudé, une atrophie du foie droit et une splénomégalie. Il a été identifié dans une seule publication (57) analysée tableau 11.

Tableau 11. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Obrador

Étude Effectif Objectif Se, Sp, VPN, VPP, VD

Remarques

Obrador et al., 2006 (57)

332 patients ayant une hépatite C chronique dont 20 % de cirrhoses histologiquement prouvées, toutes compensées : 170 dans la phase test et 162 dans le groupe validation

Mise au point d’un score clinico-biologique simple pour le diagnostic de cirrhose virale C

Se = 80 % Sp = 96 % VPN = 96,4 % VPP = 90 % VD = 94 %

- patients consécutifs - étude prospective ? - comparateur : PBH interprétée par le score de Knodell - taille de la PBH en moyenne de 11,6 mm et 12,2 espaces portes - intervalle entre le test et la biopsie inférieur à 1 mois - seuil utilisé à 22

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



En conclusion, une seule étude concernant le score de Obrador a été identifiée. Malgré sa méthode correcte et ses résultats encourageants, ce score ne peut donc pas être considéré comme un outil validé.

— Le score Fib-4 Il s’agit d’un score associant l’âge, la numération des plaquettes, les ASAT et les ALAT. Une seule publication (58) a été identifiée à ce sujet, analysée tableau 12. En conclusion, les données actuellement disponibles ne sont pas encore suffisantes pour réaliser ce score.



Tableau 12. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Fib-4.

Étude Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Vallet-Pichard et al., 2006 (58)

919 PBH réalisées chez 848 patients

Performances diagnostiques du Fib-4 pour le diagnostic de fibrose significative (F4-6 en Ishak et F3-4 en Métavir)

et de cirrhose (F5-6 et F4, respectivement)


80,4 % pour fibrose significative si Fib-4 ≤ 1,45

98,3 % pour fibrose significative si Fib-4 > 3,25

95,2 % pour fibrose significative si Fib-4 ≤ 1,45

81,2 % pour fibrose significative si Fib-4 > 3,25

- AUROC = 0,85 pour le diagnostic de fibrose significative - AUROC = 0,91 pour le diagnostic de cirrhose - VD = 69,2 % pour le diagnostic de fibrose significative si les valeurs ≤ 1,45 ou > 3,25 - concordance avec le Fibrotest® = 0,537 (p < 0,01) c’est-à-dire dans 92,1 % des cas quand ≤ 1,45 (824 Fibrotests® faits chez 595 patients) et dans 70,4 % des cas quand > 3,25 pour le diagnostic de fibrose significative

- étude rétrospective - patients consécutifs - taille de PBH et intervalle entre le prélèvement et le test non précisés (publié sous forme de lettre)




II.1.3. Les marqueurs usuels en laboratoire d’analyses médicales

— L’acide hyaluronique (AH) Sept études (59-65) ont été identifiées et sont analysées tableau 13. Dans les études de Guéchot et al. (60), McHutchison et al. (61) les valeurs d’AUROC sont supérieures à 0,8, laissant entrevoir des perspectives intéressantes. Cependant la plupart de ces études présentent des biais : pas de précision sur le caractère prospectif ou rétrospectif des études, sur le caractère consécutif ou non des patients inclus, des imprécisions sur la taille de la PBH et le délai entre la PBH et le test. De plus, les études utilisent des seuils différents ne permettant pas de dégager un mode d’utilisation fiable de ce marqueur en fonction des données actuelles. Les valeurs de performance diagnostique sont très variables en fonction des études, y compris pour des seuils proches, ce qui pourrait s’expliquer par un problème de variabilité interlaboratoire. En conclusion, la plupart des études ayant utilisé l’acide hyaluronique présentent des biais ; les seuils utilisés sont différents d’une étude à l’autre et les valeurs de performance diagnostique très variables. Ainsi, malgré des AUROC intéressantes (supérieures à 0,8) dans certaines études, ce marqueur ne peut être considéré à l’heure actuelle comme un marqueur fiable de fibrose.

— Le score de Sud Ce score est obtenu à partir de l’âge au moment de la biopsie, des ASAT, du test d’insulinorésistance (= insulinémie à jeun (mU/ml) x glycémie (mmol/l) / 22,5), de la cholestérolémie totale et de la consommation passée d’alcool. Il a été identifié dans une seule étude (66) analysée tableau 14. Cette étude de cohorte comporte plusieurs biais potentiels (pas de précision sur la taille de la PBH) et n’évite la PBH que dans 22 % de la cohorte. En conclusion, ce score n’a été analysé que dans une seule étude qui comporte plusieurs biais potentiels et au cours de laquelle son utilisation n’a évité la PBH que pour 1/5e des patients. De plus, il comprend la cholestérolémie et l’insulinémie, variables qui peuvent être modifiées par certaines comorbidités, ainsi que l’évaluation de la consommation passée d’alcool, variable pour laquelle la validité de la méthode d’évaluation reste à confirmer. Ce score ne peut donc pas constituer, à l’heure actuelle, un test fiable non invasif de fibrose hépatique.



Tableau 13. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Patel et al., 2003 (59)

76 patients - avant le traitement (en Métavir et Knodell, respectivement) : 5 et 7 F0, 50 et 48 F1, 21 F2-4 et 17 F3-4 - après le traitement (en Métavir et Knodell, respectivement) : 1 et 4 F0, 52 et 50 F1 et 38 F2-4 et 18 F3-4

Corrélation entre l’AH

et la fibrose histologique avant et après traitement

Hépatite C chronique, naïfs, traités par interféron ± ribavirine pendant 24 à 48 semaines

- corrélation avec le score de fibrose préthérapeutique : r = 0,45 (p < 0,001) en Knodell et 0,4 (p = 0,001) en Métavir - en post-thérapeutique : 0,61 en Métavir (p < 0,001) et 0,45 en Knodell (p < 0,001)

- étude pro- ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - biopsies interprétées par le score de Knodell (76) ou en Métavir (72) - PBH et prélèvement au cours de la même hospitalisation - pas de précision sur la taille de la PBH

Guéchot et al., 1996 (60)

326 patients dont 44 F0, 172 F1, 57 F3, 53 F4

Performances diagnostiques de l’AH et du PIIIP pour le diagnostic de fibrose extensive ou de cirrhose

Hépatite C chronique, naïfs

- 79,2 % pour le diagnostic de cirrhose avec l’acide hyaluronique et 60 % avec le PIIIP - 70 % pour le diagnostic de fibrose extensive avec le PIIIP et 64,5 % avec l’acide hyaluronique

- 89,4 % pour le diagnostic de cirrhose avec l’acide hyaluronique et 74 % avec le PIIIP - 63,4 % pour le diagnostic de fibrose extensive avec le PIIIP et 91,2 % avec l’acide hyaluronique

- corrélation entre l’AH et le score total de Knodell = 0,392 et le score de fibrose = 0,583 et le score INS = 0,18 - corrélation entre le PIIIP et le score total de Knodell = 0,29, et le score de fibrose = 0,342, et le score INS = 0,164 - AUROC pour le diagnostic de cirrhose par l’AH = 0,924 et le PIIIP = 0,734 - AUROC pour le diagnostic de fibrose extensive par l’AH = 0,864 et le PIIIP = 0,691

- étude prospective - patients consécutifs ou non ? - gold standard : biopsie lue en Knodell - cut-off du PIIIP pour le diagnostic de cirrhose et de fibrose extensive = 0,8 et 1 KU/l - cut-off de l’AH pour le diagnostic de cirrhose et de fibrose extensive = 85 et 110 µg/l - pas de précision sur la taille de la biopsie et l’intervalle entre la PBH et les tests sanguins - technique de dosage du PIIIP : RIA-gnost PIIIP (Behring Diagnostic)

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; AH : acide hyaluronique ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; INS : Inflammation and Necrosis Score.



Tableau 13 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient


McHutchison et al., 2000 (61)

486 patients dont 22 % de F0, 49 % de F1, 13 % de F3 et 16 % de cirrhotiques

Analyser les performances diagnostiques de l’AH dans le diagnostic de fibrose (F3-4) et de cirrhose au cours de l’hépatite C chronique

Hépatite C chronique à transaminases élevées

98 % pour le diagnostic de cirrhose et 88 % pour le diagnostic de F2-4

54 % et 78 % 99 % et 97 % 30 % et 44 % - corrélation entre le score de fibrose et l’AH : R = 0,5421 - VD pour le diagnostic de cirrhose et de F3-4 = 61 et 79 %, respectivement - likehood ratio = 91,42 et 126,04

- étude pro- ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - gold standard = biopsies (de plus d’1 cm et 3 espaces portes) lues avec le score de Knodell - seuil de 60 pour le diagnostic de F3-4 et 110 µg/l pour le diagnostic de cirrhose - test et PBH en moins d’1 an

Wong et al., 1998 (62)

130 patients dont 25 F0, 15 F1, 46 F2, 23 F3, 10 F4, 11 F5

Performances diagnostiques de l’AH pour le diagnostic de fibrose significative (F4-5) au cours de l’hépatite C chronique


85 % (par rapport à 76 % avec les ALAT et 48 % avec l’a-glutathion-S transférase)

88 % (par rapport à 48 % avec les ALAT et 39 % avec l’a-glutathion-S transférase)

- étude prospective - patients consécutifs - gold standard : PBH analysée avec un score de fibrose de 0 à 5 (cirrhose = stade 5) - test et PBH le même jour - taille de la PBH non précisée - seuil = valeur normale supérieure pas clairement précisée

Saitou et al., 2005 (63)

109 patients dont 88 biopsiés (les autres ayant une cirrhose évidente sur des arguments cliniques, biologiques ou échographi-ques) : 5 F0, 27 F1, 13 F2, 34 F3, 30 F4

Performances diagnostiques d’YKL-40, AH, PIIIP et collagène IV pour le diagnostic de F2-4 et de cirrhose


- pour le diagnostic de cirrhose : 60 % avec le C IV, 79 % avec le PIIIP, 80 % avec l’AH et 80 % avec YKL-40 - pour le diagnostic de F2-4 : 65 % avec le C IV, 78 % avec le PIIIP, 75 % avec l’AH et 78 % avec YKL-40



- pour le diagnostic de cirrhose : 61 % avec le C IV, 69 % avec le PIIIP, 80 % avec l’AH et 73 % avec YKL-40 - pour le diagnostic de F2-4 : 67 % avec le C IV, 76 % avec le PIIIP, 79 % avec l’AH et 80% avec YKL-40

- corrélation par test ANOVA entre la fibrose et le C IV (9,076) et le PIIIP (9,636), l’AH (13,128) et l’YKL-40 (8,016) - corrélation entre l’AH et l’YKL-40 (0,536) - corrélation des plaquettes avec le C IV (- 0,453), l’AH (- 0,494), l’YKL-40 (- 0,478) et entre albuminémie et AH (-0,472) - AUROC pour le diagnostic de cirrhose à 0,596 avec C IV, 0,79 avec PIIIP, 0,854 avec AH, 0,795 avec YKL-40 - AUROC pour le diagnostic de F2-4, 0,742 avec C IV, 0,747 avec PIIIP, 0,805 avec AH, 0,809 avec YKL-40

- étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ? - gold standard = PBH lue avec le score Métavir - taille de la PBH et intervalle entre la PBH et les dosages non précisés - seuils pour le diagnostic de F4 : 6,55 ng/ml pour le C IV, 0,995 UI/ml pour le PIIIP, 183,5 ng/ml pour l’AH et 284,8 ng/ml pour l’YKL-40 - seuils pour le diagnostic de F2-4 : 5,75 ng/ml pour le C IV, 0,835 UI/ml pour le PIIIP, 75,7 ng/ml pour l’AH et 186,4 ng/ml pour l’YKL-40 - PIIIP dosé par RIA-gnost PIIIP kit (Hoechst) - meilleur marqueur pour le diagnostic de F4 = AH et pour le diagnostic de F2-4 = YKL-40

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; AH : acide hyaluronique ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; ALAT : alanine amino transférase ; C IV : collagène IV.



Tableau 13 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Leroy et al., 2004 (64)

194 patients biopsiés et 194 sujets sains compa-rables par le sexe et l’âge : fibrose interprétable à la PBH chez 188 patients dont 17 % F0, 38,3 % F1, 25,5 % F2, 11,7 % F3 et 7,4 % F4

Performances diagnostiques pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4) et de fibrose sévère (F3-4) du PIIIP, de l’AH, du TIMP-1, du MMP-1, 2 et 9 ; et du score = 0,5903 log PIIIP – 0,1749 log MMP-1


- pour le diagnostic de F3-4 : 92 % avec le PIIIP (seuil à 5 ng/ml), 86 % avec l’AH (seuil à 35 ng/ml) et 75 % avec le TIMP-1 (seuil à 1 300 ng/ml) - pour le diagnostic de F0-1 : 47 % avec le PIIIP (seuil à 6) et 43 % avec l’AH (seuil à 80) - pour le diagnostic de F2-4, 91 % si seuil > 0,2, 35 % si > 0,4 - pour le diagnostic de F3-4 , 94 % si < 0,2 et 58 % si > 0,4

- pour le diagnostic de F3-4 : 76 % avec le PIIIP (seuil à 5 ng/ml), 70 % avec l’AH (seuil à 35 ng/ml) et 70 % avec le TIMP-1 (seuil à 1 300 ng/ml) - pour le diagnostic de F0-1 : 93 % avec le PIIIP (seuil à 6) et 90 % avec l’AH (seuil à 80) - pour le diagnostic de F2-4, 35 % si seuil > 0,2, 96 % si > 0,4 - pour le diagnostic de F3-4 , 28 % si < 0,2 et 92 % si > 0,4

- pour le diagnostic de F2-4 : 88 % si < 0,2, 75 % si < 0,3, 65 % si < 0,4 - pour le diagnostic de F3-4 : 95 % si < 0,2, 95 % si < 0,3, 91 % si < 0,4

- pour le diagnostic de F2-4 : 76 % si > 0,3,

91 % si > 0,4 et 100 % si > 0,5 - pour le diagnostic de F3-4 : 43 % si > 0,3, 66 % si > 0,4 et 77 % si > 0,5

- seules variables associées indépendamment à la fibrose : PIIIP (r = 0,62) et MMP-1 (r = -0,32) - AUROC pour diagnostic de F3-4 à 0,88 avec le PIIIP, 0,82 avec l’AH, 0,82 avec le TIMP-1 - AUROC pour le diagnostic de F0-1 : 0,77 avec le PIIIP et 0,75 avec l’AH - AUROC du score pour le diagnostic de F2-4 = 0,82 et 0,88 pour F3-4

- étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs - PIIIP dosé par Orion Diagnostica Type III Procollagen Intact PIINP RIA - gold standard = PBH lues avec le score Métavir - taille de la PBH en moyenne à 19 ± 6 mm (plus de 15 mm dans 75 % des cas) et 14 ± 6 espaces portes (plus de 6 dans 95 % des cas) - score de 0 à 0,2 chez 24 %, de 0,2 à 0,3 chez 37 %, de 0,3 à 0,4 chez 21 %, de 0,4 à 0,5 chez 11 % et > 0,5 chez 7 % des patients

Yamada et al., 1998, (65)

36 patients hémophiles atteints d’hépatite C chronique dont 5 F0, 9 F1, 9 F2, 9 F3 et 4 F4

Performances diagnostiques du PIIIP, du collagène IV, et de l’AH dans l’hépatite C chronique chez les patients hémophiles

Hépatite C chronique dont 19 avant et 6 mois après l’arrêt du traitement par IFN

corrélation entre le score de fibrose et le collagène IV = 0,38, et l’AH = 0,78

- étude prospective ? - patients consécutifs ? - gold standard : PBH lue avec le score de Desmet (F0 à F4) - délai de moins de 3 mois entre la PBH et le test - PIIIP mesuré par dosage radio-immunologique (Hoechst)

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; AH : acide hyaluronique ; TIMP : inhibiteur de la métalloprotéinase ; MMP : métalloprotéinase.



Tableau 14. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Sud dans l’hépatite C chronique.

Étude Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Sud et al., 2004 (66)

176 dans le 1er groupe et 126 dans le groupe validation sans forme décompensée, dont 48 et 59 % F2-4 et 6 et 13 % de cirrhoses

Prédire la fibrose significative (F2-4) à partir de 35 paramètres bio-cliniques par le score FPI

85 à 96 % si score ≥ 0,2

94 à 98 % si score ≥ 0,8

69 à 93 % si score ≥ 0,2

87 à 97% si score ≥ 0,8

AUROC = 0,84 dans le 1er groupe et 0,77 dans le 2e groupe pour le diagnostic de F2-4

- étude prospective - patients consécutifs ? - biopsies lues à l’aide du score de Scheuer - exclus si VIH, diabète - évite la PBH chez 44 % des F0-1, c’est-à-dire 20

à 22 % de la cohorte - prélèvement le jour de la biopsie - pas de précision sur la taille de la PBH

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; FPI : Fibrosis Probability Index ; PBH : ponction-biopsie hépatique.



— Le score Hepascore La formule de ce score est : y/1+y, avec y = exp [- 4,185818 - 0,0249 x âge (années) + 0,7464 x sexe (1 si homme et 0 si femme) + 1,0039 x A2MG (g/l) + 0,0302 x AH (microg/l) + 0,0691 x BT (microg/l) - 0,0012 x GGT (UI/l)]. Il a été identifié dans deux études : celle de Halfon et al. (48) analysée tableau 7 et celle de Adams et al. (67) analysée tableau 15. En conclusion, ce score, aux résultats encourageants, n’a été analysé que dans deux études et nécessite encore d’être plus validé.

— Le score MDA La formule de ce score est : = [0,3 albumine (g/l) + 0,05 plaquettes (109/l)] – [0,014 phosphatase alcaline (UI/l) + 6 x ASAT/ALAT + 14]. Il a été identifié dans une seule étude (68) analysée tableau 16. Comme pour tous les scores intégrant des activités enzymatiques, les valeurs chiffrées obtenues dépendent des méthodes employées. Par exemple pour la phosphatase alcaline les résultats varient souvent du simple au double selon le tampon employé. La valeur du rapport ASAT/ALAT varie aussi selon que les auteurs ont employé une méthode avec ou sans phosphate de pyridoxal. Le score MDA devrait être spécifié du point de vue des méthodes employées et à employer en cas de transfert vers d'autres laboratoires. En conclusion, ce score, aux résultats encourageants, n’a été analysé que dans une seule étude et nécessite d’être validé par une autre étude.

— Le score FibroMètre® Deux variantes de ce score existent : - FibroMètre® dans les hépatopathies virales = - 0,007 x plaquettes (G/l) –

0,049 index TP (%) = 0,012 ASAT (UI /l) + 0,005 A2MG (mg/dl) + 0,021 AH (µg/l) – 0,27 urée (mmol/l) + 0,027 âge + 3,718 ;

- aire de fibrose prédite dans les hépatopathies virales avec un coefficient de corrélation de 0,645 par 0,015 AH (µg/l) + 0,091 BT (µmoles/l) – 1,666 apoLPA1 (g/l) – 0,034 GGT (UI/l) + 3,037 (100 GGT/plaquettes) + 9,491.

Il a été identifié dans deux études, celles de Calès et al. (46) et Halfon et al. (48) analysées tableau 7. En conclusion, les résultats encourageants du Fibromètre nécessitent d’être confirmés par une équipe indépendante avant qu’il soit considéré comme un marqueur non invasif fiable de fibrose. Les résultats de ce test sont corrélés à l’aire de fibrose mais la signification de cette corrélation mérite d’être définie.



Tableau 15. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score Hepascore dans l’hépatite C chronique.

Étude Effectif Objectif Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Adams et al., 2005 (67)

117 patients dans le groupe test et 104 dans le groupe validation : 19 et 16 % F0, 37 et 27 % F1, 25 et 34 % F2, 13 et 7 % F3, 6 et 16 % F4

Créer un algorithme à partir des marqueurs sériques pour prédire le score de fibrose

67 et 63 % pour F2-4 si score > 0,5,

95 et 88 % pour F3-4 si score < 0,5

et 71 et 71 % pour F4 si score < 0,84

dans le groupe test et le groupe validation, respectivement

92 et 89 % pour F2-4 si score > 0,5

81 et 74 % pour F3-4 si score < 0,5

et 84 et 89 % pour F4 si score < 0,84

dans le groupe test et le groupe validation, respectivement

- AUROC = 0,85 et 0,82 pour le diagnostic F2-4, 0,96 et 0,903 pour le diagnostic F3-4, 0,94 et 0,891 pour le diagnostic F4 grâce à Hepascore dans le groupe test et dans le groupe validation, respectivement (vs 0,739, 0,906 et 0,966 avec le Fibrotest®) - concordance interobservateur pour le score de fibrose en général = 0,56 et pour le diagnostic histologique de F2-4 = 0,72

- étude prospective - patients consécutifs ? - délai entre la PBH et le test < 1 jour - taille de la PBH > 5 EP et 9 EP en médiane (13 mm)

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PHB : ponction-biopsie hépatique.

Tableau 16. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score MDA dans l’hépatite C chronique.

Étude Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Attallah et al., 2006 (68)

455 patients ayant une hépatite C chronique et d’origine égyptienne dont 91 F0-2 et 364 F3-4 et un groupe de validation de 219 patients

Mise au point d’un score non invasif pour le diagnostic de cirrhose

Patients naïfs, 80 % de patients infectés par un génotype IV

98 % avec le score MDA et un seuil à 0


92 % avec le MDA et un seuil à 0 et

89 % dans le groupe validation


et 75 % dans le groupe validation

- VD à 98 % avec le score MDA et un seuil à 0 et 82 % dans le groupe validation - AUROC = 0,9 avec le score MDA et le seuil à 0, 0,6 avec les phosphatases alcalines et un seuil à 92, 0,66 avec l’albuminémie et un seuil à 38 g/l, 0,72 avec les plaquettes et un seuil à 150 000/mm3, et 0,82 avec ASAT/ALAT avec un seuil à 1 - corrélation entre le score MDA et le score Métavir = 0,566

- étude prospective ? - patients consécutifs - gold standard : biopsies hépatiques interprétées avec le score Métavir - intervalle entre le test et la PBH < 2 semaines - taille des biopsies non précisée

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ASAT : aspartate amino transférase ; ALAT : alanine amino transférase.



— Le score Fibrotest® Le Fibrotest® et l’Actitest® sont 2 marqueurs sériques non invasifs de l’activité nécrotico-inflammatoire et de la fibrose hépatique. Le Fibrotest® combine cinq marqueurs (alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubinémie totale, gamma-glutamyl transpeptidase) avec un ajustement sur le sexe et l’âge. L’Actitest® combine en plus le dosage des ALAT. D’après la revue de la littérature de Blanc et al. publiée en 2005 (5), ce test a été analysé au total chez plus de 4 000 patients dans au moins 13 études différentes. Il a été essentiellement évalué chez des malades atteints d’hépatite C chronique, puis de manière encore limitée dans d’autres pathologies (VHB, MAF, co-infectés VIH) (69-71). Le Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (CEDIT) a émis un avis d’experts dans son rapport de juin 2004 concernant l’utilisation du Fibrotest®-Actitest à l’AP-HP (72). Sur le plan médical, il conclut que le Fibrotest® conserve une bonne valeur diagnostique potentielle de la fibrose et de la cirrhose hépatique dans l’hépatite C. Tous ces marqueurs se réfèrent à la PBH, méthode de référence qui présente des limites diagnostiques bien connues. Il propose de suivre une cohorte de patients évalués par Fibrotest® ou biopsie après randomisation (ce qui semble peu réalisable actuellement). Dans la revue de la littérature de Poynard et al. publiée en 2005 (73), il est précisé que, sur 13 études publiées, 9 comparent le Fibrotest® à la PBH (5 par un centre unique, 2 par des centres indépendants et 2 études multicentriques). L’AUROC entre les différents groupes n’était pas statistiquement différente pour différencier F2-4 et F0-F1. L’étude princeps (51) a été conduite chez des patients ayant une hépatite chronique C en déterminant les facteurs indépendamment corrélés à la fibrose histologique, puis en combinant ces facteurs dans un score à 5 variables ; 2 autres scores à 6 et 10 variables n’apportaient pas d’avantage supplémentaire par rapport au premier. Les auteurs concluaient dans une deuxième étude à la validité de ce test au cours de la diminution de la fibrose post-thérapeutique (74). Dans les études réalisées pour valider le Fibrotest® dans le VHC, le but principal était initialement de différencier la fibrose significative (2 à 4 en score Métavir) de la fibrose minime (0 à 1) et non de diagnostiquer la cirrhose. Analyse des discordances entre la PBH et le Fibrotest® Dans l’étude de Poynard et al. (75), les 29 % de discordance entre les résultats de la biopsie et du Fibrotest® dans une série de 537 patients ayant une hépatite C chronique ont été analysés : - 12 % de discordance en ce qui concerne la fibrose, 12 % pour l’activité et

4,5 % pour les 2 avec comme facteur de risque indépendant de discordance :

- de la fibrose seulement : l’activité, - des 2 scores : la stéatose, le sexe masculin et l’âge ;



- 36 patients ont une discordance pour le diagnostic de cirrhose (6,7 %) dont les auteurs estiment que :

- 18 sont dus à un faux négatif de la biopsie, - 3 à un faux positif de la PBH, - 3 à un faux positif du Fibrotest® (un syndrome de Gilbert, un cas

d’hémolyse et un cas de fibrose hépatique cholestasiante), - 2 faux négatifs du Fibrotest®, - 7 à un échec du Fibrotest® et de la PBH et - 3 sans raison identifiée ;

- sachant i) que la discordance était parfois attribuée à la PBH quand celle-ci était de « mauvaise qualité » et en l’absence d’échec évident du Fibrotest®, ce qui peut être critiquable et surestimer les erreurs de la biopsie, ii) qu’il n’y a bien sûr pas de technique gold standard capable de trancher de façon certaine en cas de discordance entre ces 2 techniques, iii) qu’il n’y a pas eu de suivi des patients qui aurait pu aussi trancher en faveur de l’un ou l’autre des résultats (par exemple si un patient a présenté des signes de décompensation de cirrhose) ;

- pas de précision chez les patients ayant eu plusieurs Fibrotest®. Dans cette étude, 74 des 537 PBH font plus de 25 mm (14 %). Concernant les 154 discordances tous stades de fibrose ou d’activité confondus : - probabilité forte d’erreur du Fibrotest®- Actitest® dans 5 cas ; - probabilité moyenne d’erreur du Fibrotest®-Actitest® dans 8 cas ; - probabilité forte d’erreur de la PBH dans 26 cas ; - probabilité moyenne d’erreur de la PBH dans 71 cas (attribuées dans 2,4 %

des cas au Fibrotest®- Actitest® et dans 18 % des cas à la PBH). Les principales limites du Fibrotest® (5,14) sont constituées par les conditions suivantes : hémolyse, sepsis, maladie de Gilbert (touchant 5 % de la population générale), hépatite aiguë, syndrome inflammatoire, cholestase extra-hépatique, atazanavir, indinavir et ribavirine parfois responsables d’une hyperbilirubinémie, patients porteurs de valve cardiaque, causes associées d’hépatopathie, dont certaines sont plus fréquentes chez les patients co-infectés VIH-VHC. Les études identifiées concernant le Fibrotest® sont au nombre de dix-huit : celle de Myers et al. (28) analysée tableau 3, celle de Sène et al. (36) analysée tableau 4, celles de Sebastiani et al. (47), Halfon et al. (48), Ngo et al. (49) et Wilson et al. (50) analysées tableau 7, celle de Thabut et al. (53) analysée tableau 8, et enfin les publications présentées dans le tableau 17 (45,46,51,74,76-82). Trois études publiées concernant la reproductibilité du Fibrotest® (83-85) sont analysées tableau 18. Le rapport du CEDIT (72) concluait en 2004 à une variabilité interlaboratoire, intralaboratoire et intra-patient satisfaisante à condition d’utiliser les techniques recommandées et d’utiliser les résultats des ALAT en valeur absolue et pas exprimés « en fois la normale supérieure ». La revue de Poynard et al. publiée en 2004 (86) résumait la littérature de la façon suivante :



- AUROC pour le diagnostic F2-4 entre 0,73 et 0,87 ; - VPN (F2-4) = 91 % si seuil à 0,31 ; - VPP (F2-4) = 76 % si seuil à 0,72 ; - AUROC pour le diagnostic A2-3 entre 0,75 et 0,86 ; - VPN (A2-3) = 85 % si seuil à 0,36 ; - VPP (A2-3) = 77 % si seuil à 0,36. La littérature comprenait à ce stade 1 570 patients (14 études) dont la majorité concernaient l’hépatite C chronique (1 270 patients dont 130 co-infectés par le VIH). Les AUROC étaient : - pour différencier 2 stades de fibrose différents de 1 = 0,63-0,71 ; - pour différencier 2 stades de fibrose différents de 2 = 0,75-0,86 ; - pour différencier 2 stades de fibrose différents de 3 = 0,87-0,95 ; - pour différencier 2 stades de fibrose différents de 4 = 0,95-0,99. En conclusion, le Fibrotest® est une technique non invasive de fibrose validée par plusieurs études au cours de l’hépatite C chronique non traitée avec des valeurs d’AUROC supérieures à 0,8, par plusieurs équipes indépendantes. Ce score peut être considéré comme un marqueur non invasif de fibrose fiable. Comme le conseillent les auteurs, certaines circonstances limitent son utilisation et son interprétation (hyperbilirubinémie par syndrome de Gilbert ou médicamenteuse, hémolyse, syndrome inflammatoire, cause associée de cytolyse, pathologie intercurrente) et il est nécessaire de confronter les résultats au contexte épidémiologique, clinique, biologique et morphologique, voire à d’autres techniques non invasives. Le Fibrotest® en association avec d’autres tests a été étudié dans trois publications : celle de Myers et al. (28) analysée tableau 3, celle de Castéra et al. (45) analysée tableau 7, et celle de Callewaert et al. (76) analysée tableau 17. Ces associations du Fibrotest® avec le TP, plaquettes ou glycocirrhotest ne semblent pas supérieures au Fibrotest® seul dans les formes d’hépatopathies non décompensées.



Tableau 17. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibrotest®. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Imbert-Bismut et al., 2001 (51)

339 dont 205 dans le groupe initial et 134 dans le groupe validation dont 12 % cirrhotiques (sans forme décompensée), 17 % F0, 43 % F1, 20 % F2, 8 % F3, 20 % A0, 49 % A1, 28 % A2, 3 % A3

Analyser les performances diagnostiques du Fibrotest® dans l’hépatite C chronique ;

objectif : diagnostic F2-4


- > 90 % pour l’absence de F3/4 si score < 0,8 et pour le diagnostic de F2-4 si Fibrotest® < 0,2 - 100 % pour F2-4 si Fibrotest® < 0,1

- 85 % de F3/4 si score > 0,8 - 90 % pour F2-4 si Fibrotest® > 0,6

- AUROC = 0,923 pour F3/4

- AUROC pour F2/4 = 0,836 et 0,87

- PBH évitées chez 46 % des patients

- VD = 80 et 74 % pour le diagnostic de F2-4 dans le 1er et le 2e groupe



- biopsie interprétée avec le score Métavir

- 13 % de patients à transaminases normales

- seuils à 0,2 et 0,8

- prélèvement et PBH le même jour

- taille des PBH : toutes plus de 10 mm

Poynard et al., 2002 (74)

165 patients (17 % F0, 50 % F1, 33 % F3, 0 % F4)

et 466 prélèvements sériques (à J0, à la fin du traitement et 24 semaines après)

Confirmer les performances diagnostiques du Fibrotest® en longitudinal et les comparer à celles de l’AH

Hépatite C chronique à transaminases élevées. Patients traités par mono- ou bithérapie standard et biopsiés moins d’1 an avant et 24 semaines après le traitement

AUROC = 0,744 +/- 0,031 pour F3/4

vs 0,65 +/- 0,034 pour l’AH

- étude rétrospective

- patients non consécutifs

- population hétérogène pour le type de traitement et de réponse

- tous les patients n’ont pas eu les 3 prélèvements

- biopsies interprétées avec le score de Knodell

- PBH et prélèvement le même jour

- pas de précision sur la taille de la PBH

- prévalence de la cirrhose = 0 % : biais de recrutement ?

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction biopsie-hépatique ; AH : acide hyaluronique.



Tableau 17 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibrotest®. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Callewaert et al., 2004 (76)

82 patients dont 29 % cirrhotiques comparés à 60 donneurs de sang et 188 hépatopathies non cirrhotiques

Comparaison des performances diagnostiques du Glycocirrhotest, avec le Fibrotest® et leur association, dans l’hépatite C chronique


AUROC = 0,89 +/- 0,04

- étude rétrospective

- patients non consécutifs

- technique de référence : biopsie (score ?)


352 dont 32 cirrhotiques initialement et 26 à la PBH post-thérapeutique dont 1 % F0, 70 % F1, 17 % F2, 6 % F3 et 6 % F4 en pré-thérapeutique

Analyse des performances diagnostiques du Fibrotest® avant et après traitement par bithérapie en fonction de la réponse virologique, pour le diagnostic de fibrose 3 ou 4

Hépatite C chronique. Patients traités et biopsiés avant et 24 semaines après une bithérapie (208 par bithérapie pégylée et 144 par bithérapie standard) dont 90 à transaminases normales

- 90 % pour le diagnostic de F2-4 ou A2-3 pour un seuil à 0,3 -80 % pour F2-4 ou A2-3 si Actitest® ≥ 0,4 - 90 % pour F2-4 ou A2-3 si Actitest® ≥ 0,3

- 88 % pour le diagnostic de F2-4 ou A2-3 pour un seuil à 0,3 - 90 % pour F2-4 ou A2-3 si Actitest® ≥ 0,4 - 88 % pour F2-4 ou A2-3 si Actitest® ≥ 0,3

- AUROC (diagnostic de F2-4 ou A2-3) = 0,76 ± 0,03 à J0 et 0,82 ± 0,02 à la fin du suivi (24 semaines après la fin du traitement)

- AUROC pour F2-4 = 0,73 ± 0,03 et 0,77 ± 0,03 avant le traitement et à la fin du suivi - AUROC pour diagnostic de F3-4 = 0,73 ± 0,04 et 0,76 ± 0,04 - AUROC augmente significativement quand biopsie plus longue (15 mm)

- étude rétrospective - patients non consécutifs - biopsies interprétées par les scores Métavir et Knodell - résultats donnés pour des fibroses F3/4 - biais de sélection : sélection des patients ayant une PBH et des sérothèques interprétables sur une cohorte de 1 530 patients - conclusions des auteurs = le Fibrotest® peut remplacer la biopsie post-thérapeutique - taille de la PBH > 15 mm chez 152 - PBH et prélèvement le même jour

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédicitive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction biopsie hépatique.






183 dont 47 F1, 53 F2, 37 F3 et 46 F4

Comparer les performances diagnostiques du Fibroscan®, du Fibrotest®, de l’APRI, du Fibrotest® et Fibroscan®, du Fibroscan® et APRI, de la combinaison des 3 tests





Avec le Fibroscan®, 90 % pour la cirrhose si > 18,3

- 77 % pour F4 si > 12,5

- 95 % pour F4 si > 7,1

- avec un seuil à 12,5, 77 % pour F4, 87 % pour F3-4 et 95 % pour F2-4

- AUROC = 0,95 pour le diagnostic de cirrhose (versus 0,87 avec le Fibrotest®, 0,83 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,95 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés)

- AUROC = 0,90 pour le diagnostic de F ≥ 3 (versus 0,90 avec le Fibrotest®, 0,84 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,91 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés)

- AUROC = 0,83 pour le diagnostic de F ≥ 2 (versus 0,85 avec le Fibrotest®, 0,78 avec l’APRI, 0,88 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,84 pour Fibroscan® et APRI, 0,88 avec les 3 combinés)

- meilleur test = Fibrotest® et Fibroscan® dont les résultats sont confirmés par la PBH dans 84 % pour F ≥ 2, 95 % pour F ≥ 3 et 94 % pour F4

- tendance NS à une AUROC plus faible avec l’APRI/ Fibroscan® ou Fibrotest®

- reproductibilité de la PBH entre 2 anatomopathologistes = 0,63



- biopsies interprétées avec le score Métavir

- 10 patients exclus sur les 193 initiaux car échec du Fibroscan® (100 % car surpoids)

- pas d’explication sur le choix des techniques comparées

- seuils optimaux = 7,1 kPa pour F ≥ 2, 9,5 pour F ≥ 3, 12,5 pour F4

- taille médiane de 17 mm et nombre médian de fragments = 2

- reproductibilité entre 2 anatomopathologistes = 0,63

- PBH évitées dans 77 % des cas

- nature de l’opérateur ? pas de guidage échographique

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; NS : non significatif.





Rossi et al., 2003 (78)

125 patients naïfs dont 38 % F2-4 (20 % F0, 42 % F1, 21 % F2, 10 % F3, 7 % F4)

- validation du Fibrotest® dans l’hépatite C chronique pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4) - performance diagnostique de l’A2MG

Hépatite C chronique, patients naïfs

- 75 % avec l’A2MG, versus 61 % avec la BT, 57 % avec les GGT, 26 % avec l’apoLPA1, 20 % avec l’haptoglobine - 92 % avec le Fibrotest® si seuil à 0,1, 83 % si 0,2, 42 % si 0,6 22 % si 0,8

- 67 % avec l’A2MG versus 53 % avec la BT, 55 % avec les GGT, 50 % avec l’apoLPA1, 79 % avec l’haptoglobine - 29 % avec le Fibrotest® si seuil à 0,1, 52 % si 0,2, 94 % si 0,6 96 % si 0,8

- 85 % si Fibrotest® < 0,1 - 85 % si Fibrotest® avec seuil à 0,1, 83 % si 0,2, 72 % si 0,6 et 66 % si 0,8

- 78 % si Fibrotest® > 0,6 - 45 % si Fibrotest® avec seuil à 0,1, 52 % si 0,2, 78 % si 0,6 et 79 % si 0,8

- 26 % de PBH évitées et 19 % de mal classés entre 0,1 et 0,6 - corrélation entre le score de fibrose à la PBH et au Métavir = 0,59 - AUROC = 0,739

- patients consécutifs - étude prospective ? - pas de précision sur la taille de la PBH - PBH et prélèvement le même jour - technique de référence = biopsie lue à l’aide du score Métavir - seuil de l’A2MG = 2,52 g/l, de la BT = 10 µmol/l, 45 U/L pour les GGT, 1,41 g/l pour l’apoLPA1 et 0,56 g/l pour l’haptoglobine - méthode de mesure de l’A2MG non validée par Biopredictive - 54 % des patients ont un Fibrotest® entre 0,1 et 0,6

Halfon et al., 2006 (79)

519 patients (dont 15 exclus car PBH ininterpré-table) dont 46 % F2-4

validation du Fibrotest® par une équipe indépendante et analyse des discordances


73 et 76 % pour le diagnostic de F2-4 et F3-4




- AUROC pour le diagnostic de F2-4 à 0,79, et 0,8 pour le diagnostic de F3-4 - AUROC à 0,62 pour F0 vs F1, 0,71 pour F1 vs F2, 0,64 pour F2 vs F3, 0,66 pour F3 vs F4, 0,79 pour F0 vs F2, 0,81 pour F1 vs F3, 0,81 pour F2 vs F4, 0,87 pour F0 vs F3, 0,82 pour F1 vs F4 et 0,94 pour F0 vs F4 - 18 % de discordances de fibrose de plus de 2 points entre la PBH et le Fibrotest® dont 5 % dues au Fibrotest®, 4 % à la PBH et 9 % sans raison identifiée

- étude prospective - patients consécutifs - gold standard : PBH interprétée avec le score Métavir - délai entre test et PBH < 1 jour - taille de la PBH : en médianes, 15 mm (2 à 58), 9 espaces portes (1 à 37) et 1 fragment (1 à 12) - seuils à 0,36 pour le diagnostic de F2-4 et 0,44 pour le diagnostic de F3-4

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; A2MG : alpha 2 macroglobuline ; BT : bilirubinémie totale; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase ; ApoLPA1 : apolipoprotéine A1 ; PBH : ponction-biopsie hépatique.





Myers et al., 2002, (80)

211 patients dont 16 % F0, 44 % F1, 23 % F2, 7 % F3 et 9 % F4

Performances diagnostiques du Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 (comparé à un « index historique »)

Hépatite C chronique dont 19 % ayant une consommation d’alcool de plus de 50 g/j

Avec le Fibrotest®, 88 % si seuil à 0,2, 50 % si seuil à 0,6 et 25 % si seuil à 0,8 pour le diagnostic de F2-4




AUROC = 0,796 avec le Fibrotest® et 0,709 avec l’index historique pour le diagnostic de F2-4, 0,92 et 0,762 pour le diagnostic de F3-4 et 0,792 et 0,652 pour le diagnostic de A > 1 F > 1

- étude rétrospective - patients non consécutifs - gold standard : PBH lue avec le score Métavir, de plus de 10 mm - délai entre la PBH et le test - 47 % des patients ont un Fibrotest® entre 0,2 et 0,8

Calès et al., 2005 (46)

- 598 dont 383 hépatites virales dans le 1er groupe dont 55,6 % de F2-4 et 120 dans le 2e dont 50 % de F2-4 - 95 MAF dont 55,6 % F2-4 - aucune cirrhose décompensée

Développer de nouveaux tests non invasifs de fibrose significative (F2-4) dans les hépatopathies virales et les MAF à partir de 51 marqueurs, du FibroMètre®, du Fibrotest®, fibrospect, ELFG, APRI et Forns

- MAF définie par alcool > 50 g/j (94 ± 50 g/j) - 1er groupe de 383 patients dont 337 VHC et 46 VHB

80,5 % dans les hépatopathies virales et 91,8 % dans la MAF




- AUROC = 0,883 et VD = 82,1 % dans les hépatites virales du 1er groupe significativement supérieures aux autres (AUROC = 0,808 pour le Fibrotest®, 0,820 pour le Forns, 0,794 pour l’APRI dans le groupe test) - AUROC = 0,892 ou 0,907 et VD = 83,3 % dans le groupe de validation de 120 patients - corrélation entre l’aire de fibrose dans les hépatites virales et la combinaison AH, GGT, BT, plaquettes et apoLPA1 = 0,645 - VD de l’aire de fibrose pour diagnostic de F2-4 = 73,3 % pour les hépatopathies virales et 92 % dans la MAF - concordance entre FibroMètre® et Fibrotest® = 0,79, et Métavir = 0,745, et entre Fibrotest® et Métavir = 0,65 - AUROC = 0,864 ± 0,03 vs 0,892 ± 0,026 quand petite et grande PBH (12,9 ± 3,2 mm vs 23,2 ± 4,7 mm) - AUROC = 0,883 ± 0,021 dans l’hépatite C chronique (54,2 % F2-4) (p = 0,07) et 0,868 ± 0,056 dans l’hépatite B chronique (69 % F2-4) - AUROC du FibroMètre® = 0,89 quelle que soit l’hépatopathie et 0,962 dans la MAF

- gold standard : biopsie interprétée par le score Métavir et l’analyse morphométrique - FibroMètre® dans les hépatites virales : association de plaquettes, TP, ASAT, A2MG, AH, urée et âge - dans la MAF, association de TP, A2MG, AH, âge - patients consécutifs ? - étude prospective - intervalle entre le test et la PBH < 7 jours - mesure de l’aire de fibrose chez 277 patients (194 hépatites virales et 83 MAF dont 55,7 % et 65,9 % de F2-4, respectivement) - pas de différence entre les patients avec transaminases normales et les autres dans les hépatopathies virales et dans la MAF - pas de corrélation entre la longueur de la PBH et l’aire de fibrose - prédiction de l’aire de fibrose indépendante de la taille de la PBH - taille de la PBH de plus de 15 mm chez 120 patients ayant une hépatite C chronique

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase ; BT : bilirubinémie totale ; A2MG : alpha-2-macroglobuline ; TP : taux de prothrombine ; AH : acide hyaluronique ; ASAT : aspartate amino transférase ; MAF : maladie alcoolique du foie ; ELFG : European Liver Fibrosis Group test.





Colletta et al., 2005 (81)

40 dont aucun cirrhotique ; à la 1re et 2e PBH, respectivement, 7 et 3 F0, 32 et 23 F1, 1 et 9 F2, 0 et 5 F3, et 0 F4

Performances diagnostiques du Fibrotest® et du Fibroscan® chez des patients ayant une hépatite C chronique à transaminases normales

VHC, naïfs biopsiés 2 fois à 78,5 mois d’intervalle en médiane (62-87) avec ALAT < 1,2 N (à plusieurs reprises en 6 mois)

100 % par le Fibroscan® et 64 % par le Fibrotest®

100 % par le Fibroscan®

et 31 % par le Fibrotest®



- FDR de progression de la fibrose : consommation d’alcool passée > 20 g/j et charge virale > 8 Mcopies/ml - corrélation entre le score de fibrose en Métavir et le Fibroscan® (K = 1) et avec le Fibrotest® (K = - 0,041) - concordance entre le score de fibrose en Métavir et en Ishak : K = 0,803

- étude prospective ? - patients consécutifs - délai entre le Fibroscan® et la 2e PBH < 9 mois - biopsies interprétées avec les scores Métavir et Ishak - biais : fibrose faible initialement, aucun IMC > 27 - 10 consomment plus de 20 g/j à la 1re PBH (max 50/j) - 2 exclus : ceux ayant augmenté leurs transaminases pendant le suivi ou ayant Ishak initial supérieur à 2 - taille de la PBH = 20 ± 3 mm (14 à 25) et 7 espaces portes en médiane (4 à 12) - seuils optimaux pour le diagnostic de F2-4 par le Fibroscan® = 8,74 et par le Fibrotest® = 0,31

Thabut et al., 2006 (82)

99 patients ayant une cirrhose virale C sans antécédents de ligature ou de sclérose de varices œsophagiennes, dont 84 % avec des varices œsophagiennes dont 72 % de grade II ou III

Prédire la présence de varices œsophagiennes de grade II ou III par le dosage des plaquettes, le Fibrotest® et le score de Child-Pugh

99 patients dont 44 % Child A, 25 % B, 31 % C, 30 % ayant de l’ascite Étiologies : 58 % éthyliques, 35 % hépatites virales B ou C, 6 % éthylique et virale C et 1 % cryptogénéti-ques

- 92 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,8 - 100 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,75 - 41 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,95

- 21 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,8 - 89 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,95

- 86 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,8 - 100 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,75 - 31 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,95

- 79 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,8 - 93 % avec le Fibrotest® et un seuil à 0,95

- AUROC pour le diagnostic de VO II ou III avec le Fibrotest® 0,77, avec les plaquettes 0,64 et avec le score de Child 0,68 - AUROC chez les patients n’ayant pas d’antécédents d’hémorragie digestive avec le Fibrotest® 0,72, avec les plaquettes 0,62 et avec le score de Child 0,58 - LR+ à 1,17 avec le Fibrotest® et un seuil à 0,8 quand le Fibrotest® est < 0,75 et > 0,95, on évite 37 % des FOGD avec une VD à 90 %

- étude rétrospective - patients consécutifs - intervalle de moins de 6 mois entre la FOGD et le test - gold standard : FOGD (varices de grade I, II et III)

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; FDR : facteurs de risque ; IMC : indice de masse corporelle ; VO : varice œsophagienne ; LR : likehood ratio ; FOGD : fibroscopie œso-gastro-duodénale.



Tableau 18. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié la reproductibilité du Fibrotest®.

Études Objectif Résultat Conclusion

Halfon et al., 2002

(83)

Tester la variabilité interlaboratoire (9 laboratoires) du Fibrotest® et de ses composants et identifier les facteurs de cette variabilité ; chez 24 patients : 79 % VHC, 8 % VIH-VHC et 13 % MAF sévère, avec 27 % de cirrhoses en score Métavir

- pas de différence significative entre les laboratoires pour le Fibrotest® si les GGT et ALAT sont exprimées en UI/l et pas « en fois la normale supérieure ». Le seul facteur de variabilité identifié était l’expression « en fois la normale supérieure » : dans ce cas, K > 0,5 seulement dans 0,8 % des cas avec une différence d’un point de fibrose (pas de discordance pour l’Actitest®) ; - l’utilisation des méthodes standardisées (phosphate de pyridoxal pour le dosage des ALAT et technique de Szasz pour celui des GGT) diminue la variabilité de ces dosages

La variabilité est acceptable sans conséquence clinique pour le Fibrotest® (et Actitest®) en utilisant des méthodes standardisées et les résultats en valeur absolue. - remarque : le délai entre la biopsie et le Fibrotest® était assez long, de 2,7 ans +/- 1,4 an

Imbert-Bismut et al., 2004 (84)

1. Analyser la variabilité intra-laboratoire et identifier les intervalles normaux des valeurs du Fibrotest® chez des donneurs de sang ; conservation à - 80 et - 20°C ; nouveau dosage 3 mois et un an après le 1er dans le même laboratoire chez 55 patients hospitalisés et sur 300 dons du sang

2. Analyser la variabilité intra-patient chez 55 patients dont 5 non cirrhotiques et 50 cirrhotiques (dont 33 MAF, 4 VHB et 13 VHC)

- faible variabilité intralaboratoire : le coefficient de variabilité de chaque paramètre est acceptable sauf pour les ALAT où il est limite (coefficient de variation (CV) de 5 % pour un CV recommandé à 4,5 %), et l’haptoglobine (5,7 % pour un CV recommandé < 5 %), avec une imprécision secondaire du Fibrotest® de 5,3 % et de l’Actitest® de 9,9 %, ce qui est inférieur au CV recommandé (imprécision acceptable) ; coefficient de Spearman pour l’Actitest® de 0,77 % avec un K à 0,44 ; - faible variabilité intrapatient : pour chaque paramètre et globalement, pas de différence significative entre les résultats de 2 tests effectués à des intervalles de 4 +/- 2 j (coefficient de Spearman proche de 1, p > 0,05), la variation des différents paramètres ayant une influence limitée sur le résultat du Fibrotest®-Actitest® à cause de leur expression logarithmique. Les coefficients de concordance entre l’Actitest®, le Fibrotest® et la PBH étaient de 0,88 dans le but de différencier les cirrhoses et les hépatopathies non cirrhotiques et 0,83 pour différencier les fibroses faibles F0/1 et les fibroses significatives F2-F4

Pas de différence significative entre le sérum frais et celui conservé à - 80°C mais diminution des ALAT après 3 mois de stockage à - 20 °C qui sous-estime l’Actitest®, augmente l’A2MG et diminue la BT : on peut effectuer ce test sur sérothèque après 1 an de conservation à - 80 °C

Munteanu et al., 2004 (85)

Tester la variabilité du Fibrotest® et de l’Actitest® à jeun et en postprandial chez 64 patients, 29 volontaires sains et 35 hépatites chroniques dont 10 MAF, 6 VHC, 4 VHB, 1 VHC-VIH, 14 autres hépatopathies

ANOVA : p > 0,9 pour les 6 composants - coefficient de Spearman = 0,87 pour la BT et 0,995 pour les GGT - coefficient de variation varie de 0,09 pour l’apoLPA1 à 0,14 pour l’A2MG - coefficient de variation = 0,09 pour le Fibrotest® et 0,13 pour l’Actitest® - coefficient de concordance = K = 0,91 pour le Fibrotest® et 0,8 pour l’Actitest® (p < 0,01)

Pas de variation significative entre les résultats du test réalisé à jeun et en post-prandial

PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; BT : bilirubinémie totale ; A2MG : alpha-2-macroglobuline ; MAF : maladie alcoolique du foie ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase ; CV : coefficient de variation.



II.1.4. Les tests spécifiques (tests biologiques non usuels en hépatologie et pour le laboratoire d’analyse médicale)

Il s’agit pour la plupart de protéines de la matrice extracellulaire.

— Le dosage du PIIIP Trois publications identifiées ont analysé ce marqueur : celle de Saitou et al. (63), celle de Leroy et al. (64), et enfin celle de Guéchot et al. (60) ; elles sont analysées tableau 13. Les performances diagnostiques intéressantes ne sont pas confirmées dans l’étude de Guéchot et al. (60) où l’AUROC est inférieure à 0,8. L’étude de Saitou et al. (63) présente certains biais : pas de précision sur le caractère prospectif ou non de l’étude, sur la taille des PBH et sur l’intervalle entre le test et la PBH. En conclusion, les performances diagnostiques de ce marqueur sont intéressantes mais les seuils retenus sont différents en fonction des études ce qui ne permet pas de dégager une recommandation.

— Le dosage du collagène IV Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Saitou et al. (63) analysée tableau 13. Comme indiqué plus haut, cette étude comporte plusieurs biais : pas de précision quant à la nature prospective ou non de l’étude, la taille de la PBH et l’intervalle entre la PBH et le test. En conclusion, les performances diagnostiques du collagène IV ne sont pas suffisamment élevées pour qu’il soit un marqueur non invasif de fibrose fiable.

— Le dosage du TIMP-1 Deux publications identifiées ont analysé ce marqueur : celle de Leroy et al. (64), et celle de Walsh et al. (27), analysées tableau 13 et tableau 2 respectivement. Les performances diagnostiques du TIMP-1 sont intéressantes dans l’étude de Leroy et al. (64) mais ne sont pas confirmées par l’étude de Walsh et al. (27) qui présente par ailleurs plusieurs biais : pas de précision sur le caractère prospectif ou non de l’étude, sur la taille de la PBH, sur la distribution des stades de fibrose dans la population étudiée, sur l’intervalle entre la PBH et le test. De plus l’effectif de cette étude est faible. Enfin, les valeurs seuils retenues ne sont pas les mêmes entre les différentes études. En conclusion, les données identifiées sont insuffisantes pour valider le dosage du TIMP-1 comme une méthode d’évaluation de la fibrose.



— Le dosage du YKL-40 Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Saitou et al. (63) analysée tableau 13. Cette étude comporte plusieurs biais : pas de précision quant à la nature prospective ou non de l’étude, la taille de la PBH et l’intervalle entre la PBH et le test. En conclusion, d’après la seule étude identifiée sur ce marqueur, les résultats de performances diagnostiques du YKL-40 nécessitent d’être confirmés ainsi que la reproductibilité de ce dosage, qui de plus n’est pas accessible en pratique clinique courante.

— Le dosage du TIMP-2 Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Walsh et al. (27) analysée tableau 2. Comme indiqué plus haut, cette étude présente plusieurs biais : pas de précision sur le caractère prospectif ou non de l’étude, sur la taille de la PBH, sur la distribution des stades de fibrose dans la population étudiée, sur l’intervalle entre la PBH et le test. En conclusion, les performances diagnostiques du TIMP-2 ont été analysées dans une seule étude comportant plusieurs biais possibles, un effectif faible, et des résultats peu satisfaisants. Il ne peut être retenu comme un marqueur non invasif de fibrose fiable.

— Le dosage du MMP-2 Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Walsh et al. (27) analysée tableau 2. Les limites de cette étude ont été exposées dans le paragraphe précédent. En conclusion, les performances diagnostiques du MMP-2 ont été analysées dans une seule étude comportant plusieurs biais possibles déjà cités avec des résultats peu satisfaisants et un effectif faible. Il ne peut être retenu comme un marqueur non invasif de fibrose fiable.

— Le score composite de Fortunato

La formule de ce score est : pseudocholinestérase (µkat/l) x 0,00011 + fibronectine (mg/l) x 0,039 + ln TP (%) x 3,51 + ln ALT (µkat/l) x 0,49 - ln β-NAG (µkat/l) x 0,51 - ln Mn-SOD (µg/l) x 1,29 - 9,41. Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Fortunato et al. (87) analysée tableau 19.



Tableau 19. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Fortunato dans l’hépatite C chronique.

Étude Effectif Objectif VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Fortunato et al., 2001 (87)

54 hépatites et 49 cirrhoses en 2 cohortes : la 1re avec 35 hépatites chroniques et 28 cirrhoses (10 Child A, 8 B, 10 C) ; la 2e de 19 hépatites chroniques et 21 cirrhoses dont 10 Child A, 7 B et 4 C

Développer un score pour le diagnostic non invasif de cirrhose

Cut-off = - 0,22 permet de bien classer correctement 93,7 % des patients, c’est-à-dire 94,3 % des hépatites chroniques et 92,9 % des cirrhoses de la 1re cohorte ; et 85 % dans la 2e cohorte (89,5 % des hépatites chroniques et 81 % des cirrhoses)

- prospective ? (2e cohorte oui mais la 1re ?) - patients consécutifs ? - gold standard : biopsies de plus de 2 cm analysées par 2 anatomopathologistes en double aveugle par le score de Desmet - intervalle entre la PBH et le prélèvement ? - seuil = - 0,22

PBH : ponction-biopsie hépatique. Malgré une bonne aire sous la courbe, l’étude de Fortunato et al. (87) comporte plusieurs biais : pas de précision concernant l’intervalle entre la PBH et le test, caractère prospectif et patients consécutifs ou non. Ces résultats nécessitent confirmation. En conclusion, les résultats obtenus concernant le score de Fortunato dans la seule étude identifiée à ce sujet nécessitent confirmation. Par ailleurs, certains dosages qui composent ce score ne sont pas accessibles en routine. Il ne peut être retenu comme marqueur non invasif de fibrose satisfaisant.

— L’association de PIIIP et de MMP-1 La formule de ce score est : 0,5903 log PIIIP – 0,1749 log MMP-1. Une publication identifiée a analysé ce marqueur : celle de Leroy et al. (64) analysée tableau 13. Les résultats de cette étude analysant l’association entre le PIIIP et le MMP-1 nécessitent d’être confirmés ; de plus, les bornes choisies ne permettent de bien classer que les extrêmes et ne permettent de conclure que chez 39 % des patients au maximum. En conclusion, les résultats obtenus dans la seule étude identifiée sur ce marqueur nécessitent confirmation. Ce score ne peut donc être considéré actuellement comme un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant.

— Le score ELF La formule de ce score est : - 0,014 ln âge + 0,616 ln AH + 0,586 ln PIIIP + 0,472 ln TIMP-1 – 6,38. Une des publications identifiées a analysé ce marqueur : celle de Rosenberg et al. (88) analysée tableau 20.



En conclusion, le score ELF, aux résultats encourageants, n’a été analysé que dans une seule étude (avec un effectif élevé et plusieurs étiologies) et ces résultats nécessitent d’être confirmés.



Tableau 20. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score ELF.


corrélation

Remarques

Rosenberg et al., 2004 (88)

921 patients dont 400 dans le groupe test et 521 dans le groupe validation, dont 24,4 % F0, 35,5 % F1, 13,4 % F2, 14,9 % F3 et 11,8 % F4

- développer un score à partir d’un panel optimal de marqueurs sériques de fibrose dans différentes étiologies - marqueurs testés : collagène IV et VI, PIIIP, MMP 2, MMP 9, TIMP-1, tenascine, laminine, AH

496 hépatites C chroniques, 64 MAF, 61 NAFLD, 61 hépatites B chroniques, 53 CBP ou CSP, 48 récidives d’hépatite C chronique après transplantation, 45 HAI, 32 hépatites C chroniques, 19 cryptogénétiques, 4 hépatites C chroniques et hépatites B chroniques et 138 non identifiées

- pour les 921 patients = 90,3 % pour différencier F0-1 de F2-4, 90,5 % pour différencier F0-2 de F3-4 et 90,7 % pour différencier F0-3 de F4 avec des seuils optimaux de 0,864, 0,102 et 0,025, respectivement - 19 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil de 0,826 - pour différencier F0-2 de F3-4, 95 % dans l’hépatite C chronique avec seuil à 0,63, 89 % dans la NAFLD avec un seuil de 0,375, 100 % et 93,3 % dans la MAF pour des seuils de 0,87 et 0,431, respectivement

- pour les 921 patients = 29,6 % pour différencier F0-1 de F2-4, 41 % pour différencier F0-2 de F3-4 et 69,2 % pour différencier F0-3 de F4 avec ces mêmes seuils - 99 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil de 0,826 - pour différencier F0-2 de F3-4, 29 % dans l’hépatite C chronique avec seuil à 0,63, 96 % dans la NAFLD avec un seuil de 0,375, 16,7 % et 100 % dans la MAF pour des seuils de 0,87 et 0,431, respectivement

- 92 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil à 0,10 - 77 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil de 0,826 - pour différencier F0-2 de F3-4, 95 % dans l’hépatite C chronique avec un seuil à 0,63, 98 % dans la NAFLD avec un seuil de 0,375, 100 % et 85,7 % dans la MAF pour des seuils de 0,87 et 0,431, respectivement

- 35 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil à 0,102 - 90 % pour différencier F0-2 de F3-4 avec un seuil de 0,826 - pour différencier F0-2 de F3-4, 27,7 % dans l’hépatite C chronique avec un seuil à 0,63, 80 % dans la NAFLD avec un seuil de 0,375, 75 % et 100 % dans la MAF pour des seuils de 0,87 et 0,431, respectivement

- AUROC pour les 921 patients = 0,782 pour différencier F0-1 de F2-4, 0,804 pour différencier F0-2 de F3-4 et 0,887 pour différencier F0-3 de F4 - AUROC en fonction de l’étiologie : 0,773 au cours de l’hépatite C chronique, 0,87 au cours de la NAFLD, 0,944 au cours de la MAF pour différencier F0-2 et F3-4 - corrélation intra-observateur excellente = 0,934 et interobservateur variable de 0,97 à 0,497

- étude prospective - patients non consécutifs car manque de données chez certains - technique de référence : biopsie hépatique interprétée avec le score de Scheuer et Ishak mais résultats donnés pour le score de fibrose en Scheuer - 921 PBH revues 2 fois par le même opérateur et 620 lues par 2 autres observateurs différents - taille de la PBH > 5 espaces portes et 12 mm - prélèvement et PBH le même jour

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; AH : acide hyaluronique ; TIMP : inhibiteur de la métalloprotéinase ; MMP : métalloprotéinase ; MAF : maladie alcoolique du foie ; HAI : hépatite auto-immune ; NAFLD : Non Alcoholic Fatty Liver Diseases ; CBP : cirrhose biliaire primitive ; CSP : cholangite sclérosante primitive.



— Le score de Fibrospect Le Fibrospect II, basé sur le dosage de composants de la matrice extracellulaire, a fait l’objet de présentations en congrès (89), avec des résultats encourageants, mais d’aucune publication princeps en dehors d’une revue de la littérature publiée par Patel et al. en 2004 (90). Pour cette raison, ce score n’a donc pas pu être pris en compte.

— Le Glycocirrhotest Ce test est basé sur l’obtention de profils partiels des résidus glucidiques des glycoprotéines en immobilisant celles-ci sur un support, puis en les isolant, les désialysant (sialidase), les marquant et les analysant par électrophorèse capillaire. Le meilleur test est la fonction logarithmique du rapport du 7e sur le 8e pic de glycoprotéines (log (pic 7/pic 8). Une des publications identifiées a examiné ce test : celle de Callewaert et al. (76) analysée tableau 17. Dans cette étude, la valeur diagnostique du Glycocirrhotest est de 100 % pour les cirrhoses décompensées, mais cela semble peu utile dans la mesure où le diagnostic est alors clinique. En conclusion, les résultats du Glycocirrhotest n’ont pas été confirmés ainsi que la reproductibilité de ce test qui de plus n’est pas accessible en pratique clinique courante. Il ne peut donc être considéré actuellement comme un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant.

— Les profils des acides aminés Une seule publication très récente sur ce test (91) a été identifiée et analysée tableau 21. En conclusion, les résultats concernant les profils des acides aminés n’ont pas été confirmés. Ce test de plus n’est pas accessible en pratique clinique courante. Il ne peut donc être considéré actuellement comme un marqueur non invasif de fibrose satisfaisant.



Tableau 21. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié les profils des acides aminés.


corrélation

Remarques

Zhang et al., 2006 (91)

53 patients avec une hépatite C chronique dont 12 F0-1, 15 F2, 10 F3 et 16 F4

Analyse des performances diagnostiques des profils des acides aminés

- pour le diagnostic de F3-4, 89 % avec un seuil à 0,95 et 85 % avec un seuil à 1 - pour le diagnostic de F3-4, 100 % avec un seuil à 1,05 et 81 % avec un seuil à 1,1




AUROC = 0,92 pour le diagnostic de fibrose à 3 et 4 et 0,99 pour le diagnostic à F4 versus 0,71 pour F3-4 et 0,89 pour F4

- étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - intervalle entre la PBH et le test et taille de la PBH non précisés - gold standard : biopsie hépatique interprétée avec le score Métavir - cut-off à 0,95 et 1 pour le diagnostic de F3-4 et 1,05 et 1,1 pour le diagnostic de F4




II.2. Les tests respiratoires à la méthacétine, au galactose, à l’aminopyrine, à la phénylalanine, marqués au C13

L’étude de Giannini et al. publiée en 2002 (92) avait pour objectif de comparer les résultats du test respiratoire à l’aminopyrine marquée au C13 chez 17 cirrhoses virales C, 24 hépatopathies virales C non cirrhotiques et 19 volontaires sains. Les résultats étaient les suivants : - à 30 min, le résultat du test respiratoire (pourcentage exhalé de la dose

administrée par heure) était significativement différent entre les patients ayant une cirrhose et les autres ;

- il y avait une corrélation inverse entre le score de fibrose et cette mesure : r = 0,409 ;

- le pourcentage exhalé de la dose administrée, cumulé par heure n’était pas significativement différent entre les patients cirrhotiques et ceux ayant une hépatopathie non cirrhotique, mais était significativement différent entre les sujets normaux et ceux ayant une hépatopathie non cirrhotique.

Il n’y avait pas de données disponibles en termes de sensibilité, spécificité, VPN et VPP, ni AUROC et pas de précision sur l’intervalle de temps entre la PBH et le test et la taille de la PBH. Dans une autre publication de la même équipe (93), l’objectif était de tester les performances diagnostiques du test au galactose marqué, chez 61 patients ayant une hépatopathie, dont 21 une cirrhose non décompensée. La mesure du pourcentage exhalé de la dose administrée par heure permet de diagnostiquer une cirrhose liée à une hépatopathie non cirrhotique avec une sensibilité de 76,2 %, une spécificité de 80 %, et une valeur diagnostique de 0,804 (valeur seuil : 1,2 à 30 minutes). Cette étude a été publiée sous forme de lettre et ne précisait pas l’étiologie de l’hépatopathie, le gold standard utilisé (biopsie ?), l’intervalle de temps entre la technique de référence et la technique testée. L’étude prospective cas-contrôle de Saadeh et al. publiée en 2003 (94), réalisée chez 30 patients cirrhotiques (cirrhose histologiquement prouvée) et 23 sujets contrôles, montrait une sensibilité de 93 % et une spécificité de 87 % pour le diagnostic de cirrhose par le test respiratoire au galactose marqué au C13. L’étude de Mion et al. publiée en 1999 (95) avait pour but d’évaluer le test respiratoire au galactose marqué chez 50 patients ayant une hépatite C chronique (dont 14 % de cirrhoses) et 10 sujets sains. Les résultats indiquaient une différence significative entre les sujets sains et les patients avec, en analyse de variance, une diminution significative du résultat avec l’augmentation de la fibrose (évaluée par le score Métavir). Il n’y avait pas non plus dans cette étude de valeurs de sensibilité, spécificité, VPP et VPN. Dans une revue datant de 1998, Becker a résumé les travaux de différentes équipes concernant ces techniques (96) : l’auteur expliquait l’intérêt de cette approche physiologique de la fonction hépatique, la diversité de ces tests (à l’aminopyrine, à la méthacétine, à la phénylalanine et au galactose marqués



au C13). Le premier de ces résumés montrait que la technique du test respiratoire au galactose marqué était aussi efficace que le test de la capacité d’élimination du galactose effectué auparavant mais qui présentait l’inconvénient de nécessiter de nombreux prélèvements sanguins. Le deuxième montrait une corrélation significative entre le résultat du test respiratoire au galactose marqué et la fibrose histologique dans l’hépatite C chronique non cirrhotique (6 volontaires sains et 16 hépatites C chroniques). Le troisième montrait chez l’enfant une corrélation faible ou négative entre les résultats des tests à l’aminopyrine, à la phénylalanine, au galactose et à la lidocaïne. Enfin, le dernier concluait à une meilleure tolérance des tests à la méthacétine et à l’aminopyrine par rapport à la phénylalanine. En conclusion, l’évaluation des tests respiratoires à la méthacétine, au galactose, à l’aminopyrine, à la phénylalanine marqués au C13 montre des résultats intéressants mais les techniques utilisées sont relativement hétérogènes dans leur mode de réalisation, dans le critère objectif étudié et dans les valeurs seuils retenues. De plus, les études identifiées sur ce sujet sont souvent réalisées par les mêmes équipes et n’ont inclus que des effectifs réduits. Les tests respiratoires ne constituent donc pas actuellement un moyen de mesure non invasive de fibrose satisfaisant.

II.3. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore (F ibroscan®)

La technique de l’élastographie impulsionnelle ultrasonore est basée sur la mesure de propagation d’une onde mécanique dans le foie pour estimer son élasticité, ce qui permet d’estimer le stade de fibrose. Les avantages de cet examen sont (7) : - sa rapidité (5 min) ; - son caractère non invasif, indolore, ne nécessitant pas d’anesthésie ; - le caractère limité de ses contre-indications ; - sa réalisation en ambulatoire ; - une bonne acceptabilité par le patient. Treize publications évaluant cette technologie ont été retrouvées dans la littérature. Ces études ont été menées essentiellement chez des patients VHC+ (45,81,97-100) ; les travaux centrés sur l’hépatite C sont présentés tableau 22. Des publications portant sur d’autres étiologies ont également été identifiées (7,101-105). Enfin une publication concernant l’enfant a été retenue (106). Les limites de ce test sont (7) : - l’absence de corrélation avec l’activité ; - l’exploration d’une partie limitée du foie (fragment de 4 cm de long = 1/500

du foie) même si elle est beaucoup plus importante que celle explorée par la biopsie (1/50 000) ;

- le surpoids et l’épaisseur du panicule adipeux en regard du foie.



Konate et al. (105) ont analysé les facteurs de succès et la reproductibilité de cet examen dans une série de patients pour lesquels cet examen était réalisé par 3 observateurs différents par leur expérience (le premier avait déjà réalisé 844 examens, le 2e, 105 et le 3e aucun). Cent patients étaient inclus dans 4 sous-études de reproductibilité : - interéquipement [17] ; - interobservateur [41] ; - répétabilité [20] ; - interobservateur et intersite [22]. Les conclusions étaient que : - la reproductibilité interéquipement, intra-observateur et interobservateur

était excellente ; - le pourcentage de succès dépendait de l’expertise de l’opérateur, de l’IMC,

de l’espace intercostal (coefficient de corrélation entre l’examen effectué dans le 8e espace intercostal et la fibrose en Métavir à la PBH = 0,89) ;

- la reproductibilité interobservateur dépendait de l’expertise de l’opérateur, de la valeur de l’élastométrie et de l’IMC.

Idéalement, l’élastométrie nécessiterait une expérience de 100 examens, une réalisation plutôt dans le 7e espace intercostal sur la ligne médio-axillaire en décubitus dorsal, quand les repères échographiques sont normaux, sans obésité et avec fibrose sévère. Les résultats de l’élastométrie sont mieux corrélés à l’aire de fibrose qu’au score Métavir. Cela s’explique par le fait que l’élastométrie mesure la quantité de fibrose intra-hépatique sans tenir compte des désordres architecturaux qui sont évalués dans les scores histologiques. Les arguments cités en faveur de la validité de l’élastométrie sont, d’une part, l’augmentation de l’AUROC après sélection des biopsies de grande taille, et, d’autre part, la forte concordance avec le Fibrotest® et la biopsie dans l’étude de Castéra et al. (45). Au total, il apparaît que le Fibroscan® a été validé comme un marqueur non invasif de fibrose au cours de l’hépatite C chronique par plusieurs études et des équipes indépendantes. Il est important de connaître les limites de son utilisation (en particulier le surpoids, une épaisseur pariétale excessive en regard du foie et un espace intercostal étroit). Une publication (45), analysée tableau 22, a étudié l’intérêt de coupler le Fibroscan® à un ou deux autres tests : Fibrotest® et APRI. En l’absence de résultat d’autres équipes, il n’est pas possible de conclure sur ce point.



Tableau 22. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan®.


Remarques

Sandrin et al., 2003 (97)

106 dont 91 pour l’efficacité de la mesure (dont 67 interprétables dont 5 F0, 22 F1, 17 F2, 14 F3 et 9 F4, cirrhoses toutes compensées) et 15 pour la reproductibilité

Évaluer les performances diagnostiques de l’élastographie et la reproductibilité inter-observateur, intra-observateur (3 séries de mesures faites par 3 opérateurs différents)


- AUROC à 0,88 pour le diagnostic de F2-4 - coefficient de variation intra- et interopérateur à 3,2 et 3,3 % - coefficient de corrélation avec le score Métavir de fibrose de 0,71 (p < 0,0001) et d’activité à 0,08 et la stéatose à 0,05 - coefficient de corrélation intra- observateur de 3,2 % - AUROC pour différencier F0 de F1-4 = 0,90, F0-1 de F2-4 = 0,88, F0-2 de F3-4 = 0,91 et F0-3 et F4 = 0,99 - VD pour le diagnostic de F2-4 = 88 % et 99 %

- étude prospective ? - patients consécutifs ? - biopsies de moins d’1 an, interprétées avec le score Métavir, toutes de plus de 10 espaces portes, lues par 2 observateurs (19 non interprétables) - échec chez 5 patients ayant un surpoids ou un espace intercostal étroit - effectué par des médecins - après repérage échographique

Ziol et al., 2005 (98)

327 dont 53 PBH ininterprétables et 23 Fibroscan® irréalisables, donc 251 interprétables dont 19,5 % cirrhoses toutes compensées

Performances diagnostiques du Fibroscan® dans l’hépatite C chronique

Hépatite C chronique dont 13 co-infectés VIH, 5 VHB, 18 ayant une consommation d’alcool supérieure à 60 g/j et 2 transplantés hépatiques

84 à 86 % pour F4, 84 à 86 % pour F3-4, 55 à 56 % pour F2-4

94 à 96 % pour F4, 85 % pour F3-4, 84 à 91 % pour F2-4



- coefficient de corrélation K de 0,55 (p < 0,0001) entre Fibroscan® et fibrose en Métavir - AUROC = 0,95 à 0,99 (quand PBH plus grande) avec une valeur globale de 0,97 pour le diagnostic de F4, 0,91 (0,87 à 0,95) pour F3-4, 0,79 (0,76 à 0,81) pour F2-4 - K interobservateur à 0,90 - likehood ratio à 23,05 pour F4, 5,76 pour F3-4 et 6,63 pour F2-4 - pas d’influence de l’activité ou de la stéatose sur la valeur de LSM

- étude prospective - patients consécutifs - biopsies de 18 mm (13 à 25) interprétées avec le score Métavir par 2 anatomopathologistes - seuil à 14,6 kPa pour F4, 9,6 pour F3-4 et 8,8 pour F2-4 - pas de repérage échoguidé a priori et pas de précision sur la nature de l’examinateur - délai entre PBH et Fibroscan® < 6 mois

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; VD : valeur diagnostique ; LSM : Liver Stiffness Measurement.



Tableau 22 (suite ). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan®. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de



183 dont 47 F1, 53 F2, 37 F3 et 46 F4

Comparer les performances diagnostiques du Fibroscan®, du Fibrotest®, de l’APRI, du Fibrotest® et Fibroscan®, du Fibroscan® et APRI, de la combinaison des 3 tests

Hépatitre C chronique




Avec le Fibroscan®, 90 % pour la cirrhose si > 18,3 - 77 % pour F4 si > 12,5 - 95 % pour F4 si > 7,1 - avec un seuil à 12,5, 77 % pour F4, 87 % pour F3-4 et 95 % pour F2-4

- AUROC = 0,95 pour le diagnostic de cirrhose (versus 0,87 avec le Fibrotest®, 0,83 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,95 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés) - AUROC = 0,90 pour le diagnostic de F ≥ 3 (versus 0,90 avec le Fibrotest®, 0,84 avec l’APRI, 0,95 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,91 pour Fibroscan® et APRI, 0,95 avec les 3 combinés) - AUROC = 0,83 pour le diagnostic de F ≥ 2 (versus 0,85 avec le Fibrotest®, 0,78 avec l’APRI, 0,88 avec Fibroscan® et Fibrotest®, 0,84 pour Fibroscan® et APRI, 0,88 avec les 3 combinés) - meilleur test = Fibrotest® et Fibroscan® dont les résultats sont confirmés par la PBH dans 84 % pour F 2,95 % pour F ≥ 3 et 94 % pour F4 - tendance NS à une AUROC plus faible avec l’APRI/Fibroscan® ou Fibrotest® - reproductibilité de la PBH entre 2 anatomopathologistes = 0,63

- étude prospective - patients consécutifs - biopsies interprétées avec le score Métavir - 10 patients exclus sur les 193 initiaux car échec du Fibroscan® (100 % car surpoids) - pas d’explication sur le choix des techniques comparées - seuils optimaux = 7,1 kPa pour F ≥ 2, 9,5 pour F ≥ 3, 12,5 pour F4 - taille médiane de 17 mm et nombre médian de fragments = 2 - reproductibilité entre 2 anatomopathologistes = 0,63 - PBH évitées dans 77 % des cas - nature de l’opérateur ? - pas de guidage échographique

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; NS : non significatif.



Tableau 22 (suite ). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan®. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Saito et al., 2004 (99)

75 dont 24 F1, 17 F2, 18 F3 et 16 F4

Analyser la performance diagnostique du Fibroscan® et la comparer à celle du dosage des plaquettes


- valeurs de la LSM statistiquement différente entre les différents stades de fibrose de F0 à F4 - corrélation entre Fibroscan® et le score de fibrose (p < 0,0001) - meilleure corrélation qu’avec les plaquettes

- étude pro- ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - biopsies interprétées avec la classification d’Inuyama - peu de valeurs chiffrées et aucune de sensibilité, spécificité, VPP, VPN - intervalle de temps entre la PBH et le Fibroscan® < 3 mois - repérage échographique - nature de l’opérateur ?

Colletta et al., 2005 (81)

40 dont aucun cirrhotique : à la 1re et 2e PBH, respective-ment, 7 et 3 F0, 32 et 23 F1, 1 et 9 F2, 0 et 5 F3 et 0 F4

Performances diagnostiques du Fibrotest® et du Fibroscan® chez des patients ayant une hépatite C chronique à transaminases normales

Hépatite C chronique, naïfs biopsiés 2 fois à 78,5 mois d’intervalle en médiane (62-87) avec ALAT < 1,2 N (à plusieurs reprises en 6 mois), score Métavir = 7 F0, 32 F1, 1 F2





- FDR de progression de la fibrose : consommation d’alcool passée > 20 g/j et charge virale > 8 Mcopies/ml - corrélation entre le score de fibrose en Métavir et le Fibroscan® : K = 1 et avec le Fibrotest® (K = - 0,041) - concordance entre le score de fibrose en Métavir et en Ishak : K = 0,803

- étude prospective ? - patients consécutifs - délai entre le Fibroscan® et la 2e PBH < 9 mois - biopsies interprétées avec les scores Métavir et d’Ishak - biais : fibrose faible initialement, aucun IMC > 27 - 10 consomment plus de 20 g/j à la 1re PBH (max 50/j) - progression chez 1/3 des patients - 2 exclus : ceux ayant augmenté leurs transaminases pendant le suivi ou ayant Ishak initial supérieur à 2 - taille de la PBH = 20 ± 3 mm (14 à 25) et 7 espaces portes en médiane (4 à 12) - seuils optimaux pour le diagnostic de F2-4 par le Fibroscan® = 8,74 et par le Fibrotest® = 0,31

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; LSM : Liver Stiffness Measurement ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; FDR : facteurs de risque ; IMC : indice de masse corporelle.



Tableau 22 (suite ). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan®. Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Castéra et al., 2006, (100)

100 patients avec transaminases normales

Analyser la concordance entre le Fiibrotest® et le Fbroscan® chez des patients ayant une hépatite chronique C à transaminases normales pour le diagnostic de fibrose significative (F2-4)

Concordance entre les résultats du Fibrotest® et ceux du Fibroscan® dans 67 % des cas en utilisant les seuils de 7,1 ou 8,7 kPa

- étude prospective - patients consécutifs ou non - définition des patients à transaminases normales non précisée (lettre) - 3 % d’échecs de réalisation du Fibroscan®

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC.



II.4. Conclusion pour l’hépatite chronique C isolée non traitée chez l’adulte

Au cours de l’hépatite C chronique isolée non traitée, les tests usuels et simples réalisés dans le bilan initial ne peuvent constituer des marqueurs non invasifs de fibrose fiables. Il en est de même pour les différents scores construits à partir de ces dosages dont certains sont déjà utilisés en pratique clinique quotidienne comme des éléments en faveur ou contre le diagnostic de fibrose évoluée. Les tests spécifiques présentent comme inconvénients majeurs le fait d’être peu accessibles pour beaucoup d’entre eux, de nécessiter des dosages dont la cohérence interlaboratoire n’est pas prouvée ; de plus, leurs performances diagnostiques ne semblent pas suffisantes ou validées en raison du faible nombre d’études pour la plupart d’entre eux. Le plus intéressant est l’acide hyaluronique puisque c’est celui qui a fait l’objet du plus grand nombre d’études, qu’il est relativement accessible, et en raison des valeurs de performance diagnostique. Cependant, il est difficile à utiliser car les études ont retenu des valeurs seuils différentes. Les tests réalisés à partir des dosages non usuels présentent les mêmes inconvénients avec encore moins d’études disponibles, des performances diagnostiques, une reproductibilité et une accessibilité incertaines. En conclusion, au vu de la littérature actuellement publiée et des critères méthodologiques définis, seuls le Fibrotest® et le Fibroscan® ont été validés et peuvent constituer des marqueurs non invasifs de fibrose significative fiables avec les données actuelles au cours de l’hépatite chronique C isolée chez l’adulte. Les limites de leur utilisation doivent être connues : - pour le Fibroscan® : surpoids et en particulier épaisseur excessive pariétale

en regard du foie ; - pour le Fibrotest® : hyperbilirubinémie par syndrome de Gilbert,

médicamenteuse, hémolyse, syndrome inflammatoire, cause associée de cytolyse, pathologie intercurrente.

Leurs résultats doivent être interprétés en tenant compte du contexte épidémiologique, clinique, biologique et morphologique. Trois autres tests ont des performances diagnostiques encourageantes au cours de l’hépatite C chronique mais qui nécessitent d’être confirmées pour pouvoir constituer des marqueurs non invasifs de fibrose fiables dans cette pathologie : le FibroMètre®, l’Hepascore et le score ELF.



III. MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE HÉPATIQUE DANS LES AUTRES SITUATIONS

III.1. Hépatite C chronique associée à une consomma tion excessive d’alcool

Seules quelques publications portant sur cette situation ont été identifiées : - pour la numération plaquettaire : une seule, celle de Pohl et al. (29)

analysée tableau 4 ; - pour le rapport ASAT/ALAT : trois, celle de Pohl et al. (29) analysée

tableau 4 ainsi que celle de Sheth et al. (39) et celle d’Imperiale et al. (40) toutes les deux analysées tableau 5 ;

- pour le score combinant les plaquettes et le rapport ASAT/ALAT, une seule, celle de Pohl et al. (29) analysée tableau 4 ;

- et pour l’élastographie impulsionnelle ultrasonore : trois, celle de Ziol et al. (98) analysée tableau 22 ainsi que celle de Ganne-Carrié et al. (107) et celle de Foucher et al. (104) analysées tableau 23.

En conclusion, la numération plaquettaire ne peut être validée car étudiée dans une seule étude avec un biais potentiel (taille de la PBH non précisée) ; la sensibilité et la VPP du rapport ASAT/ALAT sont trop faibles ; il en est de même pour le score combinant les plaquettes et le rapport ASAT/ALAT ; c’est pour l’élastographie impulsionnelle ultrasonore que l’on a le plus de publications mais insuffisamment encore pour conclure. Au total, il semble n’y avoir aujourd’hui aucun marqueur de fibrose non invasif validé dans cette population.

III.2. Hépatite C chronique chez les patients infec tés par le VIH

III.2.1. Les dosages usuels en hépatologie : la numération des plaquettes et l’INR

Trois publications (101,108,109) étudiant ces tests ont été identifiées : elles sont analysées tableau 24.



Tableau 23. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan® dans l’hépatite C et l’alcool. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Ganne-Carrié et al., (107) (*) (**)

1 257 patients dont 1 007 interprétables dont 165 cirrhoses

Performances diagnostiques du Fibroscan® dans diverses étiologies et description des mal classés

493 hépatites C chroniques, 122 hépatites B chroniques, 75 MAF, 47 NASH, 16 hémochro-matoses, 16 cholestases, 84 mixtes (dont 75 MAF et VHC) et 154 autres

95 % si cut-off à 9,2 globalement (9,4 pour le VHC, 6 pour le VHB, 13,2 pour MAF et NASH)

95 % si cut-off à 14,6 globalement (14,6 pour le VHC, 16,9 pour le VHB, 27,7 pour MAF et NASH)

47 % si cut-off à 9,2 kPa

99 % si cut-off à 9,2 et 74 % si cut-off à 14,6, globalement

- AUROC = 0,95 avec un cut-off de 14,6 kPa (0,96 pour le VHC, 0,90 pour le VHB, 0,96 pour MAF et NASH) - VD = 92 %, optimale pour cut-off à 14,6 (13,6 pour le VHC, 14,3 pour le VHB, 27,7 pour MAF et NASH)

- exclues : 132 PBH et 118 élastométries ininterprétables - étude rétrospective - patients consécutifs - Fibroscan® et PBH en moins de 6 mois - biopsies interprétées avec le score Métavir ou le score de Brunt, toutes plus de 10 mm (médiane de 18 mm), et relues si discordance avec le Fibroscan® - cut-off optimal = 14,6 kPa pour le diagnostic de cirrhose - pas de précision sur l’opérateur et pas de repérage échographique a priori

* : dans cette étude, 80 patients étaient mal classés dont : 45 non cirrhotiques à la PBH avaient une élastométrie ≥ 14,6 kPa dont 60 % de F3 et 22 % de fibrose périsinusoïdale légère à marquée, et 35 patients cirrhotiques à la biopsie et avec un résultat d’élastométrie < 14,6 kPa dont 29 % de cirrhoses macronodulaires et 71 % de cirrhoses peu ou pas actives ; les auteurs concluaient que les faux négatifs du Fibroscan® sont souvent précirrhotiques à la biopsie et que les faux négatifs sont fréquemment retrouvés dans les cirrhoses macronodulaires ou inactives ** : article accepté mais non encore publié à la date de diffusion de ce rapport. Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis.



Tableau 23 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan® dans l’hépatite C et l’alcool.

Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Foucher et al., 2006 (104)

711 dont 31,4 % F0-1, 28 % F2, 13,8 % F3 et 26,8 % F4

Performances diagnostiques du Fibroscan® pour le diagnostic de cirrhose et de ses complications

- 398 hépatites C chroniques, 43 hépatites B chroniques, 89 MAF, 26 VHC-MAF, 24 VHC-VIH, 26 NASH, 17 hémochro-matoses, 13 cholestases, 75 autres - 26,8 % de cirrhoses (73,7 % A, 15,8 % B, 10,5 % C)

- avec le Fibroscan®,

77 % pour F4, 65 % pour F3-4 et 64 % pour F2-4 - 88 % pour diagnostic de VO II/III, 79 % pour Child A/B vs C, 67 % pour un antécédent d’ascite, 37 % pour le CHC, 57% pour un antécédent d’HD

- avec le Fibroscan®, 97 % pour F4, 95 % pour F3-4 et 85 % pour F2-4 - 53 % pour diagnostic de VO II/III, 82 % pour Child A/B vs C, 87 % pour un antécédent d’ascite, 87 % pour le CHC, 93 % pour un antécédent d’HD

- avec le Fibroscan®, 92 % pour F4, 80 % pour F3-4, 52 % pour F2-4 - 90 % pour diagnostic de VO II/III, 95 % pour Child A/B vs C, 95 % pour un antécédent d’ascite, 90 % pour le CHC, 95 % pour un antécédent d’HD

- avec le Fibroscan®, 91 % pour F4, 90 % pour F3-4 et F2-4 - 45 % pour diagnostic de VO II/III, 48 % pour Child A/B vs C, 43 % pour un antécédent d’ascite, 30 % pour le CHC, 47 % pour un antécédent d’HD

- corrélation entre le Fibroscan® et le score de fibrose histologique : r = 0,73 - AUROC = 0,96 pour le diagnostic de cirrhose, 0,90 pour F3-4 et 0,80 pour F2-4 - likehood ratio positif = 28,4 pour F4, 13,7 pour F3-4 et 4,2 pour F2-4 - AUROC pour diagnostic de VO II/III = 0,73, 0,9 pour Child A/B vs C, 0,89 pour un antécédent d’ascite, 0,71 pour le CHC, 0,88 pour un antécédent d’HD

- étude prospective - patients consécutifs - biopsies de plus de 10 espaces portes (16,5 mm en moyenne) interprétées avec le score Métavir - seuil optimal à 17,6 kPa pour le diagnostic de F4, 12,5 pour F3-4 et 7,2 pour F2-4 - 6,2 % exclus car échec du Fibroscan® (IMC élevé chez 31/74) - seuil optimal pour diagnostic de VO II/III = 27,5, 37,5 pour Child A/B vs C, 49,1 pour un antécédent d’ascite, 53,7 pour le CHC, 62,7 kPa pour un antécédent d’HD - pas de repérage échoguidé et pas de précision sur la nature de l’opérateur - délai non précisé entre Fibroscan® et biopsie mais a priori simultanés

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; VO : varice œsophagienne ; IMC : indice de masse corporelle ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; HD : hémorragie digestive ; NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis.



Tableau 24. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié les plaquettes et l’INR dans la co-infection VHC-VIH. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient


De Lédinghen et al., 2006 (101)

72 dont 28 F0-1, 22 F2, 5 F3 et 17 F4

Performances diagnostiques du Fibroscan® chez les co-infectés VHC-VIH

VHC-VIH sans hépatopathie décompensée

- 100 et 88,2 % si cut-off à 11,8 et 14,5, respectivement pour le diagnostic de cirrhose - 93,2 % pour F2-4 avec un seuil à 4,5kPa

- 92,7 et 96,4 % si cut-off à 11,8 et 14,5, respectivement pour le diagnostic de cirrhose - 10,7 à 17,9 % pour F2-4 avec un seuil à 4,5 kPa

100 et 96,4 % si cut-off à 11,8 et 14,5, respectivement pour le diagnostic de cirrhose

81 et 88,2 % si cut-off à 11,8 et 14,5, respectivement pour le diagnostic de cirrhose

- corrélation entre Fibroscan® et score de fibrose en Métavir à 0,48 (S) - AUROC du Fibroscan® = 0,97 > celles des plaquettes (0,8), du score ASAT/ALAT (0,45), de l’APRI (0,76 avec cut-off à 2) et du Fib4 (0,73)* - AUROC pour F3-4 = 0,91 pour le Fibroscan® - AUROC pour diagnostic de F2-4 = 0,72 avec le Fibroscan® - likehood ratio positif à 13,8 et négatif à 0, et 24,3 et 0,12 si cut-off à 11,8 et 14,5, respectivement pour le diagnostic de cirrhose - concordance interobservateur de la fibrose = 0,84

- étude prospective - patients consécutifs - biopsies de 20 mm (7-48) interprétées avec le score Métavir et toutes de plus de 10 espaces portes - avec concordance interobservateur sur le score de fibrose chez 45/72 (K = 0,84) - PBH et Fibroscan® le même jour - seuils de 140 000 pour les plaquettes, 2 pour l’APRI, ratio à 1 pour ASAT/ALAT et 3,25 pour le fib-4 - meilleur cut-off pour la cirrhose = 11,8 kPa et pour diagnostic de F2-4 = 4,5 kPa

Macías et al., 2006, (108)

- 357 patients dont 55 % F2-4 et 13 % F4 - 263 patients avec des PBH de plus de 15 mm dont 110 F0-1 et 153 F2-4 dont 80 F4

Performances diagnostiques de l’APRI, du Forns, du Bonacini, du taux de plaquettes et du rapport ASAT/ALAT dans le diagnostic de fibrose chez les patients co-infectés VIH-VHC

Patients co-infectés par le VIH avec un taux médian de CD4 de 255/mm3 et une charge virale VIH indétectable dans 53 % des cas

- dans le groupe de patients avec des PBH de plus de 15 mm, pour le diagnostic de F2-4, 78 % avec le Forns si seuil à 4,2 et 43 % si seuil à 6,9 ; 92 % avec APRI si seuil à 0,5 et 51 % si seuil à 1,5 - dans le sous-groupe des patients non surconsomma-teurs d’alcool avec un génotype non-3, 79 % avec Forns si seuil à 4,2 et 41 % si seuil à 6,9




- pour le diagnostic de cirrhose, 0,77 avec le Forns, 0,69 avec le Bonacini, 0,6 avec ASAT/ALAT et 0,79 avec le taux de plaquettes (et 0,8, 0,73, 0,62 bet 0,8 si la PBH est de plus de 20 mm) - pour le diagnostic de F2-4, 0,71 avec le Forns et 0,73 avec l’APRI (vs 0,76 et 0,8 si la PBH est de plus de 20 mm) - pour le diagnostic de F2-4 avec le Forns, AUROC = 0,77 parmi les 106 patients non génotype 3 et non surconsommateurs d’alcool

- étude rétrospective - patients consécutifs - gold standard : PBH lue en score de Scheuer - taille de la PBH de plus de 10 mm chez tous, de plus de 15 mm chez 263 et de 20 mm chez 146 - délai entre le test et la PBH non précisé - augmentation significative de l’AUROC si PBH de plus de 15 mm par rapport à celles entre 10 et 15 mm mais pas de différence significative pour des biopsies de plus grande taille - l’association du Forns et de l’APRI évite 41 % des PBH

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; S : significatif ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; APRI : ASAT to plateles ratio index ; ASAT : aspartate amino transférase ; * : la formule du score de Fib-4 est : [âge (ans) x ASAT (UI/L)]/[plaquettes/ALAT (UI/L)]1/2.



Tableau 24 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié les plaquettes et l’INR dans la co-infection VHC-VIH. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient


Nunes et al., 2005 (109)

97 sujets dont 40 co-infectés VIH-VHC (33 % F5-6 et 48 % F3-6) et 57 VHC seul (32 % F5-6 et 55 % F3-6)

Performances diagnostiques du taux de plaquettes, de l’INR, de l’APRI, du score de Forns, de l’AH, de l’YKL-40, du PIIIP chez des patients mono- et co-infectés

Pour le diagnostic de cirrhose, chez mono/co-infectés, dans l’ordre des variables : 63/92 % 72/92 % 74/85 % 61/82 % 61/92 % 74/83 % 79/83 %

Pour le diagnostic de cirrhose, chez mono/co-infectés, dans l’ordre des variables : 66/80 % 77/83 % 68/84 % 62/70 % 73/83 % 63/77 % 69/87 %

- AUROC pour le diagnostic de cirrhose dans l’ordre chez les mono/co-infectés : 0,68/0,82, 0,81/0,87, 0,74/0,86, 0,71/0,81, 0,66/0,94, 0,72/0,81 et 0,78/0,88 - AUROC pour F3-6 dans l’ordre chez mono/co-infectés : 0,71/0,7, 0,75/0,78, 0,76/0,76, 0,8/0,73, 0,6/0,82, 0,75/0,84 et 0,69/0,94

- étude prospective - patients consécutifs ? - taille de la PBH non précisée - gold standard : PBH lue avec le score d’Ishak - délai entre la PBH et le test > 6 mois - cut-off utilisés pour le diagnostic de cirrhose chez les mono/co-infectés : 196 000/180 000 pour les plaquettes, 1,03/1,07 pour l’INR, 0,75/1,23 pour l’APRI, 3,9/4,64 pour le Forns, 107/92 pour l’AH, 130/213 pour l’YKL-40, 0,8/1 pour le PIIIP

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; AH : acide hyaluronique ; INR : International Normalized Ratio.



En conclusion, deux tests usuels ont été analysés chez les patients co-infectés VIH-VHC : - la numération plaquettaire avec des valeurs de performance trop faibles,

en particulier pour le diagnostic de fibrose significative, et pour la VPP dans les rares études sélectionnées par les critères méthodologiques de qualité ;

- l’INR qui a des valeurs de performance également peu satisfaisantes dans une étude comportant des biais potentiels (taille de la PBH non précisée, caractère consécutif ou non des patients inclus non précisé) et n’a pas été validé chez les patients non traités par antivitamines K.

Ces deux tests ne peuvent pas être considérés aujourd’hui comme des marqueurs non invasifs de fibrose fiables.

III.2.2. Les scores composites à partir de dosage usuels

D’après la littérature analysée, cinq de ces scores ont été étudiés dans la co-infection VHC-VIH : - le rapport ASAT/ALAT, dans les études de de Lédinghen et al. (101) et de

Macías et al. (108) toutes deux analysées tableau 24, ainsi que dans l’étude de Bonacini et al. (55) analysée tableau 9 ;

- le score APRI, dans les études de de Lédinghen et al. (101), de Macías et al. (108) et de Nunes et al. (109) toutes trois analysées tableau 24 ;

- le score de Forns, dans les études de Macías et al. (108) et de Nunes et al. (109) toutes deux analysées tableau 24 ;

- le score de Bonacini, dans les études de Bonacini et al. (55) analysée tableau 9 et de Macías et al. (108) analysée tableau 24 ;

- le score Fib-4, dans les études de Sterling et al. (110) analysée tableau 25 et de de Lédinghen et al. (101) déjà analysée tableau 24.

En conclusion : - le score ASAT/ALAT présente des valeurs de performance diagnostique

trop faibles dans les 3 études analysées ; - l’APRI présente des performances diagnostiques trop faibles, en particulier

la spécificité, dans les 3 études analysées ; - le score de Bonacini a été évalué dans 2 études comprenant 20 % de

patients surconsommateurs d’alcool avec des résultats peu concluants ; - le score de Forns avec une AUROC inférieure à 0,8 (2 études comportant

des biais potentiels : taille de la PBH et intervalle entre la PBH et le test non précisés) est peu encourageant ;

- le score Fib-4 avec une AUROC inférieure à 0,8 (2 études) est donc peu encourageant.

Au total, aucun de ces scores ne semble actuellement correspondre à un marqueur non invasif de fibrose efficace au cours de la co-infection VIH-VHC.



Tableau 25. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score Fib-4 dans la co-infection VHC-VIH.

Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Sterling et al., 2006 (110)

555 patients dans le groupe test et 277 dans le groupe validation dont 36 et 38 % F0-1, 44 et 40 % F2-3 et 21 et 22 % F4-6

Mise au point d’un index simple et non invasif pour le diagnostic de fibrose au cours de la co-infection VIH-VHC

- hépatopathies toutes compensées avec soit plus de 200 CD4, soit entre 100 et 199 CD4 avec une charge virale VIH < 5 000 copies/ml - tous ayant plus de 70 000 plaquettes/ml

- pour le diagnostic de F4-6, 70 % et 54,8 % avec un seuil à 1,45 - pour le diagnostic de F2-6, 89,5 et 88,9 % si seuil à 0,6

- pour le diagnostic de F4-6, 96,8 % et 99,5 % avec un seuil à 3,25 - pour le diagnostic de F2-6, 57,1 et 73,1 % si seuil à 1

- pour le diagnostic de F4-6, 89,9 % et 87 % avec un seuil à 3,25 - pour le diagnostic de F2-6, 58,1 et 40 % si seuil à 0,6

- pour le diagnostic de F4-6, 65 % et 88,9 % avec un seuil à 3,25 - pour le diagnostic de F2-6, 71,2 et 87,4 % si seuil à 1

- AUROC pour le diagnostic de F4-6 à 0,737 et 0,765 - AUROC pour le diagnostic de F2-6 à 0,711 et 0,688 - dans les 2 groupes, 70 % des patients ont un score < 1,45 et > 3,25 et sont bien classés dans 86 % des cas

- étude rétrospective - cohorte APRICOT (patients consécutifs ?) - comparateur : PBH lue en Ishak - intervalle entre la PBH et le test de 12 jours - taille de la PBH non précisée - Fib-4 de 0,2 à 10




III.2.3. L’acide hyaluronique, le score de SHASTA et le Fibrotest®

Ces marqueurs ont été étudiés chacun dans une seule étude parmi celles identifiées : - pour l’acide hyaluronique, il s’agit de l’étude de Nunes et al. (109) analysée

tableau 24 ; cette étude comporte un effectif faible (40 patients) ; - pour le score de SHASTA, il s’agit de l’étude de Kelleher et al. (111)

analysée tableau 26 ; dans cette publication, le score de SHASTA montre des résultats intéressants puisqu’il éviterait 50 % des biopsies, mais ce résultat n’a pas été confirmé par ailleurs et cette étude comportait certains biais possibles (rétrospective, patients non consécutifs, délai entre la PBH et le test non précisé, 137 patients mais le test n’était réalisé que chez 95) ;

- pour le Fibrotest®, il s’agit de l’étude de Myers et al. (70) analysée tableau 26 ; les résultats de ces travaux sont encourageants mais demandent à être validés par d’autres études.

Au total, aucun de ces scores ne semble correspondre actuellement à un marqueur non invasif de fibrose efficace au cours de la co-infection VIH-VHC.

III.2.4. Le PIIIP et l’YKL-40

Ces marqueurs ont été étudiés dans une seule étude parmi celles identifiées : il s’agit de l’étude de Nunes et al. (109) déjà analysée tableau 24. Cette étude comportait 40 patients co-infectés. En conclusion, les résultats semblent intéressants mais ils proviennent d’une seule étude (pas de validation par d’autres publications) comportant de plus un faible effectif. Le PIIIP et l’YKL-40 ne peuvent pas être retenus aujourd’hui comme marqueurs non invasifs de fibrose efficaces au cours de la co-infection VIH-VHC.

III.2.5. Le Fibroscan®

Cinq publications identifiées ont étudié cette technique dans la co-infection VHC-VIH : celles de Saito et al. (99) et de Ziol et al. (98) déjà analysées tableau 22, celle de Foucher et al. (104) déjà analysée tableau 23, celle de de Lédinghen et al. (101) déjà analysée tableau 24 et celle de Masaki et al. (112) analysée tableau 26.



Tableau 26. Présentation et principaux résultats des publications sur le score de SHASTA, le Fibroscan® et le Fibrotest® dans la co-infection VHC-VIH. Études Effectif Objectif Population Se Spe VPN VPP VD, AUROC, coefficient


Kelleher et al., 2005, (111)

95 dont 37 % F0, 36 % F1-2 et 27 % F3-6, dont 95 avaient eu des sérothèques disponibles

Performance diagnostique du score SHASTA pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients co-infectés (F3-6)

Co-infection VIH-VHC (340 CD4 en moyenne)

88 % si seuil à 0,3

100 % si seuil à 0,8 (4 patients ont un Fibrotest® > 0,8)



- AUROC = 0,878 versus 0,71 avec l’APRI - entre 0,3 et 0,8, VD = 42 % - 50 % de PBH évitées

- technique de référence : biopsie lue à l’aide du score d’Ishak - taille de la PBH > 10 mm et 5 espaces portes - patients non consécutifs et étude rétrospective - taille de biopsie = 11,8 ± 2,89 mm avec une médiane de 12 mm, et 8 espaces portes en médiane - délai entre le prélèvement et la PBH non précisé

Myers et al., 2003 (70)

130 dont 13 % F4, 15 % F3, 17 % F2, 42 % F1, 13 % F0

Performances diagnostiques du Fibrotest® chez les patients VIH-VHC pour le diagnostic de F2-4 (et de F4)

Co-infection VIH-VHC, 341 +/- 237 CD4 et charge virale à 3,1 +/-1,03 log

- 100 % pour F4 si seuil à 0,5 -66 % pour F2-4 si Fibrotest® ≥ 0,6 - 97 % pour F2-4 si Fibrotest® ≤ 2

- 65 % pour F4 si seuil à 0,5 - 92 % pour F2-4 si Fibrotest® ≥ 0,6

- 100 % pour F4 si seuil à 0,5 - 77 % pour F2-4 si Fibrotest® ≥ 0,6 - 93 % pour F2-4 si Fibrotest® ≤ 2

- 30 % pour F4 si seuil à 0,5 - 86 % pour F2-4 si Fibrotest® ≥ 0,6

- AUROC = 0,869 ± 0,05 pour le diagnostic de cirrhose - AUROC = 0,856 ± 0,035 pour F2-4 - évite 55 % des PBH - VD = 89 %

- étude rétrospective, monocentrique - patients non consécutifs - biopsies interprétées par le score Métavir - biais possibles : inclusion de ceux qui ont une sérothèque disponible, 45 % F2-F4 - limites de l’étude : stéatose et lésions médicamenteuses non précisées dans l’article (tous biopsiés pour évaluation de l’hépatite C chronique)

Masaki et al., 2006, (112)

- 33 patients hémophiles co-infectés par le VIH et le VHC et 24 patients non hémophiles contaminés par le VHC seul - 3 et 9 score 1, 2 et 10 score 2, 5 et 6 score 3, 14 et 8 score 4 chez les patients non-VIH et chez les patients VIH,respectivement

Performances diagnostiques du Fibroscan® au cours de la co-infection VIH-VHC

Chez les hémophiles, 23 hémophiles A et 10 B

Corrélation entre le résultat du Fibroscan® et le stade évalué à l’échographie (r = 0,740) et la numération plaquettaire (r = 0,642) et le domaine VII du collagène III (r = 0,480) chez les patients mono-infectés par le VHC, avec l’échographie (r = - 0,603), avec le PIIIP ( r = 0,621), avec le collagène IV (r = 0,801) et avec l’acide hyaluronique (r = 0,433) chez les patients VIH-VHC

- étude prospective - Fibroscan® réalisé par 2 hépatologues entraînés - patients consécutifs ou non ? - gold standard : échographie interprétée avec un score de 1 à 4 (1 : foie normal ou stéatosique ; 2 : hépatopathie chronique légère ; 3 : modérée ; 4 : sévère) - intervalle entre technique de référence et technique testée : inférieur à 1 jour




Les performances diagnostiques de l’élastographie impulsionnelle ultrasonore chez les patients co-infectés VHC-VIH ont été évaluées principalement dans l’étude de de Ledinghen et al. (101) avec des résultats comparables à ceux des mono-infectés. Ces résultats n’ont pas été validés mais des patients co-infectés ont été inclus dans 2 autres études (98,104) en faible proportion (24/711 et 13/327) montrant des résultats globaux comparables mais sans détail dans cette sous-population. En conclusion, le Fibroscan reste donc à valider dans le cadre des co-infections VHC/VIH.

III.2.6. Conclusion pour l’hépatite C chronique chez les patients infectés par le VIH

Après sélection, sur des critères méthodologiques prédéfinis, de la littérature identifiée par la recherche documentaire, les données actuellement disponibles ne permettent pas à ce jour de retenir des tests non invasifs de fibrose dans la co-infection VHC-VIH.

III.3. Hépatite C chronique chez les patients hémod ialysés et transplantés rénaux

Une seule publication a été identifiée dans cette population (113) ; elle évalue le Fibrotest® (tableau 27). En conclusion, une seule étude a été identifiée et la courbe AUROC est inférieure à 0,8. Le Fibrotest® ne peut donc pas aujourd’hui être considéré comme validé chez les patients dialysés et transplantés rénaux.

III.4. Hépatite B chronique

III.4.1. Les dosages usuels pris isolément ou combinés en score

Trois publications ont été identifiées : - celle de Luo et al. (30) étudiant la numération plaquettaire, le rapport

ASAT/ALAT et le rapport globulines/albumine (déjà analysée tableau 4) ; - celle de Lebensztejn et al. (114) étudiant le score APRI (analysée

tableau 28) ; - celle de Wai et al. (115) étudiant la numération plaquettaire, l’ASAT et le

rapport ASAT/ALAT (analysée tableau 28).



Tableau 27. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le Fibrotest® chez les patients hémodialysés et transplantés rénaux.

Étude Effectif Objectif Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Varaut et al., 2005 (113)

110 patients dont 60 transplantés rénaux (48 % F2-4 et 20 % F3-4) et 50 dialysés (42 % F2-4 et 22 % F3-4) et 46 % F2-4 globalement

Performances diagnostiques du Fibrotest® dans ce type de population

Pour le diagnostic de F2-4, 84 % globalement si seuil à 0,2 et 24 % si seuil à 0,6

Pour le diagnostic de F2-4, 45 % globalement pour F2-4 si seuil à 0,2 et 92 % si seuil à 0,6

- VPN pour F2-4 avec un seuil à 0,2 : 71 % chez les DL et 86 % chez les TR - VPN pour F2-4 avec un seuil à 0,6 : 61 et 57 %, respectivement - VPN pour F3-4 avec un seuil à 0,2 : 90 et 100 % - VPN pour F3-4 avec un seuil à 0,2 : 83 et 85 %

- VPP pour F2-4 avec un seuil à 0,2 : 52 % chez les DL et 59 % chez les TR - VPP pour F2-4 avec un seuil à 0,6 : 75 et 69 %, respectivement - VPP pour F3-4 avec un seuil à 0,2 : 31 et 30 % - VPN pour F3-4 avec un seuil à 0,2 : 75 et 54 %

- AUROC globale = 0,66 (0,47 chez les dialysés et 0,71 chez les transplantés rénaux) pour le diagnostic de F2-4 - AUROC pour le diagnostic de F3-4 : 0,66 chez les DL et 0,72 chez les TR - VD globale = 75 % pour le diagnostic de F2-4 et 60 % pour F3-4 avec 94 % pour l’absence de F3-4 si score > 0,2 et 60 % pour F3-4

- étude rétrospective - patients non consécutifs - gold standard : PBH lue avec le score Métavir - délai entre le prélèvement et la PBH < 6 mois - taille de la PBH 15 mm et plus de 6 EP chez 66 % des patients, et en moyenne 19 ± 7 mm et 17 ± 7 EP - conclusion : évite 32 % des PBH

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction biopsie-hépatique ; DL : dialysé ; TR : tranplanté rénal ; EP : espace porte.



Tableau 28. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le score APRI, la numération plaquettaire, l’ASAT et le rapport ASAT/ALAT dans l’hépatite B chronique.

Etude Effectif Objectif Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Lebensztejn et al., 2005 (114)

71 enfants de 4 à 17 ans (10 ans en moyenne) naïfs et avec une réplication significative, aucune cirrhose évidente, 48 % F3-6

Performances diagnostiques de l’APRI au cours de l’hépatite B chronique chez l’enfant pour le diagnostic de fibrose significative (F3-6)

76,5 % si APRI > 0,59

70 % si APRI > 0,59

76,5 % 70,3 % - AUROC de l’APRI = 0,748 versus 0,395 pour ASAT/ALAT et 0,346 pour les plaquettes - 73,2 % bien classés

- technique de référence : biopsie lue à l‘aide du score d’Ishak - étude pro- ou rétrospective ? - patients consécutifs ? - taille de la PBH et intervalle entre la PBH et le prélèvement ? - (lettre, donc peu de détails)

Wai et al., 2006 (115)

228 patients naïfs (hépatite B chronique avec une virémie > 5 log copies/ml) dont 47 % avec une fibrose significative et 19 % avec une cirrhose, dont 65 % dans le groupe test et 35 % dans le groupe validation - 80 % Ag HBe+ et 20 % Ag HBe- patients adultes

Performances diagnostiques de la numération plaquettaire, des ASAT, du rapport ASAT/ALAT et de l’APRI pour le diagnostic de fibrose significative (F4-6) et de cirrhose (F5-6) au cours de l’hépatite B chronique

Pour le diagnostic de fibrose significative et de cirrhose, respectivement, AUROC = 0,64 et 0,76 avec la numération plaquettaire, 0,6 et 0,56 avec les ASAT, 0,58 et 0,63 avec le rapport ASAT/ALAT, 0,63 et 0,64 avec l’APRI

- étude rétrospective - patients consécutifs - technique de référence : biopsie hépatique interprétée avec le score d’Ishak - intervalle entre le test et la biopsie < 4 mois - taille de la PBH dans le groupe test 1,62 ± 0,07 mm et 10,3 ± 0,5 espaces portes en moyenne et 1,5 (0,03-4,5) mm et 9 (2-34) espaces portes en médiane - taille de la PBH dans le groupe validation 1,56 ± 0,09 mm et 9,8 ± 0,8 espaces portes en moyenne, et 1,5 mm (0,4 - 3,7) et 8 (2 - 31) en médiane

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; APRI : ASAT to platelets ratio index .



En conclusion, les candidats potentiels de marqueurs non invasifs de fibrose analysés sont les suivants : - la numération des plaquettes : examinée dans deux études, l’une d’elles

seulement montre une performance diagnostique intéressante mais elle présente des biais (rétrospective, pas de précision sur la taille de la PBH et l’intervalle entre la PBH et le test) ;

- rapport ASAT/ALAT : évalué dans les deux mêmes études, avec des performances diagnostiques faibles ;

- rapport globulinémie/albuminémie : les critiques énoncées ci-dessus sont également applicables (une étude) ;

- APRI : l’AUROC est inférieure à 0,8 ; les données identifiées concernant ce score concernaient une population pédiatrique peu représentative, avec de nombreux biais possibles en raison du manque de précision sur le caractère prospectif ou non de l’étude, la taille de la PBH et l’intervalle entre le test et la PBH.

Au total, aucun de ces tests ne peut être considéré aujourd’hui comme un marqueur non invasif de fibrose fiable au cours de l’hépatite B chronique.

III.4.2. L’acide hyaluronique, le score de Zeng, le FibroMètre® et le Fibrotest®

Ces quatre méthodes d’évaluation de la fibrose ont été examinées : - pour l’acide hyaluronique dans l’étude de Montazeri et al. (116) analysée

tableau 29 ; - pour le score de Zeng dans l’étude de Zeng et al. (117) analysée tableau

30 ; - pour le FibroMètre® dans l’étude de Calès et al. (46) déjà analysée

tableau 7 ; - pour le Fibrotest® dans les études de Myers et al. (71) et de Poynard et al.

(118) analysées tableau 31.



Tableau 29. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié l’acide hyaluronique dans l’hépatite B chronique. Étude Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP AUROC Remarques

Montazeri et al., 2005 (116)

65 patients et 28 volontaires sains dont 54 F0-2 et 11 F3-5

Performances diagnostiques de l’AH au cours de l’hépatite B chronique pour différencier F0-2 et F3-5

Hépatite B chronique avec réplication virale > 1,77 pg/ml

90,9 % 98,1 % 98,1 % 90,9 % AUROC = 0,98 pour le diagnostic de F3-6

- étude rétrospective - patients non consécutifs - gold standard : PBH lue avec le score d’Ishak - cut-off à 126,4 ng/ml - taille de la PBH 10 mm de long avec au moins 4 espaces portes - PBH et prélèvement le même jour

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; AH : acide hyaluronique ; PBH : ponction-biopsie hépatique.

Tableau 30. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le score de Zeng* dans l’hépatite B chronique. Étude Effectif Objectif Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Zeng et al., 2005 (117)

200 patients dans le groupe test et 172 dans le groupe validation : 8 % F0, 34 % F1, 32,5 % F2, 14,5 % F3 et 10,7 % F4

Mettre au point un score non invasif de fibrose au cours de l’hépatite B chronique pour diagnostiquer la fibrose significative (F2-4)

- si seuil à 3, 94,8 et 98 % - si seuil à 8,7, 35,3 et 40,4 %

- si seuil à 3, 44,1 et 27,4 % - si seuil à 8,7, 95,2 et 90,4 %

- si seuil à 3, 86,1 et 90,9 % - si seuil à 8,7, 51,6 et 52,4 %

- si seuil à 3, 70,1 et 64,7 % - si seuil à 8,7, 91,1 et 84,8 % (LR = 4,2)

- AUROC = 0,84 et 0,77, dans le groupe test et le groupe validation, respectivement

- 21,5 et 12,8 % de la population ont un test < 3 et 20,5 et 22,7 % de la population ont un test > 8,7 - diminue le nombre de PBH de 35,5 % - étude prospective ? - patients consécutifs - délai entre la PBH et le test < 8 jours - réplication virale significative chez tous - gold standard : PBH lue en score de Scheuer PBH de plus d’1 cm et de 6 espaces portes, lues par 3 anatomopathologistes avec une corrélation intra-observateur de 0,89 à 0,94 et interobservateur de 0,79 à 0,92

La formule du score de Zeng est : 13,995 + 3,22 log A2MG + 3,096 log âge + 2,254 log GGT + 2,437 log AH VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; LR : likehood ratio.



Tableau 31. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibrotest® dans l’hépatite chronique B.

Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Myers et al., 2003 (71)

209 dont 20 % A2-3 et 29 % F2-4 et 9 % cirrhotiques et un groupe contrôle de 300 donneurs de sang

Analyser les performances diagnostiques du Fibrotest®, des transaminases dans l’hépatite B chronique

Hépatite B chronique seule (sauf VHD chez 9 %)

- 21 % avec le Fibrotest® pour le diagnostic de cirrhose si score ≥ 0,9 - 90 % pour le diagnostic de A2-3 si ASAT ≥ 30 - 7 % pour le diagnostic de F2-4 si ASAT > 150

- 4 % pour A2-3 pour des ASAT ≤ 15 - 52 % pour le diagnostic de A2-3 si ASAT ≥ 30 - 4 % pour F2-4 par les ASAT ≤ 15 et 53 % par les ASAT ≤ 30 - 52 % pour le diagnostic de F2-4 si Fibrotest® ≤ 0,2

- 92 % pour le diagnostic de F2-4 si Fibrotest® ≤ 0,2 - 100 % pour A2-3 pour des ASAT ≤ 15 - 96 % pour le diagnostic de A2-3 si ASAT ≤ 30 - 100 % pour exclure F2-4 par les ASAT ≤ 15 et 85 % pour ≤ 30

- 80 % pour le diagnostic de cirrhose si score ≥ 0,9 - 92 % pour le diagnostic de F2-4 si Fibrotest® > 0,8 - 20 % pour A2-3 pour des ASAT ≤ 15 - 32 % pour le diagnostic de A2-3 si ASAT ≤ 30 - 30 % pour exclure F2-4 par les ASAT ≤ 1 - 80 % pour le diagnostic de F2-4 si ASAT > 150 - 92 % pour F2-4 si Fibrotest® > 0,8 (likehood ratio à 26,7)

- AUROC pour le diagnostic de F2-4 = 0,78 ± 0,04 - AUROC pour A2-3 = 0,82 ± 0,04 pour les ASAT, 0,81 ± 0,04 pour les ALAT, 0,82 ± 0,04 pour l’Actitest®, non significativement plus faible quand virus sauvage versus mutant pré-C - AUROC pour diagnostic de F2-4 par le Fibrotest® = 0,78 ± 0,04, par les ASAT = 0,74 ± 0,04, par les ALAT = 0,71 ± 0,04 (NS), sans influence de l’origine, de la virémie ou du statut VHD et avec tendance non significative entre sauvage et mutant pré-C - 92 % de VD si Fibrotest® > 0,8 ou ≤ 0,2

- biopsies interprétées avec le score Métavir - étude rétrospective et prospective (181 et 42 patients) - patients non consécutifs - biais possibles : beaucoup d’Ag HBe- et de patients africains (62 %), peu de F4 (9 %) d’après les auteurs - ADN positif chez 69 % (seuil de détection de 103 à 105 cp/ml), Ag HBe+ chez 17 % - Fibrotest® entre 0,2 et 0,8 dans 54 % des cas - délai médian de 1 jour (- 110 à 181 jours) entre la biopsie et le Fibrotest® - taille de la biopsie non précisée


298 patients ayant une hépatite B chronique dont 57,8 % de F2-4, 25,2 % de F4

Analyse longitudinale du Fibrotest® au cours de l’évolution de l’hépatite B chronique

AUROC pour le diagnostic de F2-4 = 0,77 en comparant la biopsie initiale au 1er Fibrotest® et 0,74 pour F3-4

- étude prospective - patients consécutifs (11 perdus de vie) - gold standard : biopsies interprétées avec le score Métavir - intervalle entre la PBH et le 1er Fibrotest® < 5,2 mois - 214 biopsies et 258 Fibrotests® à J0, 229 à M6, 227 à M12 et 202 à M24 du suivi

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; NS : non significatif.



En conclusion, pour ces quatre tests : - l’acide hyaluronique présente une AUROC élevée mais dans une seule

étude avec de nombreux biais possibles (rétrospective, patients non consécutifs, biopsie parfois de petite taille avec une limite inférieure à 4 espaces portes et un effectif faible de 65 patients) ;

- le score de Zeng permet de diminuer le nombre de PBH de 35 % pour le diagnostic de fibrose significative, mais a été évalué dans une seule étude avec de nombreux biais (étude prospective ?, pas de précision sur la taille de la PBH) ;

- le FibroMètre® a été évalué dans une seule étude avec 46 patients mais les résultats n’ont pas été donnés pour cette population spécifique, la distribution des scores de fibrose n’a pas été détaillée et l’effectif est moyen ;

- le Fibrotest® a des valeurs d’AUROC encourageantes, mais reste à valider par une seconde étude.

Aucun de ces tests ne peut donc être considéré actuellement comme un marqueur non invasif de fibrose fiable au cours de l’hépatite B chronique.

III.4.3. Le profil protéique

Ce test est basé sur l’utilisation de la technique SELDI (Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization ProteinChip Array) suivie de la construction d’un modèle statistique ANN (Artificial Neural Network) pour mettre en évidence des protéines spécifiques des patients cirrhotiques. Le résultat est donné sous forme d’un score de 0 à 6. Deux des publications identifiées ont étudié ce test dans l’hépatite B (119,120) ; elles sont analysées tableau 32. Ces deux études présentent des biais : pas de précision sur l’intervalle entre la PBH et le test, effectif insuffisant, définition insuffisante du test de référence. En conclusion, l’analyse des performances diagnostiques de cette technique n’est pas concluante. Le profil protéique ne peut donc pas être retenu actuellement comme un marqueur non invasif de fibrose fiable au cours de l’hépatite B chronique.

III.4.4. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore

Quatre des publications identifiées ont étudié le Fibroscan® dans l’hépatite B chronique : celle de Ziol et al. (98) déjà analysée tableau 22, celle de Ganne-Carrié et al. (107) et celle de Foucher et al. (104) toutes deux déjà analysées tableau 23, ainsi que celle de Foucher et al. (121) analysée tableau 33.



Tableau 32. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le profil protéique dans l’hépatite B chronique. Études Effectif Objectif Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation Remarques

Poon et al., 2005 (119)

46 dont 8 score de fibrose à 5 et 9 à 6

Identifier des profils protéiques sériques associés à la fibrose hépatique et développer un modèle de prédiction de la fibrose hépatique (score de 0 à 6 par ANN)

- 94 % avec ANN1 et ANN2 pour le diagnostic de F5-6 - 89 et 96 % avec ANN1 et 2 pour le diagnostic de F3-6

- 86 et 90 % avec ANN1 et 2 pour le diagnostic de F5-6 - 89 % avec ANN1 et 2 pour le diagnostic de F3-6

ND ND - corrélation entre les scores ANN1 et 2 et de la fibrose histologique : r = 0,831, p < 0,0005 et r = 0,861, p < 0,0005 - AUROC = 0,921 avec ANN1 et 0,929 avec ANN2 pour F5-6 et 0,906 pour le diagnostic de F3-6 - VD pour diagnostic de cirrhose = 89 et 91 % avec ANN1 et ANN2 et 89 et 93 % pour le diagnostic de F3-6 avec ANN1 et 2 - VD du score ANN améliorée par l’inclusion de l’INR, la protidémie, la bilirubinémie, les ALAT, l’hémoglobinémie à 91 % - likehood ratio + = 6,8 +/- 3,2 avec ANN1 et 9,1 +/- 5 avec ANN2 pour F5-6 - negative likehood ratio = 0,07 +/- 0,07 avec ANN1 et 2 pour F5-6 - likehood ratio + = 8,4 avec ANN1 et 9,1 avec ANN2 pour F3-6 - negative likehood ratio = 0,12 avec ANN1 et 0,04 pour F3-6

- étude rétro- ou prospective ? - patients consécutifs - biopsies lues en aveugle en score d’Ishak (plus de 15 mm et 5 espaces portes) - seuils à 4,7 pour ANN1 et 4,5 pour ANN2 pour le diagnostic d’un score de fibrose en Ishak à 5 ou 6 - seuils à 3,7 pour ANN1 et 3 pour ANN2 pour le diagnostic d’un score de fibrose en Ishak à 4 ou 6 - PBH de plus de 15 mm et 5 espaces portes - intervalle entre le test et la PBH < 4 mois

Zhu et al., 2004 (120)

107 dont 70 dans le groupe initial (25 cirrhoses, 20 CHC, 25 sujets sains) et 37 dans le groupe de validation (15 cirrhoses, 10 CHC et 12 sujets sains)

À partir d’une technique SELDI-TOF (spectrométrie de masse) couplée à un algorithme d’intelligence artificielle, mettre en évidence des marqueurs capables de différencier cirrhoses et non cirrhoses

80 à 96 % 77,8 à

81,8 %

ND 75 % pour les 2 groupes

- étude prospective, rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - seuils pas clairement précisés - résultats : sur les 3 protéines étudiées : WCX2, SAX2, IMAC3, WCX2 a la meilleure efficacité diagnostique - détection de pics concernant les marqueurs Mr 7772 et 3933 - technique de référence non précisée

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; ND : non défini ; INR : International Normalized Ratio ; ANN : Artificial Neural Network ; SELDI-TOF : Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight.



Tableau 33. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le Fibroscan® dans l’hépatite B chronique.

Étude Effectif Objectif Population VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Foucher et al., 2005 (121)

2 114 patients

Préciser la prévalence et les facteurs associés à l’échec du Fibroscan®

55,5 % hépatites C chroniques, 5,5 % hépatites B chroniques, 9 % MAF, 3,6 % de NASH, 2,4 % d’hémochromatoses, 24 % autres

- 4,5 % d’échecs - seul FDR : IMC > 28 (pas l’opérateur, le sexe ou les transaminases)

- étude prospective - patients consécutifs ou non ? - définition de l’échec : aucune valeur obtenue après 10 tentatives de mesure - 4 opérateurs

VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; FDR : facteur de risque ; IMC : indice de masse corporelle ; NASH : stéatose hépatitque non alcoolique.

Les performances diagnostiques du Fibroscan® dans l’hépatite B chronique n’ont pas été analysées dans une étude dédiée : on retrouve 5/327 patients concernés dans l’étude de Ziol et al. (98), 43/711 et 116/2 114 des patients inclus dans les deux études de Foucher et al. (104,121) sans résultat spécifique de l’étiologie. L’étude de Ganne-Carrié et al. (107) montre au contraire des résultats satisfaisants chez un nombre suffisant de patients mais demande à être confirmée. En conclusion, au vu de la littérature identifiée, il est difficile de sélectionner à ce jour le Fibroscan® comme un marqueur non invasif fiable de fibrose dans l’hépatite B chronique, même si la situation devrait se modifier prochainement avec la parution de prochaines études.

III.4.5. Conclusion pour l’hépatite B chronique

Après sélection, sur des critères méthodologiques prédéfinis, de la littérature identifiée, aucun test non invasif de fibrose significative ne peut être actuellement retenu dans cette indication. Cependant, le Fibrotest® et l’élastographie impulsionnelle ultrasonore ont des résultats encourageants à valider.

III.5. La maladie alcoolique du foie (MAF)

III.5.1. Les dosages usuels pris isolément ou combinés en score

Le TP, l’apoLPA1, le score PGA et le score PGAA ont été étudiés dans quatre des publications identifiées : - le TP dans celle de Tran et al. (122) ; - l’apoLPA1 dans celle de Tran et al. (122) ; - le score PGA dans celle de Poynard et al. (123), celle de Naveau et al.

(124) et celle de Tran et al. (122) ; - le score PGAA dans celle de Naveau et al. (124) et celle de Tran et al.

(122) ;



- le score APRI dans celle de Lieber et al. (125). Ces quatre publications sont analysées tableau 34. Score PGA, d’après Poynard et al., 1991 (123)


TP (%) GGT (UI/l) ApoLPA1 (g/dl)

0 1 2 3 4

≥ 80 70 à 79 60 à 69 50 à 59

< 50

< 20 20 à 49 50 à 99

100 à 199 ≥ 200

≥ 200 175 à 199 150 à 174 125 à 149

< 125 Le score PGA varie de 0 à 12 avec les variables suivantes, chacune cotée de 0 à 4 1991 Tableau reproduit avec l’autorisation de l’American Gastroenterological Association.

Score PGAA, d’après Naveau et al., 1994 (124)


TP (%) GGT (UI/l) ApoLPA1 (mg/dl)

A2MG (g/l)

0 1 2 3 4

≥ 80 70 à 79 60 à 69 50 à 59

< 50

< 20 20 à 49 50 à 99

100 à 199 ≥ 200

≥ 200 175 à 199 150 à 174 125 à 149

< 125

< 1,25 1,25 à 1,74 1,75 à 2,24 2,25 à 2,74

≥ 2,75 Le score PGAA est calculé de 0 à 16, à partir du TP, des GGT, de l’apoLPA1, de l’A2MG 1994 Tableau reproduit avec l’aimable autorisation de Springer Science and Business Media.

Le TP, dans une seule étude (122), montre des résultats intéressants, mais avec des réserves méthodologiques (manque de précision sur la taille de la PBH et l’intervalle entre la PBH et le test). L’apoLPA1, dans une étude comportant plusieurs biais (même étude que pour TP), a des chiffres de spécificité, sensibilité, VPP et VPN intéressants mais sans AUROC donnée (122). Le PGA a fait l’objet de deux études déjà assez anciennes (123,124) montrant une valeur diagnostique insuffisante dans des études où la taille de la PBH n’était pas précisée et les patients consécutifs ; l’étude de Tran et al. (122) est plus récente et montre des résultats qui semblent supérieurs, mais avec les biais déjà cités ; de plus ces résultats ne sont pas confirmés par d’autres études. Le PGAA semble un peu plus efficace que le PGA dans l’étude assez ancienne de Naveau et al. (124) et dans l’étude plus récente de Tran et al. (122) mais ces deux études comportent des biais méthodologiques. Le score APRI est étudié dans une seule publication présentant des insuffisances méthodologiques (125). Au total, pour ces tests, les données de la littérature analysée ne sont pas suffisantes pour les valider à l’heure actuelle comme marqueur de fibrose non invasif fiable dans la maladie alcoolique du foie.



Tableau 34. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le TP, l’ApoLPA1, les scores PGA, PGAA et APRI dans la MAF.

Études Effectif Objectif Population Se Spé VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Tran et al., 2000 (122)

146 patients dont 40,4 % ayant une fibrose à 3+ et 59,6 % entre 0 et 2+

Performances diagnostiques de 54 variables biologiques et cliniques au cours de la MAF pour le diagnostic de fibrose sévère (3+)

MAF (plus de 80 g/j d’alcool pendant plus de 5 ans)

100 % avec l’AH, 84,7 % avec le TP, 83,1 % avec l’apoLPA1 et 76,3 % avec la combinaison des 3

86,2 % avec l’AH, 93,1 % avec le TP, 93,1 % avec l’apoLPA1 et 97,7 % avec la combinaison des 3

85,9 % avec la combinaison des 3

95,7 %

avec la combinaison des 3

- meilleurs marqueurs de fibrose : AH avec une VD à 91,1 % et TP avec une VD de 89,7 % (vs 91,1 % avec le PGA et 92,4 % avec le PGAA) - VD de la combinaison des 3 marqueurs = 89 % - corrélation entre l’AH et le TP = -0,86, entre l’AH et l’apoLPA1 = -0,76 et entre le TP et l’apoLPA1 = -0,79

- étude prospective - patients consécutifs - gold standard : PBH avec un score de fibrose de 0 à 3+ - seuils utilisés : 60 microg/l pour l’AH, 85 % pour le TP et 1,2 g/l pour l’apoLPA1 - taille des biopsies et intervalle entre la PBH et le test non précisés


333 patients dans le groupe initial, 291 dans le groupe validation (dont 24 % de cirrhoses globalement : 21 et 27 % de cirrhoses), et 100 contrôles sains - parmi les patients avec une cirrhose : 10 % ascites, 9 % hémorragies digestives, 3 % encéphalopathies hépatiques, 17 % ictères

Performance diagnostique du PGA pour le diagnostic de cirrhose éthylique

Consommation d’alcool > 50 g/j depuis plus de 5 ans

85 % 85 % - VD = 66 % - aucun patient avec un score < 2 n’avait de cirrhose - aucun patient avec un score > 9 n’avait de fibrose nulle ou minime et 86 % avaient une cirrhose - 83 % de fibrose nulle à faible si score ≤ 2

- étude prospective - patients non consécutifs -gold standard : biopsie hépatique à moins de 2 jours d’intervalle du prélèvement sanguin, lue par 2 anatomopathologistes - cut-off à 6 - pas de différence entre le PGA à l’admission et à J8 - taille de la PBH non précisée

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; TP : taux de prothrombine ; PGA index : prothrombine et gamma-glutamyl transpeptidase et apolipoprotéine A1; PGAA index : PGA et macroglobuline ; ApoLPA1 : apolipoprotéine A1.



Tableau 34 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le TP, l’ApoLPA1, les scores PGA, PGAA et APRI dans la MAF. Études Effectif Objectif Population Se Spe VPN VPP VD, AUROC, coefficient


Naveau et al., 1994 (124)

525 patients (222 dans le groupe initial et 303 dans le groupe validation) dont 177 cirrhoses (70 et 107) et 316 patients asymptomatiques

Déterminer l’utilité de l’association de l’A2MG au PGA pour le diagnostic de fibrose et de cirrhose au cours de la MAF

Consommation d’alccol > 50 g/j depuis + de 5 ans

89 % pour le diagnostic de cirrhose avec un seuil à 7, 75 % pour le diagnostic de fibrose significative avec un seuil de 6

79 % pour le diagnostic de cirrhose avec un seuil à 7, 77 % pour le diagnostic de fibrose significative avec un seuil de 6

- VD = 71 % dans le 1er groupe pour le PGAA (significativement supérieure à 65 % pour le PGA), 67 % (significativement supérieure à 61 %) pour le PGA dans le 2e groupe, et 70 % chez les 316 patients asymptomatiques (vs 65 % pour le PGA) - association significative entre l’A2MG et la fibrose dans la MAF (r = 0,39) chez les patients asymptomatiques - corrélation entre l’A2MG et la fibrose quelle que soit la présence de la stéatose, après ajustement sur les GGT, le TP et l’ApoLPA1


- patients non consécutifs - gold standard = PBH (score de fibrose de 0 à 8) - seuils à 6 et 7 - intervalle de moins de 2 semaines entre la PBH et le prélèvement - pas de précision sur la taille de la PBH

Lieber et al., 2006 (125)

- 1 308 patients dont 781 non biopsiés et 527 cirrhoses décompensées (Child B et C) - 10,2 % hépatites C chroniques associées = 133 patients dont 44,4 % avec une fibrose significative et 507 patients séronégatifs pour le VHC dont 31,4 % de fibrose significative

Analyser les performances diagnostiques du score APRI au cours de la MAF plus ou moins associée à une hépatite C chronique pour le diagnostic de cirrhose et de fibrose septale

MAF avec une consommation moyenne d’alcool de 19 verres/j pendant 20,6 années

- 35,6 % pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients ayant une hépatite C chronique - 13,2 % pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients n’ayant pas d’hépatite C chronique - 16,9 % chez les patients sans VHC


- 78,9 % pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients ayant une hépatite C chronique - 13,2 % pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients n’ayant pas d’hépatite C chronique - 63 % chez les patients sans VHC


- AUROC = 0,66 pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients ayant une hépatite C chronique - AUROC = 0,7 pour le diagnostic de fibrose significative chez les patients sans hépatite C chronique

- étude non prospective - patients non consécutifs - gold standard : biopsie hépatique dans les formes non décompensées - seuil à 0,5 et 1,5 pour le diagnostic de fibrose significative et à 1 et 2 pour le diagnostic de cirrhose - taille de la PBH non précisée - intervalle entre le test et la PBH non précisé

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; TP : taux de prothrombine ; PGA index : prothrombine et gamma-glutamyl transpeptidase et apolipoprotéine A1 ; PGAA index : PGA et macroglobuline ; APRI : ASAT to platelets ratio index ; A2MG : alpha-2-macroglobuline ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase.



III.5.2. L’acide hyaluronique, le FibroMètre® et le Fibrotest®

Ces trois méthodes de mesure de la fibrose ont été évaluées : - pour l’acide hyaluronique dans les études de Stickel et al. (126), de Parés

et al. (127), de Naveau et al. (69) et de Lainé et al. (128) analysées tableau 35, ainsi que dans l’étude de Tran et al. (122) déjà analysée tableau 34 ;

- pour le FibroMètre® dans celle de Calès et al. (46) déjà analysée tableau 7 ;

- pour le Fibrotest® dans celle de Naveau et al. (69) analysée tableau 35. L’acide hyaluronique a fait l’objet de plusieurs études concernant la MAF ; néanmoins celle de Stickel et al. (126) comporte des biais potentiels (puisque tous les patients n’ont pas été biopsiés) et des valeurs de sensibilité faibles ; celle de Parès et al. (127) concerne un effectif faible ; celle de Naveau et al. (69) montre une AUROC inférieure à 0,8 sauf pour le diagnostic de cirrhose, et celle de Tran et al. (122), qui rapporte des performances diagnostiques encourageantes, comporte des biais potentiels (pas de précision sur la taille de la PBH et l’intervalle entre le test et la PBH). Les performances diagnostiques du FibroMètre® semblent encourageantes chez 95 patients dans la publication de Calès et al. (46), mais n’ont pas encore été validées ; de plus, dans cette étude, les performances diagnostiques n’ont pas été présentées par étiologie. Les résultats de performance diagnostique du Fibrotest® obtenus dans l’étude de de Naveau et al. (69) semblent encourageants, mais la population n’est pas représentative puisque les patients ayant une hépatopathie décompensée ont été inclus. Au total, les données actuelles sont insuffisantes pour considérer ces tests comme validés dans la maladie alcoolique du foie.



Tableau 35. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique dans la MAF.

Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Stickel et al., 2003 (126)

127 dont 97 biopsiés dont 12 cirrhoses et 12 patients contrôles

Analyser les performances diagnostiques de l’AH pour diagnostiquer les différents stades histologiques de MAF

Consommation > 100 g/j, dont 87 avec transaminases > 2N et 40 avec transaminases < 2N

- 100 % pour le diagnostic de fibrose significative si > 250 µg/l - 82,8 % pour le diagnostic de fibrose significative (Ludwig > 2) si cut-off à 55,5 µg/l

69 % pour le diagnostic de fibrose significative (Ludwig > 2) si cut-off à 55,5 µg/l

- coefficient de corrélation entre l’AH et le stade histologique de fibrose = 0,54 (p < 0,0001) - AUROC (pour prédire fibrose > 2) = 76,3 %

- étude pro- ou rétrospective ? cas-contrôles - patients consécutifs ou non ? - biopsies interprétées par un score de Ludwig de 0 à 5 (5 = cirrhose) - seuil = 55,5 et 250 µg/l - biais : tous les patients n’ont pas été biopsiés, en particulier en cas de refus ou de transaminases normales

Parés et al., 1996 (127)

45 dont 7 patients à foie normal, 8 stéatoses, 7 fibroses, 6 hépatites alcooliques, 6 cirrhoses et 11 cirrhoses avec hépatite alcoolique - parmi les 32 biopsiés : 10 F0, 6 F1, 4 F2, 12 F3/4

Analyser les performances diagnostiques de l’AH et du PIIIP dans le diagnostic de fibrose (et de cirrhose) dans la MAF

Consommation > 80 g/j depuis plus de 4 ans, sans autre hépatopathie, ayant au moins une anomalie clinico-biologique ou morphologique, sans cirrhose évidente

87 % pour F3/4 par l’AH et 80 % par le PIIIP

93 % pour F3/4 par l’AH et 87 % par le PIIIP

- test de corrélation ANOVA entre l’AH et le score de fibrose = 11,47 (p < 0,001), entre l’AH et le PIIIP = 0,72, p < 0,001) - AUROC de l’AH = 0,913 ± 0,42 et 0,867 ± 0,54 (NS)

- biopsie interprétée par le score suivant : 0 (pas de fibrose), 1+ (minime), 2+ (modérée), 3+ (cirrhose ou ponts Fibrose porto-porte avec ou sans nodules de régénération) - étude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - remarque : pas de division entre F3 et F4 - seuil = valeur supérieure chez les patients avec foie histologiquement normal sans valeur chiffrée dans l’article - pas de détails sur la taille de la biopsie et l’intervalle de temps entre la PBH et le prélèvement - seulement 32 patients biopsiés et 5 classés ayant un foie normal sans biopsie (pas d’anomalie clinique, bio-morphologique) et 8 classés cirrhotiques sans PBH

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; PIIIP : partie N-terminale du pro-collagène III ; NS : non significatif.



Tableau 35 (suite). Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique dans la MAF. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de


Naveau et al., 2005 (69)

221 dont 7 % F0, 29 % F1, 22 % F2, 11 % F3 et 31 % cirrhotiques, 70 % A0 et 30 % A1 dont 24 % avec une complication : ictère, ascite, HD (et dont 53 % avec des VO)

Analyser les performances diagnostiques du Fibrotest® dans la MAF pour le diagnostic de cirrhose et comparaison à l’AH

MAF : plus de 50 g/j (146 +/- 80) depuis 17 +/- 10 ans

- pour différencier cirrhose et non cirrhose : 100 % si seuil à 3 et 91 % si seuil à 0,7 - pour différencier F0-1 de F2-4, 84 % si seuil à 0,3

- pour différencier cirrhose et non cirrhose, 50 % si seuil à 0,3 et 87 % si seuil à 0,7 - pour différencier F0-1 et F2-4, 93 % si seuil à 0,7

- pour différencier cirrhose et non cirrhose : 100 % si seuil à 0,3 et 96 % si seuil à 0,7 - pour différencier F0-1 de F2-4, 70 % si seuil à 0,3

- pour différencier cirrhose et non cirrhose : 47 % si seuil à 0,3 et 76 % si seuil à 0,7 - pour différencier F0-1 de F2-4, 93 % si seuil à 0,7

- AUROC pour différencier F0-1 et F2-4 = 0,84 ± 0,03 (0,79 ± 0,03 avec l’AH), NS - AUROC pour différencier cirrhose et non cirrhose = 0,95 ± 0,1 (0 93 ± 0,02 avec l’AH), NS - 18 discordances (cirrhose/non cirrhose) : 6 cirrhoses à la PBH et pas au Fibrotest® (3 erreurs de PBH et 3 erreurs du Fibrotest®), 12 cirrhoses au Fibrotest® et pas à la PBH (3 faux positifs du Fibrotest®, 8 faux négatifs possibles de la PBH car de mauvaise qualité, 1 non attribuable) - discordance de plus de 2 points de F à cause de la PBH chez 26 patients (14 faux négatifs de F2-4 et 12 faux positifs de F2-4 car petites et fragmentées) et à cause du Fibrotest® chez 13 (6 faux négatifs et 7 faux positifs) et sans raison identifiée dans 3 cas - les auteurs conseillent si Fibrotest® entre 0,3 et 0,7 de refaire un 2e Fibrotest® et si > 0,7 de surveiller comme une cirrhose - AUROC pour diagnostic d’HAA sévère = 0,74 avec le Fibrotest® et 0,61 avec l’Actitest® et 0,74 (différence NS) avec l’AH

- biopsies interprétées avec le score Métavir de 0 à 4 - 11 % des PBH réalisées par voie TJ - patients consécutifs - délai entre la PBH et le prélèvement du sérum < 31 jours - seuils à 0,3 et 0,7 - taille de la PBH = 15 ± 0,5 mm et 14,4 ± 0,7 en 2,2 ± 0,1 fragment - activité cotée à 0 si pas d’HAA et 1 si HAA

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; MAF : maladie alcoolique du foie ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; NS : non significatif ; HD : hémorragie digestive ; VO : varice oesophagienne ; HAA : hépatite alcoolique ; TJ : transjugulaire.



Tableau 35 (suite) Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique dans la MAF. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Lainé et al., 2004 (128)

173 patients - dont 18 F2, 2 F3 et 22 F4 (42 F2-4) - dont 90 % ont une stéatose et 45 % une NASH histologique - dont 97 ayant un AH > 35

Individualiser des facteurs prédictifs de fibrose significative (F2-4) au cours du syndrome dysmétabolique quelle que soit la consommation d’alcool

- transaminases élevées à au moins 2 reprises au cours des 2 dernières années - au moins 1 des 5 critères suivants de syndrome dysmétabolique : 1. circonférence abdominale > 102 cm chez l’homme et 88 chez la femme, 2. glycémie à jeun > 110 mg/dl ou traitement hypoglycémiant oral, 3. TA > 130/85 ou traitement antihypertenseur, 4. hypertryglycéridémie > 150 mg/dl, 5. HDL-CT < 40 mg/dl chez l’homme et 50 chez la femme - pas d’autre cause d’hépatopathie (hépatite B chronique, hépatite C chronique, HAI, maladie de Wilson, déficit en alpha-1-antitrypsine, maladie cœliaque, dysthyroïdie, insuffisance surrénale

- 91 % avec AH et un seuil à 49 et 100 % avec un seuil à 35 - 100 % avec CDT/T et un seuil à 0,73, 93 % avec un seuil à 0,9

- 79 % avec AH et un seuil à 49 et 58 avec un seuil à 35 - 9 % avec CDT/T et un seuil à 0,73 et 51 % avec un seuil à 0,9

100 % si AH ≤ 35 µg/l

- VD avec AH = 82 % avec un seuil à 49 µg/l et 68 % avec un seuil à 35 - biopsie de 69/173 patients en utilisant en 1re étape l’AH (seuil à 35) et en 2e étape le CDT/T (seuil à 0,9 avec seulement 2 mal classés) - l’AH évite la PBH chez 44 % des patients avec un seuil à 35 µg/l

- étude prospective - patients consécutifs ? - gold standard : PBH lue avec le score Métavir, mesure de la concentration en fer et évaluation des critères de stéatose et de NASH, de plus de 10 mm - prélèvement le jour de la PBH - dépôts en fer dans 73 % des cas et concentration intra-hépatique > 36 µmoles/g chez 47 % - FDR indépendants de F en multivariée : CDT/transferrine et AH

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; HAI : hépatite auto-immune ; FDR : facteur de risque ; TA : tension artérielle ; CT : cholestérol total ; CDT : carbohydrate deficient transferrin.



III.5.3. Le PIIIP et le score ELF

Le PIIIP a été étudié dans une seule des publications identifiées, celle de Parés et al. (127) déjà analysée tableau 35. Celle-ci comporte certains biais : effectif faible, caractère prospectif de l’étude non précisé, inclusion de patients consécutifs, valeur seuil retenue et intervalle entre le test et la PBH non précisés. Le score ELF a également été étudié dans une seule des publications identifiées, celle de Rosenberg et al. (88) déjà analysée tableau 20. Celle-ci montre des résultats encourageants avec le test ELF mais seulement chez 64 patients et qui n’ont pas été validés par une autre publication. En conclusion, les performances diagnostiques du PIIIP ont été analysées dans une seule étude comportant certains biais. Le test ELF montre des résultats encourageants mais dans une seule publication de faible effectif. Ces marqueurs ne peuvent donc pas être validés actuellement dans la maladie alcoolique du foie.

III.5.4. L’élastographie impulsionnelle ultrasonore

Quatre des publications identifiées ont étudié le Fibroscan® dans la MAF : celle de Ziol et al. (98) déjà analysée tableau 22, celle de Ganne-Carrié et al. (107) et celle de Foucher et al. (104) toutes deux déjà analysées tableau 23, ainsi que celle de Foucher et al. (121) déjà analysée tableau 33. Les performances diagnostiques du Fibroscan® dans la MAF ont été évaluées seulement chez 75 patients dans l’étude de Ganne-Carrié et al. (107) avec des résultats encourageants, et chez 89 et 190 patients dans les études de Foucher et al. (104,121) mais sans résultats donnés spécifiquement pour cette étiologie. En conclusion, les performances diagnostiques du Fibroscan® dans la MAF ont été évaluées sur un faible effectif avec des résultats encourageants dans une étude, et sans résultats donnés spécifiquement pour cette étiologie dans une autre étude. Ce test ne peut donc pas être validé dans la maladie alcoolique du foie actuellement.

III.5.5. Conclusion pour la MAF

Après sélection, sur des critères méthodologiques prédéfinis, de la littérature identifiée, aucun test non invasif de fibrose significative ne peut être retenu actuellement dans cette étiologie.



III.6. Les stéatoses hépatiques non alcooliques (NA FLD)

Seules quelques publications portant sur cette pathologie ont été identifiées : - pour l’acide hyaluronique et des protéines de la matrice cellulaire (collagène

IV, laminine) : deux, celle de Sakugawa et al. (129) et celle de Lydatakis et al. (130) analysées tableau 36 ;

- pour le score ELF : une seule, celle de Rosenberg et al. (88) déjà analysée tableau 20 ;

- pour le Fibrotest®, une seule, celle de Ratziu et al. (131) analysée tableau 37 ;

- et pour l’élastrographie impulsionnelle ultrasonore : trois, celle de Foucher et al. (104) et celle de Ganne-Carrié et al. (107) déjà analysées tableau 23, ainsi que celle de Foucher et al. (121) déjà analysée tableau 33.

Pour l’acide hyaluronique, le collagène IV et/ou la laminine, les deux études (129,130) identifiées comportent des insuffisances : pas de précision sur le caractère prospectif ou rétrospectif de l’étude et l’intervalle entre le test et la PBH. Le score ELF, malgré des valeurs diagnostiques intéressantes, n’a été étudié que chez 61 patients (88) sans autre étude permettant de confirmer ces premiers résultats. Pour le Fibrotest®, l’étude identifiée s’intéresse principalement à la stéatose (131). Pour le Fibroscan®, l’étude de Ganne-Carrié et al. (107) a une AUROC encourageante mais sur un effectif faible (47 patients), les études de Foucher et al. (104,121) ont également des effectifs faibles (26 et 76 patients) et ne donnent pas les valeurs de performance diagnostique par étiologie. En conclusion, les données actuellement disponibles ne permettent pas de valider ces tests dans le cadre des stéatoses hépatiques non alcooliques.



Tableau 36. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié l’acide hyaluronique et le collagène IV dans la NAFLD. Études Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC,


Remarques

Sakugawa et al., 2005 (129)

112 patients dont 31,3 % de F0, 10,7 % F1, 15,2 % de F2, 34,8 % F3 et 8 % F4, dont 70 NASH et 42 stéatoses isolées

Performances diagnostiques de l’AH et du collagène IV (domaine 7S) dans le diagnostic de 1. NAFLD, 2. F2-4 (fibrose significative), 3. cirrhose au cours des NAFLD

Patients biopsiés pour évaluation d’une NAFLD (histologiquement confirmée)

- pour le diagnostic de cirrhose : 81 % avec le C IV, 69 % avec l’AH, 96 % avec le C IV ou l’AH et 54 % avec l’AH et le C IV - pour le diagnostic de F2-4 : 70 % avec le C IV, 66 % avec l’AH, 87 % avec le C IV ou l’AH et 49 % avec l’AH et le C IV




- AUROC pour le diagnostic de cirrhose à 0,817 avec le collagène IV et 0,797 avec l’AH - AUROC pour le diagnostic de cirrhose au cours de la NASH : 0,827 avec le collagène IV et 0,797 avec l’acide hyaluronique

- éude prospective ou rétrospective ? - patients consécutifs ou non ? - gold standard : PBH lue avec le score de Brunt (fibrose de 0 à 4) - taille de la PBH et intervalle entre la PBH et les dosages non précisés - pour le diagnostic de cirrhose : seuils à 5 ng/ml pour le C IV, et 50 ng/ml pour l’AH - pour le diagnostic de fibrose significative : seuils à 5 ng/ml pour le collagène IV et 43 ng/ml pour l’AH

Lydatakis et al., 2006

(130)

- 50 patients ayant au moins 1 des critères du syndrome métabolique (IMC > 25, consommation d’alccol < 20 g/j, pas de prise de produits hépatotoxiques, hypertriglycéridémie, hyperinsulinémie, hyperglycémie) 23 sans fibrose et 27 avec

Analyser les performances diagnostiques de l’AH, de la leptine et de la laminine pour le diagnostic de fibrose au cours de la NAFLD (quelle que soit la sévérité de la fibrose)

- 95,7 % pour l’AH - 73,9 et 56,5 % pour la laminine




- VD avec l’AH = 96 % - VD avec la laminine = 75 et 76 %

- étude prospective ? - patients consécutifs ou non ? - test de référence : biopsie hépatique de plus de 2 cm - intervalle entre le test et la biopsie non précisé - cut-off de l’acide hyaluronique = 148,8 ng/ml et de la laminine = 292,5 ng/ml et 354,5 ng/ml

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH ; acide hyaluronique ; IMC : indice de masse corporelle ; NAFLD : Non Alcoholic Fatty Liver Diseases ; C IV : collagène IV.



Tableau 37. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le Fibrotest® dans la NAFLD.

Étude Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VPN VPP VD, AUROC, coefficient de corrélation

Remarques

Ratziu et al., 2006 (131)

- groupe 1 : 170 patients suspects de NAFLD (77 F0, 54 F1, 20 F2, 9 F3, 0 F4) - groupe 2 : 97 patients d’une étude multicentrique (26 F0, 40 F1, 15 F2, 12 F3 et 4 F4) - groupe 3 : 954 patients contrôles donneurs de sang

Performances diagnostiques du Fibrotest® au cours de la NAFLD

- groupe 1 : augmentation des ALAT ou GGT ou stéatose échographique ou 1 des signes du syndrome dysmétabolique (glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/l, diabète, IMC ≥ 27 ou périmètre abdominal > 102 chez l’homme et 88 cm chez la femme, TA ≥ 13/8 ou traitée, TG ≥ 150 mg/dl ou traitée par fibrates, HDL-CT < 40 mg/dl chez l’homme et 50 chez la femme - groupe 2 : anomalie des GGT ou ALAT sans autre cause que le syndrome dysmétabolique et biopsie hépatique montrant une NAFLD

- 77 % pour F2-4 et 92 % pour F3-4 si seuil à 0,3 - 15 % pour F2-4 et 25 % pour F3-4 si seuil à 0,7 (33 % des patients ont un FT entre 0,3 et 0,7



- 54 % pour F2-4 (27 % F2-4) et 33 % pour F3-4 (13 % F3-4) si seuil à 0,3 - 73 % pour F2-4 et 60 % pour F3-4 si seuil à 0,7 (33 % des patients ont un FT entre 0,3 et 0,7

- AUROC avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F2-4 = 0,86 et 0,75 dans les groupes 1 et 2, respectivement - AUROC avec le Fibrotest® pour le diagnostic de F3-4 = 0,92 et 0,81 dans les groupes 1 et 2, respectivement

- cohorte prospective excepté pour les 97 patients de l’étude multicentrique - patients non consécutifs - technique de référence : biopsie interprétée avec le score de Kleiner (fibrose de 0 à 4) - intervalle maximum entre le test et la PBH : 89 jours - taille des PBH : 20 et 17,8 mm dans le 1er et 2e groupe avec 16,3 et 13,6 espaces portes et 2,3 fragments en moyenne - 9 % de discordances secondaires à la PBH dans 5 % des cas et 4 % secondaires au Fibrotest® selon les auteurs - seuils à 0,3 et 0,7

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; AH : acide hyaluronique ; IMC : indice de masse corporelle ; NAFLD : Non Alcoholic Fatty Liver Diseases ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase ; ALAT : alanine amino transférase ; TA : tension artérielle ; TG : triglycérides ; FT : facteur tissulaire.



III.7. L’hémochromatose

Seules quelques publications portant sur cette indication ont été identifiées : - pour la laminine, le TIMP-1, le collagène IV, utilisés seuls ou combinés :

une seule, celle de George et al. (132) analysée tableau 38 ; celle-ci portait sur 42 patients ;

- pour l’élastrographie impulsionnelle ultrasonore : deux études de Foucher et al. (104,121) analysées tableau 23 et tableau 33, qui portaient sur 17 et 50 patients respectivement, et dont les résultats n’étaient pas distingués par étiologie, et celle de Ganne-Carrié et al. (107) analysée tableau 23 qui concernait 16 patients.

En conclusion, les tests basés sur le dosage de protéines de la matrice extracellulaire ont donc été étudiés dans une seule étude qui concernait de plus un effectif faible. L’évaluation de l’élastographie impulsionnelle ultrasonore dans l’hémochromatose a concerné également des effectifs trop faibles. Il n’y a donc pas de marqueur non invasif de fibrose fiable dans cette pathologie actuellement.

III.8. La cirrhose biliaire primitive (CBP) et la c holangite sclérosante primitive (CSP)

Seules quatre publications portant sur ces indications ont été identifiées : - une sur la clairance de l’antipyrine, celle de Jorquera et al. (133) ; - une sur le rapport ASAT/ALAT, celle de Nyblom et al. (134) analysée

tableau 39 ; - deux pour l’élastrographie impulsionnelle ultrasonore : celle de Corpechot

et al. (102) et celle de Lamireau et al. (106) analysées tableau 40. Jorquera et al. (133) rapportent dans une série cas-contrôles de 34 CBP et 15 patients contrôles (dont 6 cirrhoses) une diminution significative de la clairance de l’antipyrine aux stades III et IV par rapport au stade I (histologiquement prouvés) et une augmentation de la demi-vie de l’antipyrine dans ces mêmes stades. La clairance de l’antipyrine était corrélée à la bilirubinémie et au score de Mayo. Les auteurs ne donnaient pas de valeurs de sensibilité, spécificité, VPN, VPP, AUROC, VD pour diagnostiquer la cirrhose au cours de la CBP. En conclusion, les résultats sont trop succincts pour la clairance de l’antipyrine, le rapport ASAT/ALAT et les résultats du Fibroscan® dans le cadre de la CBP et de la CSP. Bien qu’encourageants, ils doivent également être confirmés par d’autres études pour valider ces tests dans ces deux indications.



Tableau 38. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié la laminine, le TIMP-1 et le collagène IV dans l’hémochromatose.

Étude Effectif Objectif Population Sensibilité Spécificité VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

George et al., 1999 (132)

42 dont 8 grade 0, 8 grade 1, 16 grade 2, 5 grade 3 et 5 cirrhotiques et 19 sujets contrôles

Analyser les performances diagnostiques de la laminine, du collagène IV, du TIMP-1, et de l’association TIMP-1 et collagène IV pour le diagnostic de fibrose sévère et de cirrhose

Hémo -chromatose homozygote

- 11 % avec la laminine, 100 % avec le collagène IV, 56 % avec TIMP-1 pour le diagnostic de F3/4 - 80 % pour le diagnostic de F4 avec le TIMP-1 et 80 % avec l’association TIMP-1 et collagène IV

93 %, 69 %, 73 et 74 %, 100 %, respectivement

- pas de corrélation entre la laminine et la fibrose histologique : r = 0,05 - corrélation entre le collagène IV et la fibrose : r = 0,67 - pas de corrélation entre le TIMP-1 et la fibrose : r = 0,31

- biopsie hépatique interprétée avec le score de Scheuer - étude cas-contrôles - patients non consécutifs - fibrose évaluée en Scheuer - pas de détail sur la taille de la PBH - intervalle entre la PBH et le prélèvement < 2 semaines - seuils de 251 ng/ml pour la laminine, 115 ng/ml pour le collagène IV, 123 ng/ml pour le TIMP-1

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; TIMP-1 ; inhibiteur de la métalloprotéinase.

Tableau 39. Présentation et principaux résultats de la publication ayant étudié le rapport ASAT/ALAT dans la CBP et la CSP.

Etude Effectif Objectif Sensibilité Spécificité VPN VPP Remarques

Nyblom et al., 2006

(134)

160 patients dont 126 avec données biocliniques et 121 avec des données histologiques et biologiques (dont 41 cirrhoses) et 34 patients transplantés hépatiques

Analyser les performances diagnostiques du rapport ASAT/ALAT pour le diagnostic de cirrhose au cours de la CBP

82 % pour des seuils à 1 et 1,1

66 et 79 % pour des seuils à 1 et 1,1



- étude rétrospective - patients non consécutifs - biopsie hépatique comme méthode de référence : stade de I à IV - taille de la PBH et délai entre la PBH et le test non précisés

VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; CBP : cirrhose biliaire primitive.



Tableau 40. Présentation et principaux résultats des publications ayant étudié le Fibroscan® dans la CBP et la CSP.

Études Effectif Objectif Population Se Sp VPN VPP VD, AUROC, coefficient de

corrélation

Remarques

Corpechot et al., 2006 (102)

77 dont 71 interprétables dont 38 % stade I, 22,6 % stade II, 33,8 % stade III et 5,6 % stade IV (cirrhoses toutes compensées)

Performances diagnostiques du Fibroscan® dans les CBP et les CSP

56 CBP et 21 CSP (CBP définie par PAlc >1,5 N et PBH compatibles et anti-mito >1/40 et CSP car PBH et/ou cholangio-IRM compatibles)

85 % pour F2-4, 80 % pour F3-4 et 100 % pour F4 (versus 60 % avec l’acide hyaluronique)

79 % pour F2-4, 91 % pour F3-4 et 99 % pour F4 (versus 80 % avec l’acide hyaluronique)

86 % pour F2-4, 94 % pour F3-4 et 100 % pour F4

78 % pour F2-4, 71 % pour F3-4 et 80 % pour F4

- coefficient de corrélation entre la fibrose en Métavir et Fibroscan® = 0,59 (S) - entre Ludwig et Fibroscan® = 0,56 (S) de façon globale et en fonction de l’étiologie (ces 2 corrélations restant significatives en séparant les étiologies) - AUROC = 0,99 pour le stade de cirrhose, 0,88 pour F2-4, 0,91 pour F3-4 - likehood ratio = 50,25 - VD pour F2-4 = 91,1 % et 80 % pour F3-4 et 70,4 % tous stades confondus

- étude prospective multicentrique - patients consécutifs - PBH lues en aveugle par 2 anatomopathologistes (Ludwig et Métavir) - seuils optimaux à 18,5 kPa pour F4, 9,8 pour F3-4 et 6,7 pour F2-4 - échec de la biopsie et du Fibroscan® chez 4 et 2 patients, respectivement - taille médiane = 17 mm (8-36), nombre de fragments = 2 - biopsie et Fibroscan® à 2,4 ± 0,5 mois d’intervalle - pas de précicision sur la nature de l’opérateur et un éventuel repérage échoguidé

Lamireau et al., 2005 (106)

37 enfants consécutifs dont 19 biopsiés dont 9 cirrhoses

Performances diagnostiques du Fibroscan® chez les enfants par rapport à la biopsie et au Fibrotest®

- âge moyen de 11 ans (4 mois à 20 ans) - 5 HAI, 6 atrésies des voies biliaires, 6 mucoviscidoses, 8 maladies de Wilson, 12 autres

Coefficient de corrélation entre le score de fibrose en Métavir et le Fibroscan® à 0,676 vs 0,478 (NS) entre le score de fibrose en Métavir et le Fibrotest®

- patients consécutifs - étude prospective - biopsies interprétées avec le score Métavir et score semi-quantitatif adapté de Chevalier) - 100 % de succès du Fibroscan® - pas de précision sur la nature de l’opérateur, et pas de précision concernant un repérage échoguidé préalable

Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive ; VD : valeur diagnostique ; AUROC : aire sous la courbe ROC ; PBH : ponction-biopsie hépatique ; CBP : cirrhose biliaire primitive ; CSP : cholangite sclérosante primitive ; HAI : hépatite auto-immune ; PAlc : phosphatase alcaline ; S : significatif ; NS : non significatif.



III.9. Les publications portant sur plusieurs étiol ogies

La recherche bibliographique a permis d’identifier de nombreuses publications qui ont inclus des patients avec des étiologies diverses sans prédominance d’une étiologie par rapport à une autre. Ces publications portent sur l’étude des outils suivants : - le TP (135,136) ; - le score PGA (137) ; - l’acide hyaluronique (136,138,139) ; - le TGF-β (136) ; - le PIIIP (136,137,139) ; - la laminine (136) ; - le collagène I (140) ; - l’YKL-40 (141) ; - le test respiratoire à la méthacétine marquée au C13 (142) ; - le test de l’antigène nucléaire de la cellule en phase de prolifération (PCNA)

(143) ; - l’échographie (144-152) ; - l’échographie de contraste (153,154). Les résultats présentés dans les publications ne permettant pas de différencier les résultats en fonction de l’étiologie, il n’est pas possible de tirer des conclusions claires quant à l’intérêt de ces tests dans l’évaluation de la fibrose. Il semble important de valider ces tests par étiologie avant d’analyser leurs valeurs de façon globale.



ANALYSE COMPARÉE DES COÛTS

Cette analyse a été réalisée conjointement dans le cadre de la recommandation professionnelle « Critères diagnostiques de la cirrhose et bilan initial de la cirrhose non compliquée » et de cette évaluation technologique « Méthodes d’évaluation de la fibrose hépatique au cours des hépatopathies chroniques ». La ponction-biopsie hépatique (PBH) est considérée comme l’examen de référence de mesure de la fibrose hépatique. Il s’agit d’un acte invasif, nécessitant une surveillance en milieu hospitalier. Les nouvelles techniques de mesure non invasives, par marqueur(s) biologique(s) et par élastographie impulsionnelle ultrasonore, sont réalisées sans hospitalisation. De ce fait, leur coût et leur usage sont susceptibles d’être très différents de ceux de la PBH. L’évaluation économique de ces nouveaux outils peut être réalisée à un niveau global, en évaluant l’impact budgétaire de leur mise à disposition. Cette évaluation se fonde sur les données épidémiologiques relatives aux pathologies traitées, des données sur l’utilisation des nouveaux outils et de la technique de référence et des données sur le coût des techniques nouvelles et de référence. L’évaluation peut également être conduite au niveau de la stratégie thérapeutique, en comparant par exemple deux stratégies diagnostiques, avant et après la mise à disposition d’outils non invasifs de mesure de la fibrose hépatique. Cette évaluation nécessite de connaître le coût et l’efficacité des techniques utilisées dans les populations de patients concernés. Des données épidémiologiques sont également nécessaires. Une recherche de la littérature disponible sur ce sujet a été effectuée afin d’identifier les éléments économiques pouvant enrichir l’évaluation clinique. Aucune étude médico-économique comparant les techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique entre elles ou à la PBH n’a été trouvée. La valorisation économique du coût d’un soin, qu’elle soit fondée sur un recueil de coûts réels ou sur une nomenclature, est très dépendante du contexte national. Pour cette raison, seules les données françaises ont été analysées pour évaluer le coût des techniques. Les études retenues, et analysées ci-après, décrivent et valorisent les méthodes de mesure de la fibrose hépatique, sans les comparer. Les analyses économiques n’intègrent pas d’éléments d’analyse clinique. D’après les auteurs de ces publications, l’arrivée de techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique est susceptible d’avoir les conséquences financières suivantes :

• une partie des PBH étant réalisée pour mesurer la fibrose hépatique, le nombre total de PBH et le coût global des PBH pourraient diminuer ;



• l’efficacité attendue de ces techniques et leur simplicité relative de mise en œuvre pourraient entraîner, sous réserve de l’accès à l’acte lui-même et à son remboursement, la réalisation d’un grand nombre d’actes8 et donc un coût important pour le système de santé ;

• l’accès à ces techniques pourrait éventuellement permettre un meilleur accès au diagnostic, et aux soins, de certaines populations pour lesquelles l’absence de recours à la PBH comme mesure de la fibrose hépatique serait un frein à la prise en charge. Les complications de la cirrhose seraient donc en partie évitées, ce qui générerait des économies.

Dans ce rapport, pour chaque technique, les données de la littérature relatives aux coûts des techniques sont présentées et complétées par les autres données disponibles, principalement issues du programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI)9, des nomenclatures des actes professionnels10, mais aussi certaines données économiques non publiées, fournies par les industriels. La littérature disponible sur l’analyse de leur impact est ensuite présentée et discutée.

I. COÛT DE LA PONCTION-BIOPSIE HÉPATIQUE

I.1. Analyse de la littérature économique

Deux études présentant le coût de la PBH en France, sans le détailler, n’ont pas été retenues (5) (données non publiées)11. Une étude du Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (CEDIT) de l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) a calculé le coût de la mesure de la fibrose hépatique par ponction-biopsie hépatique à partir d’un recueil de coûts (155). Une documentation (données non publiées), fournie à la HAS par l’industriel commercialisant le Fibroscan®, évalue un coût pour la PBH à partir du PMSI.

I.1.1. Estimation du coût de la PBH à partir d’un recueil de coûts réels

Selon l’étude du CEDIT (155), l’acte est réalisé au cours d’une hospitalisation de moins de 24 heures ou à l’occasion d’un séjour plus long pour un autre motif. Il comprend un bilan préopératoire, composé d’un bilan biologique, d’une échographie hépatique et d’une consultation spécialisée. La ponction elle-même dure 20 minutes ; elle est effectuée, sous contrôle échographique

8 Pour une population de patients plus large que la PBH, par rapport à laquelle ces techniques se comparent, mais également du fait du cumul et de la répétition éventuels de ces tests chez un même patient. 9 Cf. l’Agence technique de l’information sur l’hospitalisation (ATIH) : http://www.atih.sante.fr/ 10 Source : Assurance maladie ; CCAM (Classification commune des actes médicaux) : http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/ 11 Étude DHECAAT : étude conjointement dirigée par les Drs Aubert et Colin ; établissement de

transfusion sanguine - hôpitaux civils de Colmar et département d’information médicale - hospices civils de Lyon.



et sous anesthésie locale, par un radiologue ou un hépatologue, avec l’aide d’une infirmière. Le fragment de foie recueilli est ensuite analysé par un anatomopathologiste. Méthode Les auteurs ont réalisé une estimation économique fondée, pour l’acte lui-même, sur un recueil de coûts médicaux à l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) ; et, pour les bilans préopératoire et histologique12, sur une valorisation selon les nomenclatures des actes professionnels de l’Assurance maladie. Le coût de l’échographe était valorisé par l’amortissement de l’appareil (amortissement sur 7 ans au taux en vigueur à l’AP-HP en juillet 2003, avec un coût d’achat de 80 K€) et le coût de sa maintenance, estimé à 6 400 € par an13. Le coût en personnel était valorisé à partir de la grille de salaire du personnel de l’AP-HP, évaluant le coût horaire d’un radiologue à 58 € et celui d’une infirmière à 26,70 €14. Le coût en consommables était valorisé selon les prix de marché de l’AP-HP à partir des données fournies par une surveillante générale à 16 € par procédure15. Le coût de l’hospitalisation était valorisé comme la moyenne du coût de l’hospitalisation traditionnelle (708 €) et du coût de l’hospitalisation de jour 2e catégorie (796,49 €)16. Le détail et la source des coûts hospitaliers n’étaient pas présentés. Le calcul de coût ne tenait pas compte d’éventuelles complications. Résultats Le CEDIT (155) a évalué le coût de la ponction-biopsie hépatique pour l’AP-HP, à partir d’un recueil de coûts directs pour l’acte et d’une valorisation des bilans selon les nomenclatures des actes professionnels de l’Assurance maladie, à environ 1 000 € par acte17. Le coût de l’acte, hors bilan préopératoire et hospitalisation, variait de 87 € à 109 €. Le détail des données de coût est présenté tableau 41.

12 Le bilan préopératoire comprenait NFS-plaquettes (B40), hémostase (B20+3B40), groupe sanguin rhésus (B35), échographie abdominale hépatique (KE30) et consultation spécialisée (1CS). Le B était valorisé à 0,27 €, le KE à 1,89 € et le CS à 22,87 €. Le bilan histologique était coté P100, avec un P à 0,28 €. 13 Le coût de maintenance était mesuré comme 8 % du prix d’acquisition. 14 Sur la base d’un salaire annuel de radiologue PH de 92 800 €, et d’une infirmière de 42 720 €, incluant les primes, les charges sociales, les taxes et les charges pour l’établissement, correspondant à 1 600 heures annuelles de travail (en tenant compte de l’absentéisme). 15 Kit d’aiguille : 13,70 €, seringue/compresses/pansements : 0,52 €, anesthésie locale : 1,73 €. 16 Ce coût recouvrait le temps personnel, les consommables, les annuités d’équipement et les examens complémentaires réalisés au cours du séjour, non spécifiques de l’acte opératoire. 17 Les auteurs citaient également un coût de 1 500 € par PBH, mesuré à partir de la comptabilité analytique de l’hôpital Beaujon mais ce coût n’était pas référencé.



Tableau 41. Coût de la ponction-biopsie hépatique à l’AP-HP, d’après le CEDIT, 2003 (155).

Coût en fonction de l’activité annuelle Technique 500 800 1 000 1 200

Bilan préopératoire* 138 € Coût de l’intervention 81 € 67 € 62,5 € 59 €

Dont annuité de l’équipement et maintenance

37 € 23 € 18,5 € 15 €

Personnel 28 € Consommables 16 €

Coût du bilan histologique 28 € Coût de l’hospitalisation 750 € Coût moyen d’une PBH 997 € 983 € 978,5 € 975 € * bilan biologique, échographie abdominale hépatique et consultation spécialisée 2003 Tableau reproduit avec l’autorisation du CEDIT. Discussion Cette analyse a tenté d’approcher le coût de production de l’acte au sein de l’AP-HP, en utilisant des données de coût réel et des données de tarification selon les nomenclatures des actes professionnels de l’Assurance maladie. Les coûts réels mesurés par l’AP-HP ne sont probablement pas représentatifs des coûts hospitaliers français. Notamment, l’AP-HP, par son volume d’activité et donc de consommation, peut bénéficier de remises spécifiques dans l’achat de matériel et de consommables. Pour des raisons similaires, la valorisation des bilans préopératoire et histologique selon les nomenclatures des actes professionnels est probablement différente des coûts réels de l’AP-HP. Le coût de l’hospitalisation n’était pas suffisamment décrit, ce qui en limite l’interprétation. Premièrement, il pose la question de la généralisation : dès lors qu’il est spécifique à un établissement, il peut comprendre des coûts de structure propres à l’institution et les annuités d’équipement utilisées peuvent éventuellement ne pas être représentatives des coûts hors AP-HP. Deuxièmement, le manque de précision est particulièrement problématique ici dans la mesure où il est impossible de valider un chiffre qui représente les trois quarts des coûts. Il s’agit par ailleurs d’un chiffre élevé au regard des données issues de l’Échelle nationale des coûts18, qui a mesuré un coût inférieur comprenant à la fois l’hospitalisation et les actes qui y sont réalisés. La réalisation d’une PBH peut nécessiter le transport du patient à l’hôpital. Ce coût n’a pas été valorisé. Les complications de la PBH n’ont pas été évaluées dans le coût de l’acte. D’après les données analysées dans la partie clinique, leur valorisation serait susceptible de modifier le coût global de l’acte. L’acte peut être réalisé ou non sous contrôle échographique, ce qui est susceptible de faire varier les coûts réels. Cette variation n’a pas été mesurée. Le coût indirect de la PBH, valorisant par exemple l’arrêt de travail éventuellement nécessaire, n’a pas été mesuré.

18 Cf. l’ATIH : http://www.atih.sante.fr/?id=000370000AFF



I.1.2. Estimation du coût de la PBH à partir du PMSI

Un rapport fourni à la HAS par l’industriel commercialisant le Fibroscan® a également présenté une estimation du coût de la PBH en adoptant une méthode différente (données non publiées). Méthode Les auteurs ont estimé le coût de la PBH à partir des tarifs des groupes homogènes de malades (GHM) du PMSI19 susceptibles de donner lieu à une PBH réalisée en ambulatoire. Sur dire d’expert, l’acte diagnostique retenu pour la recherche de PBH était « Z018 : examen spécial précis, non classé ailleurs », dont plus de 70 % étaient réalisés dans les GHM :

• 24M36Z : motifs de recours de la catégorie majeure de diagnostic (CMD) n° 23 : ambulatoire, sans acte opératoire 20 ;

• 24M34Z : autres motifs de recours pour infection à VIH, en ambulatoire21.

Les autres GHM, correspondant à des durées de séjour supérieures à 1 jour, n’ont pas été retenus. Résultats La valeur des GHM a été estimée, selon une perspective établissement, comme la moyenne non pondérée du coût public hors structure des deux GHM retenus, soit 417 € et, selon une perspective Assurance maladie, comme la moyenne non pondérée des tarifs publics des deux GHM retenus, soit 461 €22. Discussion L’analyse de coût était fondée sur les tarifs publics des GHM. Cependant, les PBH peuvent être réalisées dans des établissements publics ou privés, à un coût éventuellement différent. Concernant le coût de la PBH, l’analyse des actes non classants des GHM utilisés dans l’étude (24M34Z et 24M36Z) n’a fait apparaître aucune ponction-biopsie hépatique sur les données PMSI 2004, ce qui semble signifier que les PBH ne sont pas cotées en tant que telles ou sont classées dans d’autres GHM. De plus, ces GHM n’étant pas spécifiques de la maladie hépatique, les coûts relevés dans l’Échelle nationale des coûts de 2004 peuvent ne correspondre que marginalement à l’acte de ponction-biopsie hépatique.

I.2. Données économiques complémentaires

Afin de compléter l’analyse de la littérature, le nombre de ponctions-biopsies hépatiques réalisées a été recherché dans le PMSI. La possibilité d’utiliser le

19 Cf. l’ATIH : http://www.atih.sante.fr/

20 Ce GHM regroupait 49 % des actes Z018. 21 Ce GHM regroupait 22 % des actes Z018. 22 Le coût public était issu de l’Échelle nationale des coûts 2004 (cf. l’ATIH : http://www.atih.sante.fr/?id=000370000AFF), soit pour 24M36Z : 428 €, et pour 24M34Z : 406 €. Les tarifs ont été publiés dans l’arrêté du 30 juin 2005 (159), soit pour 24M36Z : 464,03 €, et pour 24M34Z : 458,13 €.



coût d’un GHM ou la tarification à l’acte de l’Assurance maladie comme valorisation du coût de la ponction-biopsie hépatique a ensuite été évaluée.

I.2.1. Données issues du PMSI

Les données PMSI disponibles au moment de la rédaction du document portent sur l’année 2004, avant l’entrée en vigueur de la classification commune des actes médicaux (CCAM). La ponction-biopsie hépatique est un acte non classant du PMSI. À partir du PMSI23, la recherche a donc été faite sur les GHM susceptibles de donner lieu à une ponction-biopsie hépatique. Aucun acte de biopsie hépatique n’a été retrouvé dans les séjours suivants :

• GHM 07M03W : hépatites alcooliques et cirrhoses, âge supérieur à 69 ans, et/ou CMA ;

• GHM 07M04W : affections hépatiques à l’exception des tumeurs malignes, des cirrhoses, des hépatites alcooliques, avec CMA.

Les séjours comportant des actes de biopsie étaient les suivants :

• GHM 07M03V : hépatites alcooliques et cirrhoses, âge < 70 ans sans CMA ;

• GHM 07M04V : affections hépatiques à l’exception des tumeurs malignes, des cirrhoses, des hépatites alcooliques, sans CMA ;

• GHM 24C14Z : affections de la CMD 07, séjours de moins de 2 jours avec acte opératoire de la CMD 07 ;

• GHM 24M13Z : affections de la CMD 07, séjours de moins de 2 jours sans acte opératoire de la CMD 07.

Dans l’analyse statistique de ces GHM, les actes24 suivants de ponction-biopsie hépatique susceptibles d’être réalisés pour mesurer la fibrose hépatique ont été retrouvés :

• HLHB0010 : biopsie du foie, par voie transcutanée sans guidage ; • HLHH0050 : biopsie du foie par voie jugulaire avec guidage

échographique et/ou radiologique, avec prise de pression intraveineuse ;

• HLHJ0010 : biopsie d’une lésion du foie, par voie transcutanée avec guidage échographique ;

• HLHJ0030 : biopsie non ciblée du foie, par voie transcutanée avec guidage échographique ;

• L304 : biopsie hépatique chirurgicale au cours d’une autre intervention ;

• L785 : biopsie hépatique percutanée. Le tableau 42 récapitule les données disponibles dans le PMSI.

23 Cf. l’ATIH : http://www.atih.sante.fr/

24 Source Assurance maladie : CCAM (Classification commune des actes médicaux) :

http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/



Tableau 42. Données du PMSI relatives à la ponction-biopsie hépatique en 2004.

GHM / acte Nombre de séjours avec PBH

Part de l’acte parmi l’ensemble des séjours (%)

Nombre moyen de réalisations par séjour

24M13Z base publique HLHJ0030 HLHB0010 HLHJ0010 L785

7 109 2 482 2 100 1 359 1 168

4,01 3,39 2,20 1,89

1,03 1,00 1,01 1,00

24M13Z base privée HLHJ0030 L785 HLHJ0010 HLHB0010

1 862 579 498 397 388

4,88 4,20 3,35 3,27

1,01 1,00 1,02 1,00

07M04V base publique HLHB0010 HLHJ0030 HLHJ0010 L785

923 355 242 165 161

2,47 1,69 1,15 1,12

1,02 1,01 1,04 1,01

07M04V base privée HLHJ0030 L785 HLHJ0010 HLHB0010

209 70 52 45 42

2,51 1,86 1,61 1,50

1,00 1,00 1,00 1,00

07M03V base publique HLHJ0010 HLHJ0030 HLHB0010 L785

58 17 15 13 13

1,35 1,19 1,04 1,04

1,06 1,00 1,00 1,00

07M03V base privée HLHH0050

119 119

1,43

1,04

24C14Z base publique HLHB0010 L304

15 11 4

2,86 1,04

1,00 1,00

24C14Z base privée 0 - - Total des séjours avec PBH 10 295 Source : PMSI (programme de médicalisation des systèmes d’information) géré par l’ATIH (Agence technique de l’information sur l’hospitalisation) : http://www.atih.sante.fr/

Dans la base PMSI publique et privée, 87,13 % des ponctions-biopsies hépatiques cotées étaient effectuées au cours d’une hospitalisation de moins de 24 h pour une affection du système hépatobiliaire et du pancréas (GHM 24M13Z). Ces séjours étaient réalisés pour 80 % d’entre eux dans un établissement public. Le nombre de PBH décomptées par le PMSI en 2004 s’élève à 10 295. D’après les données issues de la littérature économique identifiée et selon les experts du groupe de travail, ce chiffre était largement sous-évalué, le PMSI ne relevant pas tous les actes de PBH. Le caractère non classant de la PBH dans le PMSI peut expliquer sa « sous-cotation ». Un moyen d’estimer le coût d’un acte peut être de reprendre les données de l’Echelle nationale des coûts25, pour le séjour dans lequel cet acte est généralement réalisé. Les séjours de moins de 2 jours peuvent notamment




être retenus, en faisant l’hypothèse que l’hospitalisation est rendue nécessaire par la réalisation de l’acte et que le coût de l’hospitalisation recouvre de fait le coût de l’acte. Concernant le coût de la ponction-biopsie hépatique, le GHM regroupant le plus de séjours avec PBH est le GHM 24M13Z. Le coût mesuré dans l’Échelle nationale des coûts « 2005 » pour le GHM 24M13Z est de 577 €. Le coefficient de variation du coût de ce GHM est de 40 %, soit un coût variant de 346 € à 808 €. Le tarif, montant remboursé par l’Assurance maladie, pour ce GHM, publié par arrêté du 25 août 2006 (156), est de 579,25 € pour les établissements publics. Il comprend les frais d’hospitalisation et les actes réalisés au cours de celle-ci. Le tarif pour les établissements privés au 27 septembre 2006 (157) est de 190,19 €. Il convient d’y ajouter les tarifs des actes réalisés au cours du séjour et présentés dans le paragraphe I.2.2. Cependant, les actes de ponction-biopsie hépatique n’ont été réalisés que dans 11,49 % des séjours du GHM pour l’activité en établissement public et dans 15,70 % des séjours du GHM pour les établissements privés (données PMSI26). Ce coût ne reflète donc pas le coût réel du séjour lié à la ponction-biopsie hépatique. De plus, d’après les experts du groupe de travail, la PBH est le plus souvent réalisée au cours d’une hospitalisation pour un autre motif et n’est pas toujours cotée dans le PMSI. Son coût ne peut donc pas être isolé à partir des données du PMSI.

I.2.2. Valorisation du coût de la ponction-biopsie hépatique selon les tarifications de l’Assurance maladie

La classification commune des actes médicaux (CCAM) et la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM)27 définissent des tarifs pour les actes réalisés lors d’une ponction-biopsie hépatique. Ces tarifs sont présentés tableau 43.

26 Cf. l’ATIH: http://www.atih.sante.fr/

27 Source Assurance maladie : CCAM (Classification commune des actes médicaux) :

http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/



Tableau 43. Données des classifications relatives à la ponction-biopsie hépatique.

Ponction-biopsie hépatique Cotation CCAM / NABM*

Tarif (€)

Biopsie du foie, par voie transcutanée sans guidage HLHB001 33,20 Biopsie non ciblée du foie, par voie transcutanée avec guidage échographique

HLHJ003

76,80

Biopsie du foie par voie jugulaire avec guidage échographique et/ou radiologique, sans prise de pression intraveineuse

HLHH001 104,50

Biopsie du foie par voie jugulaire avec guidage échographique et/ou radiologique, avec prise de pression intraveineuse

HLHH005 104,50

Diagnostic histopathologique par inclusion et coupe de prélèvements biopsiques quel que soit le nombre de fragments (0004)

BP 100

27,00 * CCAM septembre 2006 et NABM juillet 2006 ; Source : Assurance maladie ; CCAM (Classification commune des actes médicaux) : http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/

Des actes complémentaires peuvent être éventuellement réalisés et facturés. Il s’agit de l’acte ZZLP025, anesthésie générale ou locorégionale complémentaire de niveau 1 (48,00 €), pour tous les actes de biopsie du foie ; des actes YYYY120, imagerie pour acte de radiologie interventionnelle ou de cardiologie interventionnelle niveau 3, réalisée en salle d’imagerie (39,90 €) et YYYY300, supplément pour imagerie pour acte de radiologie interventionnelle, réalisée au bloc opératoire (106,40 €), pour les actes de biopsie du foie par voie jugulaire. Ces actes complémentaires sont facultatifs et facturés à 50 % de leur tarif lorsqu’ils complètent l’acte principal. D’après un expert du groupe de travail, le diagnostic histopathologique est généralement complété par une coloration complémentaire, hors nomenclature, cotée PHN188, d’un coût de 50,80 €. Ce coût est pris en charge sur le budget hospitalier. Le tarif de l’acte comprend donc la biopsie, valorisée, hors actes complémentaires facultatifs, entre 33,20 € et 104,50 € (tableau 43), et l’analyse anatomopathologique, valorisée 77,80 €28. Le coût de la PBH à partir de la tarification Assurance maladie, hors bilan préopératoire et hospitalisation, hors actes complémentaires et facultatifs, varie donc de 111,00 € à 182,30 €. Cependant, la ponction-biopsie hépatique nécessitant une surveillance de plusieurs heures, elle est toujours réalisée au cours d’une hospitalisation. La tarification utilisée par les établissements correspond alors à celle de l’hospitalisation et elle porte sur le séjour de référence (GHM), sans tenir compte spécifiquement des actes réalisés au cours de ce séjour. La tarification à l’acte n’est pas suffisante pour valoriser le coût total de la ponction-biopsie hépatique : elle estime le coût de l’acte technique lui-même mais ne tient pas compte des coûts liés à l’hospitalisation.

28 Diagnostic histopathologique et coloration complémentaire.



Une ponction-biopsie hépatique réalisée dans un établissement privé peut donc être facturée et remboursée par l’Assurance maladie sur la base des tarifs publiés suivants : le coût du séjour, soit 196,28 € ; l’acte, variant de 111,00 € à 182,30 € et le bilan préopératoire, soit 138 €, en reprenant l’estimation faite par le CEDIT (155). Le coût total varie donc, dans un établissement privé, de 439,19 € à 510,49 €, hors actes complémentaires facultatifs de la ponction-biopsie hépatique.

I.3. Conclusion sur le coût de la PBH

Le coût de la PBH varie selon la méthode de valorisation retenue. Le coût de l’acte, prélèvement et analyse compris, hors bilan préopératoire et hospitalisation, variait de 87 € à 109 € selon la perspective AP-HP29. Il varie de 111 € à 182 € selon la nomenclature des actes professionnels de l’Assurance maladie en septembre 2006. Le coût total de l’examen, bilan préopératoire, prélèvement, analyse et hospitalisation, était estimé à environ 1 000 € à l’AP-HP en 2003. Ce chiffre est le double des valorisations issues des nomenclatures hospitalières, sans que l’on puisse expliquer cette différence. En effet, sur la base du GHM le plus pertinent dans les données du PMSI en 2004, le coût de la PBH peut être évalué à 577 € à partir de l’Échelle nationale des coûts « 2005 », à 579 € selon la tarification PMSI des établissements publics en août 2006 et entre 439 € et 510 € selon la tarification applicable aux établissements privés en septembre 2006.

II. COÛT DES MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA FIBROSE

II.1. Analyse de la littérature économique

Différents marqueurs biologiques de la fibrose sont actuellement utilisés. Une seule étude, publiée par le CEDIT, calcule le coût de la mesure de la fibrose hépatique par le marqueur biologique Fibrotest®/Actitest®, commercialisé par la société Biopredictive (155). L’examen consiste à prélever chez un patient un échantillon sanguin, sur lequel cinq ou six marqueurs biologiques sont dosés, par un laboratoire respectant un cahier des charges précis. D’après le demandeur de l’évaluation du CEDIT, ces dosages nécessitent l’utilisation de réactifs spécifiques. Les résultats sont ensuite envoyés à la société commercialisant le test, qui les analyse à travers un algorithme et restitue un indicateur de la fibrose hépatique.

29 Le diagnostic histopathologique était valorisé à partir de la nomenclature et la coloration complémentaire n’était pas prise en compte.



Méthode Les auteurs ont valorisé le coût de l’examen à partir de la nomenclature des actes de biologie médicale de l’Assurance maladie30, le coût facturé par la société commercialisant l’utilisation de l’algorithme pour l’analyse des résultats31 et par un recueil des coûts réels pour les réactifs nécessaires à l’analyse biologique. Les analyses biologiques comportent les dosages suivants : alpha-2-macroglobuline (B35), haptoglobine (B35), apolipoprotéine A1 (B20), bilirubine totale (B20), γ-glutamyl transpeptidase (GGT) (B20), alanine amino transférase (ALAT) (B20), valorisés avec un B à 0,27 €. Les coûts des réactifs étaient présentés comme des surcoûts engendrés par les dosages biologiques, relevés auprès du service de biologie de l’hôpital demandeur de l’évaluation. Ces coûts n’étaient pas référencés. Résultats Le coût global de l’acte était de 96 €, décomposé de la façon suivante : - analyses biologiques : 40,50 € ; - réactifs : 5,58 € ; - coût facturé par la société commercialisant l’algorithme : 50,00 €.

Discussion Dans le calcul du coût de l’examen biologique, les réactifs utilisés pour doser les marqueurs biologiques sont normalement déjà inclus dans l’analyse cotée dans la nomenclature. Le coût des réactifs semble donc être compté deux fois dans le coût global. D’après les experts du groupe de travail, le coût de l’algorithme varie selon le volume commandé. L’AP-HP est susceptible de bénéficier d’un tarif différent du tarif pour le public. Le prélèvement sanguin n’était pas décompté dans le calcul du coût global. D’autres moyens de mesure biologique de la fibrose hépatique sont également utilisés : tests biologiques isolés ou autres combinaisons de tests biologiques. Leur efficacité et leur place, notamment par rapport à l’examen de référence qu’est la PBH, ne sont pas définies à ce jour.

II.2. Données économiques complémentaires

Afin de compléter l’analyse de la littérature, la valorisation du coût des marqueurs biologiques de la fibrose hépatique a été effectuée, à partir des tarifications disponibles. Les tarifs présentés dans ce paragraphe sont issus des nomenclatures des actes professionnels de l’Assurance maladie. Le coût des algorithmes est le coût généralement facturé par les sociétés qui les commercialisent.

30 NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-

sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/ 31 À la rédaction du rapport, le test n’était pas facturé à l’AP-HP et le CEDIT ne connaissait pas le prix de marché AP-HP de cette analyse. Le prix public a donc été utilisé. À ce jour, lorsque le test est facturé, il est à la charge du patient.



Seul le Fibrotest® est validé par le groupe de travail, au cours de l’hépatite C chronique. Les limites liées à son utilisation sont analysées dans la partie clinique du document. A ce jour, l’algorithme du test Fibrotest® / Actitest® n’est pas pris en charge par l’Assurance maladie et est donc à la charge du patient. Le tableau 44 présente les tarifs correspondant à l’utilisation du Fibrotest® / Actitest®.

Tableau 44. Tarifs des composants du Fibrotest® / Actitest® en septembre 2006

Technique Cotation CCAM / NABM

Tarif (€)

Fibrotest® / Actitest® Prélèvement α-2-macroglobuline (1805) haptoglobine (1813) apolipoprotéine A1 (1603)* γ-glutamyl transpeptidase (GGT) (0519) bilirubine totale (1601) alanine aminotransférase (ALAT) (0516)† algorithme‡

PB ou TB 1,5 B 35 B 35 B 30 B 20 B 20 B 20 Non remboursable

91,58 / 96,98 3,78 9,45 9,45 8,10 5,40 5,40 5,40

50,00 Source : Assurance maladie ; CCAM (Classification commune des actes médicaux) : http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/ *cet acte n’est pris en charge par l’Assurance maladie qu’en présence d’un C-HDL < 0,35 g/L ou > 0,80 g/L †ce dosage est spécifique de l’Actitest® ‡la société Biopredictive propose un tarif inférieur à partir d’un certain volume de commande (20 € au-delà de 300 tests selon un expert du groupe de travail)

Trois tests sont jugés prometteurs par le groupe de travail et nécessitent d’être davantage évalués. Il s’agit du FibroMètre®, de l’Hepascore et du score ELF. Les tarifs liés à leur utilisation sont présentés pour information tableau 45.

Tableau 45. Tarifs des composants du FibroMètre®, de l’Hepascore et du score ELF en septembre 2006

Technique (cotation de l’acte) Cotation CCAM / NABM

Tarif (€)

FibroMètre® virus - F Prélèvement Plaquettes (1107) Acide hyaluronique (7308) α-2-macroglobuline (1805) urée (0591) ASAT (0517) taux de prothrombine (0126) algorithme


111,83 3,78 5,40

29,70 9,45 2,70 5,40 5,40

50,00



FibroMètre® virus - Aire Prélèvement Plaquettes (1107) Acide hyaluronique (7308) α-2-macroglobuline (1805) urée (0591) bilirubine (1601) GGT (0519) Algorithme*


111,83 3,78 5,40

29,70 9,45 2,70 5,40 5,40

50,00 FibroMètre® alcool - F prélèvement acide hyaluronique (7308) taux de prothrombine (0126) α-2-macroglobuline (1805) algorithme

PB ou TB 1,5 B 110 B 20 B 35 Non remboursable

98,33 3,78

29,70 5,40 9,45

50,00 FibroMètre® alcool - Aire prélèvement acide hyaluronique (7308) taux de prothrombine (0126) α-2-macroglobuline (1805) plaquettes (1107) algorithme*

PB ou TB 1,5 B 110 B 20 B 35 B 20 Non remboursable

103,73 3,78

29,70 5,40 9,45 5,40

50,00 Hepascore âge, sexe prélèvement α-2-macroglobuline (1805) acide hyaluronique (7308) bilirubine (1601) GGT (0519)

- PB ou TB 1,5 B 35 B 110 B 20 B 20

53,73 -

3,78 9,45

29,70 5,40 5,40

ELF âge prélèvement acide hyaluronique (7308) PIIIP† TIMP-1

- PB ou TB 1,5 B 110 HN Non référencé

-

3,78 29,70

38,00 à 39,20

Source : Assurance maladie ; CCAM (Classification commune des actes médicaux) : http://www.ccam.sante.fr/ ; NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale) : http://www.ameli.fr/professionnels-de-sante/directeurs-de-laboratoires-d-analyses-medicales/ *L’algorithme n’est payé qu’une fois pour le score Métavir et l’aire. †En l’absence d’inscription à la nomenclature, ces coûts correspondent aux coûts facturés par les laboratoires CERBA et Mérieux. Il est à la charge du patient.

Le score ELF est calculé à partir du PIIIP, du TIMP-1, de l’âge et de l’acide hyaluronique. Le dosage du TIMP-1 n’étant pratiqué que dans un cadre de recherche, et les laboratoires Mérieux et CERBA ne référençant pas ce test, aucune donnée de coût n’est donc disponible pour cet outil. Il n’est donc pas possible de calculer un coût total pour le score ELF.

II.3. Conclusion sur le coût des marqueurs biologiq ues de la fibrose

Le coût du Fibrotest® est de 97 € dont 50 à 58 €, essentiellement liés à l’utilisation de l’algorithme, restant à la charge du patient.



III. COÛT DE LA MESURE DE LA FIBROSE PAR ÉLASTOGRAPHIE IMPULSIONNELLE ULTRASONORE

Actuellement, un seul appareil permet de procéder à la mesure de la fibrose par élastographie impulsionnelle ultrasonore : le Fibroscan®, commercialisé par la société Echosens. Pour la réalisation de l’examen, le patient doit être installé sur un lit d’examen en décubitus dorsal, le bras droit en abduction maximale. La personne réalisant l’examen doit ensuite choisir une zone présentant une portion de foie d’au moins 7 cm de profondeur, sans grosses structures vasculaires et suffisamment éloignée des bords du foie32. La sonde est ensuite maintenue perpendiculairement à la surface cutanée et la pression appliquée est augmentée progressivement jusqu’à validation par un indicateur de pression. Une fonction valide également que la mesure est cohérente avec une mesure d’élasticité du foie afin d’éviter la mesure par erreur d’un autre tissu. La mesure est ensuite déclenchée en appuyant sur un bouton de la sonde. Dix mesures sont nécessaires. Le logiciel calcule l’élasticité du foie à partir de la valeur médiane de ces dix mesures (d’après une documentation non publiée communiquée à la HAS par l’industriel commercialisant le Fibroscan®).

III.1. Analyse de la littérature économique

Un rapport du CEDIT a évalué le coût de l’appareil et de son utilisation (7). Méthode Le coût annuel33 de l’appareil était calculé à partir du prix de vente, hors remise, de l’équipement. Le coût de l’acte en personnel a été évalué en valorisant une durée d’examen de 10 minutes au coût horaire du praticien hospitalier le réalisant34. Le coût par acte du consommable, le gel échographique, était considéré comme négligeable et n’a pas été valorisé. Résultats Le coût d’achat était de 71 760 € TTC hors remise, engendrant un coût annuel pour l’AP-HP de 11 500 €. Ce coût n’était pas détaillé. Le coût du contrat de maintenance n’était pas connu lors de la rédaction de l’évaluation et ne semble pas avoir été considéré. Le coût en personnel était de 5 à 8 € par examen. La variation du coût n’était pas expliquée. D’après le CEDIT, ce coût pourrait être très inférieur en cas de réalisation par un technicien. Le coût de l’acte n’était pas valorisé dans le rapport. Cependant, le coût du Fibroscan® étant majoritairement composé du coût d’équipement, les auteurs ont estimé qu’à l’AP-HP, en réalisant 20 actes par an, le coût d’un

32 La zone habituellement choisie pour réaliser une PBH peut convenir. 33 Il comprenait l’annuité d’équipement, l’amortissement et les frais financiers. Ces coûts n’étaient ni détaillés, ni référencés. 34 Le fabricant mentionnait une durée d’examen de 5 minutes. Le CEDIT a utilisé une durée de 10 minutes dans son calcul pour tenir compte du temps d’installation du patient. Le salaire de référence utilisé n’était pas mentionné.



examen par Fibroscan® équivaudrait au coût de la ponction-biopsie hépatique, et qu’en réalisant 150 actes par an, ce coût serait équivalent à celui du Fibrotest®. Le calcul de ce résultat n’était pas détaillé. Discussion Le CEDIT n’a pas calculé un coût complet de l’examen. Le coût de l’entretien et de l’assurance de l’appareil n’était pas valorisé. Le coût d’achat de l’appareil ne tenait pas compte de la remise dont l’AP-HP pourrait bénéficier du fait de sa forte activité. Lors de l’évaluation clinique de la technique, aucune réalisation de l’examen par un technicien ne semble avoir été effectuée. D’après le CEDIT, le coût de l’examen était très dépendant du nombre d’actes effectués, notamment du fait d’un coût fixe élevé. Cependant, d’après les caractéristiques de l’examen, il peut être réalisé lors d’une consultation externe. Cette organisation générerait des coûts supplémentaires, en partie variables, non mentionnés par les auteurs, tels que les coûts de secrétariat pour l’organisation des rendez-vous et la gestion des résultats d’examens.

III.2. Données économiques complémentaires

L’élastographie impulsionnelle ultrasonore comme marqueur de la fibrose hépatique a été validée par le groupe de travail au cours de l’hépatite C chronique. Les limites liées à son utilisation sont analysées dans la partie clinique du document. D’après l’industriel commercialisant le Fibroscan®, à fin mars 2006, vingt-cinq centres étaient équipés de l’appareil. En octobre 2006, cinquante-neuf centres étaient équipés, dont six dans le cadre d’un essai clinique. En 2006, le prix de vente facturé était de 60 000 € HT, soit 71 760 € TTC. Ce prix incluait une garantie constructeur de 1 an, qui pouvait être renouvelée chaque année pour un montant de 2 750 € HT (3 289 € TTC). Cette garantie couvrait les pannes de l’appareil et le calibrage de la sonde, qui doit être renouvelé tous les 6 mois. Par ailleurs, une assurance multirisque était proposée, d’un montant de 4 500 € HT (5 382 € TTC), couvrant le renouvellement de chaque pièce de l’appareil une fois par an en cas d’accident. La sonde de l’appareil coûtait à elle seule 20 000 € HT (23 920 € TTC). Le coût par acte est très dépendant des conditions de financement de l’appareil : emprunt, financement sur fonds propres, etc., des conditions de rémunération du personnel réalisant l’acte et du nombre d’actes effectués sur une période donnée.

III.3. Conclusion sur le coût de la mesure de la fi brose hépatique par élastographie impulsionnelle ultrasonore

En l’absence de données sur le financement et l’utilisation de l’appareil, le coût de l’acte d’élastographie impulsionnelle ultrasonore ne peut pas être valorisé. En raison du coût fixe important de l’achat et de la maintenance de l’appareil, le coût de l’examen varie sans doute fortement en fonction du nombre d’actes réalisés.



IV. IMPACT ÉCONOMIQUE DES MÉTHODES NON INVASIVES DE MESURE DE LA FIBROSE HÉPATIQUE – ANALYSE DE LA LITTÉRATURE

Les publications déjà mentionnées ont analysé l’impact économique de l’introduction d’outils non invasifs de mesure de la fibrose hépatique. Ces publications sont présentées et discutées.

IV.1. Impact économique de l’utilisation du Fibrote st®

Deux rapports du CEDIT ont évalué l’impact budgétaire de cette technique (72,155). Méthode Le CEDIT a estimé l’impact budgétaire de la diffusion de cette technologie, au niveau national et au niveau de l’AP-HP, en mesurant d’une part le nombre de PBH réalisées puis en estimant quelle pourrait être la réduction du nombre de PBH générée par l’utilisation du marqueur biologique Fibrotest®/Actitest® (72,155). Le nombre de PBH réalisées à l’AP-HP était estimé entre 4 800 et 5 050 pour l’année 2000, à partir d’une enquête hospitalière35. La réduction du nombre de PBH, engendrée par l’utilisation des marqueurs biologiques, a été estimée à partir d’une publication de 2001, selon laquelle, par rapport à une PBH systématique pour tous les patients, l’utilisation en première intention du test biologique permettrait d’éviter la PBH chez 50 % des patients ayant eu recours au test biologique. Parmi les 50 % n’ayant pas de PBH, la moitié devrait réaliser un second test biologique afin d’en confirmer le résultat. En appliquant cet algorithme au nombre de ponctions-biopsies hépatiques réalisées en une année à l’AP-HP, et en valorisant les coûts selon les calculs effectués précédemment, les auteurs ont estimé l’économie potentielle générée par l’utilisation des tests. Résultats Dans l’analyse d’impact budgétaire au niveau de l’AP-HP, les auteurs ont retenu le chiffre de 5 000 PBH réalisées par an au coût unitaire sans complication de 1 000 €. Le coût du test biologique retenu était de 100 €. L’application de l’algorithme entraîne les actes suivants : 5 000 tests étaient réalisés en première intention, soit un coût de 500 K€, 2 500 PBH étaient réalisées ensuite, soit un coût de 2,5 M€, 1 250 tests étaient réalisés en seconde intention36, soit un coût de 125 K€. Le coût total s’élevait à

35 Ce chiffre variait de 19 435 à 20 445 pour la France entière. Les données ont été tirées d’une étude DHOS, DREES et AP-HP sur le recours aux soins dans l’hépatite C chronique (160). Le recueil réalisé entre le 16 et le 22 octobre 2000 a comptabilisé 413 PBH sur la France entière dont 102 au sein de l’AP-HP. La méthodologie d’extrapolation n’était pas présentée. 36 Le test était réalisé chez 50 % des patients n’ayant pas eu de PBH, du fait d’un score douteux lors du premier test.



3,125 M€, ce qui représentait un coût par patient de 625 €. L’économie générée pour l’AP-HP était de 1,875 M€. Les auteurs ont souligné cependant que, d’après les données dont ils disposaient, le nombre de PBH actuellement réalisées était inférieur au nombre qui devrait être fait. La mise à disposition de tests non invasifs pourrait entraîner leur utilisation au-delà du nombre de PBH réalisées actuellement et donc générer un coût supplémentaire correspondant à une meilleure prise en charge des patients. Ce coût n’a pas été valorisé. Discussion Le coût du test biologique utilisé dans l’analyse d’impact budgétaire était de 100 €, alors que l’analyse de coût le mesurait à 96 €. L’utilisation d’un coût du test à 96 € modifierait l’économie réalisée d’environ 20 K€, soit 0,7 % de l’économie mesurée. Aucune étude de sensibilité n’a été réalisée dans l’analyse d’impact budgétaire. Cette analyse portait sur les PBH réalisées dans l’hépatite C chronique, pour laquelle les données d’évaluation des tests sanguins sont disponibles. Néanmoins, le risque d’utilisation dans d’autres étiologies n’est pas évoqué. Or d’après les experts du groupe de travail, les tests biologiques sont également utilisés pour mesurer la fibrose de patients non infectés par le VHC ou infectés par le VHC et présentant une comorbidité par ailleurs génératrice de fibrose hépatique. Cette utilisation pourrait avoir un impact budgétaire significatif.

IV.2. Impact économique de l’utilisation du Fibrosc an®

Une documentation fournie par l’industriel a évalué le nombre de ponctions-biopsies hépatiques qui pourraient être évitées par le recours au Fibroscan®, les conséquences économiques des complications de la PBH que l’utilisation du Fibroscan® pourrait éviter et l’impact économique des complications de cirrhoses évitées par le recours au Fibroscan®, si l’appareil était utilisé dans les cas où la PBH n’est pas réalisée (données non publiées). Mesure du coût des PBH évitées par le recours au Fi broscan® Méthode Selon l’analyse présentée dans le paragraphe I.1., la valeur des GHM a été estimée, dans une perspective « établissement », comme la moyenne non pondérée du coût public hors structure des deux GHM retenus, soit 417 € et, dans une perspective « assurance maladie », comme la moyenne non pondérée des tarifs publics des deux GHM retenus, soit 461 €37. Le nombre de ponctions-biopsies hépatiques réalisées en France était issu d’une enquête de la Société française de gastro-entérologie (158), soit 16 000 PBH en 2000.

37 Le coût public était issu de l’Échelle nationale des coûts 2004 (cf. ATIH : http://www.atih.sante.fr/?id=000370000AFF), soit pour 24M36Z : 428 €, et pour 24M34Z : 406 €. Les tarifs ont été publiés dans l’arrêté du 30 juin 2005 (159), soit pour 24M36Z : 464,03 €, et pour 24M34Z : 458,13 €.



Les résultats de deux études cliniques publiées ont été repris pour estimer le taux de PBH évitées par l’usage du Fibroscan®. Ce taux variait de 42 % à 77 %. Résultats Selon une perspective « établissement », les auteurs ont mesuré un coût des ponctions-biopsies évitées variant de 2,8 millions € à 5,1 millions €38 selon les publications cliniques citées en référence. Dans la perspective « assurance maladie », l’utilisation du Fibroscan® générerait une économie de 3 millions € à 5,7 millions €39 pour l’Assurance maladie. Mesure des conséquences économiques des complicatio ns de la PBH que l’utilisation du Fibroscan® pourrait éviter Les auteurs ont repris les complications40 et leur prévalence mentionnées dans les recommandations de pratique clinique de la ponction-biopsie hépatique (16). Seule la complication donnant lieu à une prise en charge lourde, l’hémorragie intrapéritonéale, a été valorisée. Sa prévalence variait de 0,16 % à 0,32 % des cas de PBH. Méthode Selon la même méthodologie que le paragraphe précédent, l’acte correspondant à la prise en charge de l’hémorragie intrapéritonéale a été recherché dans le PMSI41 et valorisé sur la base de l’Échelle nationale des coûts42 et des tarifs des GHM publiés en 2005. L’acte « K661 : angioplastie d’élargissement isolée de l’aorte abdominale ou des iliaques » a été retenu. En 2003, 1 541 actes K661 avaient été réalisés, majoritairement regroupés dans les deux GHM :

• 05C10V : chirurgie majeure de la revascularisation, âge inférieur à 70 ans sans CMA43 ;

• 05C10WW : chirurgie majeure de la revascularisation, âge supérieur à 69 ans sans CMA 44.

La valeur des GHM était estimée, selon une perspective « établissement », comme la moyenne non pondérée du coût public hors structure45 des deux GHM retenus, soit 9 639 € et, selon une perspective « assurance maladie »46, comme la moyenne non pondérée des tarifs publics des deux GHM retenus, soit 9 564 €. La mortalité et les coûts indirects n’étaient pas valorisés. Les auteurs ont repris pour leur analyse le nombre de PBH annuel de 16 000 défini précédemment. Résultats

38 Soit 42 % de 16 000 PBH x 417 € et 77 % de 16 000 PBH x 417 €. 39 Soit 42 % de 16 000 PBH x 461 € et 77 % de 16 000 PBH x 461 €. 40 Hématome intra-hépatique, hématome sous-capsulaire, hémorragie intra-péritonéale, fistule artério-veineuse. 41 Cf. l’ATIH : http://www.atih.sante.fr/


43 Ce GHM regroupait 52 % des actes K661. 44 Ce GHM regroupait 43 % des actes K661. 45 Issu de l’échelle nationale des coûts 2004. 05C10V : 7 686 €, 05C10W : 11 592 €. 46 Tarifs publiés dans l’arrêté du 30 juin 2005 (159). 05C10V : 7 705,63 €, 05C10W : 11 422,16 €.



Dans une perspective « établissement », les auteurs ont mesuré un coût des complications évitées variant de 246 K€ à 493 K€47. Dans une perspective « assurance maladie », ce coût variait de 245 K€ à 490 K€48. Mesure de l’impact économique des complications de cirrhoses évitées par le recours au Fibroscan®, dans les cas où la PB H n’est pas réalisée Selon l’hypothèse des auteurs, le refus ou l’impossibilité de réaliser une PBH représenterait une perte de chance pour le patient. L’utilisation du Fibroscan® dans ces cas permettrait un meilleur accès au traitement et donc un moindre risque de développement d’une cirrhose et de ses complications. Les auteurs ont valorisé le coût de cette moindre utilisation de la PBH. La méthodologie et les données utilisées n’étant pas suffisamment précises pour reconstituer le calcul des auteurs, ces résultats ne sont pas présentés. Par ailleurs, selon les membres du groupe de travail, les patients refusant de réaliser une ponction-biopsie hépatique sont également susceptibles de refuser un traitement, et ne bénéficieraient donc pas d’un outil de mesure non invasif de la fibrose hépatique. Discussion L’analyse en termes de PBH évitées a été réalisée à partir du nombre total de PBH, quelle que soit l’étiologie de la fibrose alors que le pourcentage de PBH évitées par le recours au Fibroscan® se fondait sur des études réalisées dans l’hépatite C. L’utilisation du Fibroscan® dans d’autres étiologies pourrait avoir un impact différent de son utilisation dans l’hépatite C et donc modifier le résultat calculé par les auteurs. Dans la seconde évaluation, portant sur les complications évitées de la PBH par le recours au Fibroscan®, les auteurs ont valorisé le coût des complications de l’ensemble des PBH. Or, d’après la première analyse, le Fibroscan® ne permettrait d’éviter qu’une partie des PBH et donc qu’une partie du coût des complications. Les auteurs n’ont pas évalué le coût de la nouvelle technique, qui pourrait être mis en regard des coûts évités par elle.

V. CONCLUSION

Les données de la littérature permettent de valoriser le coût des actes de ponction-biopsie hépatique et du Fibrotest® isolément. Les données sont insuffisantes pour évaluer le coût du Fibroscan®. Ces coûts ne peuvent néanmoins pas être comparés directement, puisque, d’après les données cliniques disponibles, ces actes n’ont pas la même place dans la stratégie diagnostique, notamment en fonction de l’étiologie de l’hépatopathie. Par exemple, dans une étude du CEDIT à l’AP-HP, le coût de la PBH était évalué à 1 000 € et celui du Fibrotest® à 96 €. Mais lorsque l’on tenait compte des PBH qui devaient être réalisées à l’issue du Fibrotest®, le coût moyen par patient pour obtenir une mesure confirmée de la fibrose hépatique était de 625 € (72,155).

47 Soit respectivement 0,16 % de 16 000 x 9 639 € et 0,32 % de 16 000 x 9 639 €. 48 Soit respectivement 0,16 % x 16 000 x 9 564 € et 0,32 % x 16 000 x 9 564 €.



L’analyse de la littérature permet de souligner un certain nombre de questions importantes sur les conséquences de l’arrivée des techniques non invasives de la mesure de la fibrose hépatique en termes de niveau d’activité, d’organisation de la prise en charge et de coût. Néanmoins, les données disponibles ne permettent pas d’apporter des réponses satisfaisantes à ces questions. La divergence des données sur le nombre de PBH réalisées en France, entre 16 000 toutes étiologies confondues en 2000 (données non publiées communiquées à la HAS par le fabricant du Fibroscan®) et 20 000 environ dans l’hépatite C chronique en 2000 (155), n’est pas expliquée. Les limites des analyses d’impact budgétaire réalisées empêchent la généralisation de leurs résultats.

VI. PERSPECTIVES

Plusieurs publications ont mesuré l’impact des techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique en termes de nombre de PBH évitées. Pour l’évaluation de la fibrose chez les patients atteints d’hépatite chronique C non traitée, le groupe de travail considère que ces techniques ne se substituent pas complètement à la PBH mais doivent être envisagées comme une alternative à la PBH dans certains cas. L’impact économique global de l’utilisation des méthodes non invasives ne peut pas se limiter au nombre de PBH évitées et devrait mesurer à la fois les coûts générés par ces techniques et les coûts évités par elles. A ce jour, les données sont insuffisantes pour réaliser ce type d’évaluation. Il serait nécessaire de connaître :

• la prévalence des pathologies génératrices de fibrose hépatique et pour lesquelles les techniques non invasives de mesure de la fibrose hépatique peuvent être utilisées, selon le stade d’évolution de la maladie et le taux de recours aux soins des patients touchés ;

• la pratique actuelle de la PBH, technique de référence de la mesure de la fibrose hépatique, et des outils non invasifs, notamment pour connaître leur place respective dans la prise en charge49 ;

• le coût des techniques, notamment de l’élastographie impulsionnelle ultrasonore.

Le groupe de travail recommande la réalisation d’études pour mesurer le coût des différentes méthodes d’évaluation de la fibrose hépatique. Une analyse plus fine du nombre de PBH réalisées, y compris de manière rétrospective, pourrait être effectuée auprès des laboratoires d’anatomopathologie.

49 Il importe notamment d’évaluer la part des situations dans lesquelles la PBH était recommandée mais n’était pas réalisée, pour différentes raisons, et dans lesquelles les méthodes non invasives pourraient être utilisées.



L’évaluation économique devrait tenir compte de l’impact des techniques non invasives dans l’hépatite chronique C et du risque d’utilisation dans les étiologies pour lesquelles elles ne sont pas validées. La répétition de ces examens pour un même patient est également susceptible d’avoir un impact budgétaire significatif et devrait à ce titre être évaluée. Il serait également intéressant de mesurer l’apport de ces nouveaux outils dans la prise en charge des maladies génératrices de fibrose hépatique au niveau de la stratégie thérapeutique individuelle. Il s’agirait de comparer des stratégies de prise en charge de patients à risque de fibrose avant l’arrivée de ces techniques non invasives par rapport à des stratégies de prise en charge incluant ces techniques50. La comparaison de différents algorithmes de démarche diagnostique en fonction de la place des méthodes dans la stratégie nécessite de disposer de données d’efficacité relatives des techniques les unes par rapport aux autres, et notamment d’efficacité d’une technique en cas d’échec d’une autre. Ces données ne sont pas disponibles aujourd’hui. Le coût des techniques et les données épidémiologiques relatives aux pathologies hépatiques sont également nécessaires pour effectuer ce type d’analyse. Le seul score aujourd’hui validé comprend des analyses biologiques remboursables par l’Assurance maladie et un algorithme dont l’accès est payant, et aujourd’hui à la charge du patient. D’autres scores, accessibles gratuitement, pourraient être validés. Les différentiels de coût et d’efficacité entre les différents scores devraient alors être évalués. Le programme de soutien aux innovations diagnostiques et thérapeutiques coûteuses (STIC) du ministère de la Santé et des Solidarités a permis le financement en 2005, pour des résultats attendus sous 2 ans, d’une étude sur la « Place de la quantification de la fibrose hépatique par élastographie impulsionnelle ultrasonore dans la prise en charge des hépatites (Fibroscan®) ». Cette étude pourrait répondre en partie aux questions posées.

50 Des stratégies combinant différemment les outils de mesure non invasifs entre eux pourraient également être évaluées.



FORMULES DES SCORES COMPOSITES

Nom Formule APRI [AST(ULN)/plaquettes(109/l)] x 100 ELF - 0,014 ln âge + 0,616 ln AH + 0,586 ln PIIIP + 0,472 ln

TIMP-1 – 6,38 Fib-4 [âge (ans) x ASAT (UI/L)]/[plaquettes/ALAT (UI/L)]1/2 FibroMètre® dans les hépatopathies virales = - 0,007 x plaquettes (G/l) –

0,049 index TP (%) = 0,012 ASAT (UI /l) + 0,005 A2MG (mg/dl) + 0,021 AH (µg/l) – 0,27 urée (mmol/l) + 0,027 âge + 3,718 Aire de fibrose prédite dans les hépatopathies virales avec un coefficient de corrélation de 0,645 par 0,015 AH (µg/l) + 0,091 BT (µmoles/l) – 1,666 apoLPA1 (g/l) – 0,034 GGT (UI/l) + 3,037 (100 GGT/plaquettes) + 9,491

Forns 7,811 – 3,131 ln (plaquettes) + 0,781 ln (GGT) + 3,467 ln (âge) – 0,014 (CT)

Fortunato pseudocholinestérase (µkat/l) x 0,00011 + fibronectine (mg/l) x 0,039 + ln TP (%) x 3,51 + ln ALT (µkat/l) x 0,49 - ln β-NAG (µkat/l) x 0,51 - ln Mn-SOD (µg/l) x 1,29 - 9,41

GUCI (ASAT en fois la limite supérieure de la normale x TP-INR x 100) / plaquettes (x 109/l)

Hepascore y/1 + y, avec y = exp [- 4,185818 - 0,0249 x âge (années) + 0,7464 x sexe (1 si homme et 0 si femme) + 1,0039 x A2MG (g/l) + 0,0302 x AH (microg/l) + 0,0691 x BT (microg/l) - 0,0012 x GGT (UI/l)]

Lok exp (log odds)/1 + exp (log odds) ; avec log (odds) = [- 5,56 – 0,0089 x plaquettes (103/mm3)] + (1,26 x ASAT/ALAT) + (5,27 x INR)

MDA [0,3 alb (g/l) + 0,05 plaquettes (109/l)] – [0,014 P alcalines (UI/l) + 6 x ASAT/ALAT + 14]

PIIIP & MMP-1 0,5903 log PIIIP – 0,1749 log MMP-1 SHASTA - 38,4 + 1,7 (1 si AH de 41 à 85 ng/ml et 0 sinon) + 3,28 (1

AH > 85 ng/ml et 0 sinon) + 1,58 (1 si albuminémie < 3,5 g/dl et 0 sinon) + 1,78 (1 si ASAT > 60 UI/l, 0 sinon)

Zheng 13,995 + 3,22 log A2MG + 3,096 log âge + 2,254 log GGT + 2,437 log AH

CT : cholestérol total



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Documents

MÉTHODES D’ÉVALUATION DE LA FIBROSE … · Dr Olivier SEROR, radiologie, hôpital Jean-Verdier, BONDY (93) Pr Jean-Claude TRINCHET, hépato-gastro-entérologie, hôpital Jean-Verdier,