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cience & Sports (2011) 26, 286—291

RTICLE ORIGINAL

xploration détaillée des composantes de lalycorégulation chez des sportifs sujets auxypoglycémies d’effort. Intérêt de

’oral minimal modeletailed exploration of the components of glucose metabolism in athletesrone to exercise hypoglycaemia. Interest of the oral minimal model

.-F. Bruna,b,∗, C. Fédoua,b, J. Merciera,b

Inserm U1046, « physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles », CHU Arnaud-de-Villeneuve, bâtimentndré-Crastes-de-Paulet, 34295 Montpellier cedex 5, FranceInserm ERI 25 « muscle et pathologies », laboratoire de biochimie, service central de physiologie clinique, unité d’explorationétabolique (Ceramm), hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 34295 Montpellier cedex 5, France

ecu le 20 fevrier 2011 ; accepté le 30 mars 2011isponible sur Internet le 23 juin 2011

MOTS CLÉSHypoglycémie ;Exercice ;Repas-test ;Insulino-sensibilité ;Insulino-sécrétion ;Minimal model

RésuméContexte. — Les hypoglycémies à l’exercice (HE) sont une situation très fréquente mais peuétudiée. Elles surviennent chez des sujets présentant des valeurs élevées d’insulino-sensibilité(SI) et d’efficience glucidique (SG). SI et SG peuvent être calculées à partir de repas-tests parune modélisation mathématique qui permet aussi une étude approfondie des composantes dela sécrétion d’insuline.Méthodes et résultats. — Nous avons étudié les résultats fournis par cette méthode chez19 sportifs se plaignant d’HE comparés à 58 sportifs appariés ne présentant pas ce problème.On observe des valeurs plus élevées de SI (p < 0,05) et SG (p < 0,03), mais l’insulino-sécrétionglobale � est comparable. Cependant, l’une des composantes de celle-ci, la sensibilité

oral

�-pancréatique au glucose est en moyenne plus haute (p < 0,04) car dans 30 % des cas, ellesort de l’enveloppe des valeurs usuelles pour des sportifs, tout en demeurant dans l’enveloppe

énérale. Globalement, la tolérance aux glucides (produit �oral × SI)

normale d’une population g est plus élevée de 58 % (p < 0,04).

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : j-brun@chu-montpellier.fr (J.-F. Brun).

765-1597/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.scispo.2011.04.001

Hypoglycémies d’effort 287

Conclusion. — Ainsi, ces sujets ont une assimilation glucidique massive, leur sécrétion d’insulinese réduisant de facon compensatoire mais cette réduction a des limites et peut s’avérer insuf-fisante, notamment en ce qui concerne la sensibilité �-pancréatique au glucose.© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSHypoglycaemia;Exercise;Breakfast-test;Insulin sensitivity;Insulin secretion;Minimal model

SummaryContext. — Exercise hypoglycaemia (EH) is a very common yet little studied condition. It occursin subjects with high values of insulin sensitivity (SI) and glucose effectiveness (SG), and ismainly triggered by dietary errors, over-training, or special circumstances (exposure to unusualtemperatures, altitude, disruption of circadian rhythms).Methods and results. — We showed that SI and SG can be calculated from test meals by mathe-matical modelling (oral minimal model), whereas in athletes ‘‘surrogates’’ of SI (HOMA, QUICKI,etc.) are misleading (not applicable in this area of high insulin sensitivity). These meals canalso provide a comprehensive picture of the components of insulin secretion, which makes thisexploration more informative. We studied the results obtained by this method in 19 athletescomplaining of EH compared to 58 matched athletes not complaining from this problem. Weobserved higher values of SI (P < 0.05) and SG (P < 0.03), but overall, insulin secretion �oral wassimilar. However, one of the components of insulin secretion, �-cell glucose sensitivity, is higheron the average (P < 0.04) because in 30% of cases it remains above the normal range for ath-letes, while remaining in the range for a normal population. Therefore, overall tolerance tocarbohydrates (product �oral × SI) is higher (+58% P < 0.04).Conclusion. — Thus, these subjects have a powerful carbohydrate disposal, which is incomple-tely compensated by the expected homeostatic decrease in insulin secretion, especially withregard to �-cell glucose sensitivity.

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© 2011 Elsevier Masson SAS

1. Introduction

Les hypoglycémies à l’exercice (HE) sont une situation trèsfréquente mais peu étudiée [1]. Elles surviennent chez dessujets présentant des valeurs élevées d’insulino-sensibilité(SI) et d’efficience glucidique (SG), et sont essentiellementdéclenchées par des erreurs diététiques, un surentraîne-ment sportif, ou des circonstances particulières (écartsthermiques, altitude, rythme circadien) [1]. Nous avonsmontré que SI et SG peuvent être calculées à partir derepas-tests par une modélisation mathématique (oral mini-mal model), tandis que chez le sportif les « index simples »de SI (HOMA, QUICKI, etc.) sont sans valeur (inapplicablesdans cette zone d’insulino-sensibilités élevées) [2,3]. Cesrepas-tests permettent aussi une étude approfondie descomposantes de la sécrétion d’insuline [4] qui complètecette exploration simple et riche en informations.

Nous avons étudié les résultats fournis par cette méthodechez 19 sportifs se plaignant d’HE comparés à 58 sportifsappariés ne présentant pas ce problème.

2. Sujets et méthodes

2.1. Sujets

Les caractéristiques des sujets sont indiquées dans leTableau 1. Les sportifs se plaignant d’hypoglycémie, aunombre de 19, étaient des sportifs adressés pour malaisesà l’effort évoquant une hypoglycémie, et chez lesquels lasymptomatologie fonctionnelle hypoglycémique (signes de

neuroglucopénie et signes sympathiques) était retrouvéesur la grille symptomatique classique de la conférence deconsensus de Rome [5]. Ils étaient comparés à un échan-

difo

rights reserved.

illon de 58 sportifs appariés ne se plaignant pas de cetteymptomatologie.

.2. Petit-déjeuner test standardisé

e petit-déjeuner était réalisé le matin après 12 heurese jeûne et comprenait [2,6] du pain (80 g), du beurre10 g), de la confiture (20 g), du lait demi-écrémé (80 mL),u sucre (10 g) et du café soluble (2,5 g), c’est-à-dire070 kJ avec 9,1 % de protides, 27,5 % de lipides, et 63,4 %e glucides. Il devait être consommé en six minutes. Lesrélèvements sanguins étaient prélevés à 15, 30, 60, 90,20, 150, 180, 210, 240 minutes. Ce test avait été déve-oppé comme alternative à l’hyperglycémie provoquée paroie orale (HGPO) déterminant la même augmentation delucose, mais n’occasionnant pas d’hypoglycémies artefac-uelles et donc permettant de détecter et d’analyser lesypoglycémies réactionnelles [6]. Pour le calcul, les tempsà 180 minutes étaient utilisés.

.3. Paramètres mesurés

’insulinémie a été mesurée avec le kit Bi Insuline IRMASchering CIS bio international, Gif-sur-Yvette, France) eta glycémie avec l’automate Olympus 2700.

.3.1. Calcul de l’insulino-sensibilité’insulino-sensibilité a été calculée avec le modèle deaumo [7] qui est une application du minimal model

e Bergman (initialement développé pour l’hyperglycémientraveineuse) à l’hyperglycémie par voie orale et à saorme physiologique le repas-test. Dans le cas d’une priserale de glucose, les équations classiques utilisées pour

288 J.-F. Brun et al.

Tableau 1 Caractéristiques des groupes de sujets étudiés. Valeurs : moyenne ± SEM.

Sportifs hypo(n = 19) Sportifs non hypo(n = 58) IMC (kg/m2)

Âge du patient 22,21 ± 0,85 24,41 ± 0,88 NSPoids (kg) 77,08 ± 2,01 74,07 ± 1,62 NSIMC (kg/m2) 23,36 ± 0,37 23,17 ± 0,31 NSNadir glycémie 2,98 ± 0,07 4,00 ± 0,06 p < 0,001SI 85,27 ± 21,29 52,930 ± 5,86 p < 0,05SG 2,89 ± 0,13 2,55 ± 0,07 p < 0,03�oral 45,39 ± 0,88 46,34 ± 0,69 NSAIRG 22,61 ± 1,69 24,45 ± 1,33 p < 0,02Sensibilité �-pancréatique 60,48 ± 11,73 38,36 ± 4,04 p < 0,04DI 3707,77 ± 887,95 2340,33 ± 248,02 p < 0,04

IMC index de masse corporelle (kg/m2) ; SI : insulino-sensiblité calculée par l’oral minimal model ; SG : efficience glucidique ; �oral :nsibiindex

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réponse �-pancréatique totale : AIRG : pic précoce d’insuline ; seproportionalité entre débit d’insulino-sécrétion et glycémie ; DI :

’hyperglycémie intraveineuse sont applicables, en ajoutantn terme Raogtt à la première équation qui décrit la dispari-ion du glucose veineux :

G (t) = − [SG + X (t)] · G (t) + SG · Gb + Raoggt (˛, t)V

G (0) = G

X (t) = −p2 · X (t) + p3 · [I (t) − Ib] X (0) = 0

Dans ces équations, G(t) est la glycémie, I(t) est’insulinémie, le suffixe « b » désigne les valeurs de base, Xst l’action de l’insuline sur la production et l’utilisation dulucose, V est le volume de distribution du glucose, SG, p2,t p3 sont les paramètres du modèle. Plus spécifiquement,G est la disparition fractionnelle (c’est-à-dire par unité deolume de distribution) du glucose ou efficience glucidiqueglucose effectiveness), qui mesure l’aptitude du glucosear lui-même à favoriser sa propre assimilation par les tissust à inhiber la production hépatique de glucose ; p2 décrit laynamique de l’action de l’insuline ; p3 est le paramètre quiuantifie l’action de l’insuline. La résolution de ce calcul estn fait rendue très facile par la possibilité de les simplifiern les exprimant sous la forme d’un calcul d’aires sous laourbe (AUC) :

I =f · DOGTT · AUC[�G(t)/G(t)]

AUC[�G(t)] − GE · AUC [�G (t) /G (t)]

AUC [�I (t)]

Dans cette formule, �G et �I représentent’augmentation des concentrations de glucose et d’insulineu-dessus des valeurs de base, GE est l’efficience gluci-ique (dl kg−1 min−1) ; DOGTT est la dose de glucose ingéréexprimée par unité de poids corporel (mg/kg) ; f est laraction du glucose ingéré qui passe effectivement dansa circulation systémique. [7]). Le point sur le symboleésignant la variable indique qu’il s’agit d’une dérivée.’efficience glucidique est calculée à l’aide de la formule2] : GE = 2, 921 e−0,185(G60− G0). La valeur f est fixée à f = 0,87].

.3.2. Calcul de l’insulino-sécrétione calcul de l’insulino-sécrétion est réalisé à partir de lainétique du C-peptide et des valeurs de glycémies. La ciné-

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lité �-pancréatique (�-cell sensitivity) : pente de la relation dede tolérance orale aux glucides = �oral × SI.

ique du C-peptide CP(t) est analysée avec le modèle à deuxompartiments de van Cauter [9].

CP1 (t) = − [k01 + k21] CP1 (t) + k12CP2 (t) + SR (t) CP1 (0) = 0

CP2 (t) = k21CP1 (t) − k12CP2 (t) CP2 (0) = 0

Le point sur le symbole désignant la variable indiqueu’il s’agit d’une dérivée. CP1 and CP2 (nmol/L) sont lesécrétions de C-peptide au-dessus des valeurs basales,ans les deux compartiments successifs qu’il traverse ; kij

min−1) sont des paramètres de la cinétique du C-peptidet le débit de sécrétion (SR) (pmol L−1 min−1) représente’insulino-sécrétion (sécrétion équimoléculaire d’insuline ete C-peptide) au-dessus des valeurs basales, telle qu’ellest libérée dans le premier compartiment du modèle, etamenée au volume de ce compartiment.

L’insulino-sécrétion pancréatique SR(t) est considéréeomme la somme de deux composantes toutes deux contrô-ées par la glycémie. La composante « statique » SRs(t)eprésente la réponse tonique d’insuline proportionnelle àa concentration de glucose dans le sang, et sa pente (débit’insulino-sécrétion ramené à la mmoL/L de glucose) consti-ue la sensibilité �-pancréatique au glucose (ˇ-cell glucoseensitivity). La composante « dynamique » SRd(t) représentea libération phasique d’insuline en réponse à la variation dea glycémie (dynamic glucose control, SRd) :

R (t) = SRs (t) + SRd (t)

Rs(t) (pmol L−1 min−1) représente la production d’insulinear la cellule � proportionnellement au niveau de glycé-ie, cette relation n’étant pas linéaire. SRd représente laroduction par la cellule � d’un pool d’insuline pré-stockéet pouvant être rapidement libérée (insuline labile), pro-ortionnellement au taux d’augmentation de la glycémie eton à la glycémie elle-même.

À partir de ces mesures, on peut définir des index de fonc-

ion �-pancréatique. L’index de sensibilité �-pancréatiquetatique au glucose �s (109 min−1) [10] mesure donc la pentee la relation entre le débit d’insulino-sécrétion et la gly-émie. L’index de sensibilité �-pancréatique dynamique �d

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Figure 1 En haut : enveloppe de la relation physiologiqueentre insulino-sensibilité et sécrétion globale d’insuline. Enbas : enveloppe de la relation physiologique entre insulino-sensibilté et sensibilité �-pancréatique au glucose. En cercleclair : sportifs ne souffrant pas d’hypoglycémies ; en cercle noir :sportifs souffrant d’hypoglycémies. On voit que l’homéostasieest respectée en ce qui concerne l’insulino-sécrétion globale,mv

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Hypoglycémies d’effort

(109) mesure l’effet insulino-sécréteur de la rapidité devariation de la glycémie.

L’index de sensibilité �-pancréatique basale �b

(109 min−1) mesure la réponse insulino-sécrétoire dupancréas à la glycémie basale.

˚b = SRb

Gb

= k01CP1b

Gb

De l’ensemble de ces paramètres, on peut déduire unindex global de sensibilité �-pancréatique au glucose, �oral

(109 min−1), qui correspond à l’aire de la réponse SR(t) entreun instant 0 et le temps T de retour à l’état basal rapportéà l’aire d’augmentation de la glycémie (aire G — Gb > 0) :

˚ =∫ T

0 (SR (t) + SRb) dt∫ T

0 (G (t) dt)

= ˚d · (Gmax − Gb) + ˚s · ∫ T

0 (G (t) − h) dt + T · k01 · CP1b∫ T

0 (G (t) dt)

Ce paramètre �oral étant le rapport de pMol/L sur desmMol/L min s’exprime donc en 109 min−1.

On peut calculer un index global de tolérance auxglucides ou disposition index (DI) qui est le produit del’insulino-sécrétion totale par la sensibilité à l’insuline soit[10] :

DI = ˚oral × SI

Ce concept tient compte du fait qu’il existe une régula-tion homéostatique de l’insulino-sécrétion en fonction deSI, celle-ci augmentant lorsque celle-là diminue et viceversa, à l’intérieur d’une enveloppe de normalité en formed’hyperbole [11]. Ainsi, DI est une constante biologique alorsque SI et �oral varient en sens inverse l’un de l’autre [4].

Dans ce travail, utilisant des données rétrospectivesnous ne possédions pas les valeurs de C-peptide et avonsdonc approximé la cinétique d’insulino-sécrétion à par-tir de l’insulinémie périphérique selon la formule [12]SR(t) = [dI(t)/dt + n I(t)]/F où I(t) est l’insulinémie, n expri-mée en min−1 est la clairance fractionnelle de l’insulinesystémique et F est la fraction de l’insuline pré-hépatiquequi apparaît dans la circulation systémique après traverséedu foie. Nous avons montré [13] que cette détermina-tion simplifiée basée sur la seule insulinémie diverge dela détermination rigoureuse basée sur le C-peptide après120 minutes, de sorte qu’en n’utilisant que les 120 minutesinitiales la concordance est bonne, permettant d’évaluerl’insulino-sécrétion basale et la sensibilité �-pancréatiqueau glucose de facon satisfaisante. Les valeurs à utiliser dansce calcul, déterminées par cette étude précédente étaientn = 0,19 et F = 0,45.

Du fait que la réponse rapide �d n’est pas fidèlementdéterminée par cette approche sans C-peptide, nous l’avonsévalué d’une autre manière à l’aide d’une formule empi-

rique précédemment déterminée en comparant les réponsesau glucose intraveineux et au petit-déjeuner test, AIRG étantle « pic précoce » de réponse insulinique au glucose intravei-neux :

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ais que la sensibilité �-pancréatique au glucose reste trop éle-ée chez six des sujets se plaignant d’hypoglycémies d’effort.

AIRG = 11 — 0,676 Ib + 0,618 I60 où Ib est l’insulinémieasale et I60 l’insulinémie à la 60e minute du petit-déjeuner14].

Statistiques : les valeurs entre les deux groupes sontxprimées en moyenne ± SEM et comparées par le test t detudent après vérification de l’égalité des variances.

. Résultats

e Tableau 1 montre des valeurs plus élevées de SI (p < 0,05)t SG (p < 0,03), mais l’insulino sécrétion globale �oral

st comparable. Cependant, l’une des composantes deelle-ci, la sensibilité �-pancréatique au glucose est enoyenne plus haute (p < 0,04) car dans 30 % des cas, elle

ort de l’enveloppe des valeurs usuelles pour des spor-ifs, tout en demeurant dans l’enveloppe normale d’uneopulation générale (Fig. 1). Globalement, la tolérance auxlucides (produit �oral × SI) est plus élevée de 58 % (p < 0,04).insi, ces sujets ont une assimilation glucidique massive,

eur sécrétion d’insuline se réduisant de facon compensa-

oire mais cette réduction a des limites et peut s’avérernsuffisante, notamment en ce qui concerne la sensibilité-pancréatique au glucose.

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function and insulin sensitivity. Diabetes 2001;50:150—8.

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. Discussion

e travail fait suite à une série de travaux sur lesypoglycémies à l’exercice [1] et sur l’analyse approfon-ie de la glucorégulation lors d’un repas-test standardisé2,6,13—15]. Dans un premier temps, le repas-test standar-isé avait comme intérêt de tester la réponse de l’organismeune charge en glucose absolument physiologique [6], se

istinguant ainsi de la traditionnelle hyperglycémie provo-uée par voie orale, laquelle utilise une dose massive delucose (75 g) qui n’a rien de physiologique. Par la suite,es modèles mathématiques ont permis de calculer lors dee test la sensibilité à l’insuline et l’insulino-sécrétion.

En ce qui concerne l’insulino-sensibilité, un calcul deurfaces sous la courbe, [7] qui n’est rien d’autre que’intégration des deux équations différentielles du mini-al model de Bergman [8], permet donc l’application de

e modèle classique et reconnu à un test de réalisationeaucoup plus facile que l’hyperglycémie provoquée paroie veineuse qui avait initialement servi à développerette méthode. Actuellement validée par ses inventeursui l’ont notamment comparée à des méthodes isoto-iques [16], et comparée à l’approche traditionnelle qu’est’hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse [2], ainsiu’à la méthode qui sert de référence, le glucose clamp17], la technique de l’oral minimal model permet doncne mesure quantitative sérieuse et fiable de la sensibilité à’insuline, c’est-à-dire de la relation dose-effet de l’insulineur l’assimilation du glucose par les tissus. Nous avions déjàontré que les hypoglycémies du sportif se caractérisaient,

omme beaucoup d’hypoglycémies réactionnelles [5], parne assimilation glucidique exacerbée, que ces techniquesettent bien en évidence [18].Cependant, les deux composantes de la glucorégulation

ont l’insulino-sensibilité et l’insulino-sécrétion, et cetteernière restait peu étudiée et n’a fait l’objet que plusécemment de travaux de modélisation applicables auxepas-tests. On ne s’intéressait que globalement à l’airee la réponse d’insuline, sans distinguer les différentesomposantes importantes et bien distinctes de cetteonction endocrinienne : la sensibilité �-pancréatique, laéponse phasique précoce, la sécrétion basale à jeun, eta potentiation [19] dont la signification est plus débattue.

Nous réalisons cette étude comme indiqué ci-dessus avecesure du C-peptide et reconstruction par modélisation de

’insulino-sécrétion pré-hépatique. Cependant, pour analy-er les explorations réalisées antérieurement et n’utilisantue l’insulinémie, nous avons validé une approche simpli-ée sans utilisation du C-peptide, qui permet une bonnevaluation de la sensibilité �-pancréatique au glucose àartir des seules insulinémies d’un test de charge enlucose [13].

Nos résultats montrent donc des valeurs plus élevéese SI et SG chez les sportifs réalisant des hypoglycémies,onfirmant les travaux précédents utilisant l’hyperglycémiear voie veineuse. En revanche, l’insulino-sécrétion glo-ale �oral est comparable. Il n’y a donc pas globalement’hyperinsulinisme. Cependant, l’une des composantes de’insulino-sécrétion, la sensibilité �-pancréatique au glucose

st en moyenne plus haut car, dans 30 % des cas, elle sorte l’enveloppe des valeurs usuelles pour des sportifs, toutn demeurant dans l’enveloppe normale d’une population

[

J.-F. Brun et al.

énérale. Globalement la tolérance aux glucides (produitoral × SI) est plus élevée de 58 %.

Ainsi ces sujets ont une assimilation glucidique massive,eur sécrétion d’insuline se réduisant de facon compensa-oire mais cette réduction a des limites et peut s’avérernsuffisante, notamment en ce qui concerne la sensibilité-pancréatique au glucose.

La portée pratique de ces données est de mieux compren-re les hypoglycémies à l’exercice. Comme nous le disions,lles sont expliquées par des erreurs diététiques surve-ant sur un terrain d’assimilation très élevée de glucidesar l’organisme, adaptation logique et bénéfique pour’exercice à puissances élevées. Les aliments hypergly-émiants à éviter sont donc, a priori, ceux qui sontnsulinogènes et c’est probablement à partir de leur indexnsulinogène qu’il faudrait les classifier dans ce contexte.ur les bases de telles explorations, une approche person-alisée de ces problèmes est donc possible, et celle-ci restecodifier et à évaluer.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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