F-Xavier LescureService de maladies infectieuses et tropicales

Hôpital Xavier Bichat – Claude Bernard

De nouveaux ATB dans le futur pour traiter les infections à BMR / BHR ?

Conséquences XDR / ATB

A ≥ 2 drogues dt pénèmes, B ≥ 2 drogues, C monottt AMG, D mono pénème, E mono tigé, F mono coli, G ttt inadapté

Tzouvelekis et al. CMR 2012

Enterococcus Staph aureus Klebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacae

ESKAPE Boucher et al. CID 2009, Boucher et al. CID 2011

De nouveaux ATB //De nouveaux concepts de PEC des

infections bactériennes

• Approximately 30-50% of all hospitalized patients receive an antibiotic, and several reports suggest that at least half of antibiotic orders are unnecessary, poorly chosen, or incorrectly dosed.

• Antibiotic use is correlated to the steeply increasing bacterial resistance, and increased morbidity and mortality related to infections and a lengthened hospital stay.

• ATB STEWARDSHIP +++++Bailey et al. Crit Care Med 2001, Van de Sande-Bruinsma et al. EID 2008

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Coli- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

- …

Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administration Recyclage vieux ATB

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole - Tedizolide

- Dalbavancine - Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Coli- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

- …

Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administration Recyclage vieux ATB

Nouvel inhibiteur antiBGNAVIBACTAM

• En association avec le ceftazidime ou la ceftaroline• Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h• Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h• Active sur BLSE, AmpC et KPC, porines• Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM)• Elimination rénale• Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI• Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN ceftaR

(clinicaltrials.gov)

Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013

Castanheira et al. AAC 2013

Karlowsky et al. AAC 2013

Nouvelle céphalosporine antiBGN :CEFTOLOZANE

• Combinaison fixe avec le tazobactam• Stable en face des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas

aeruginosa– OprD, déficience ou mutation – Pompes d’efflux– AmpC

• Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries• Inactive contre KPC et MBLs• Activité limitée en face des staphylocoques• 1000/500 ou 2000/1000 mg/8h• Elimination urinaire 92%• Excellente pénétration pulmonaire• Indic : H/VAP • Phase 3 attendue pour 2015

Miller et al. AAC 2012, Chandorkar et al. JAC 2012

Walkty et al. AAC 2013

Nouveau AMG : PLAZOMYCINE

• Actif contre souches gentamicine et amikacine R• Actif contre AmpC, BLSE, KPC (sauf proteus)• Inactive contre NDM• Active contre toutes les enzymes hydrolysant les AMG sauf

AAC2’, Ia, Ib et Ic (++Providencia)• Actif contre A baumanii• Activité synergique avec les BL contre PA• Demi-vie de 4 heures• Elimination rénale 87%• Phase II dans cUTI• Néphrotoxicyté non encore démontrée!

Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011

Galani et al. J Chemother 2012

Livermore et al. JAC 2011

Lin et al. AAC 2010

Nouvelle cycline antiBGNERAVACYCLINE

• Active contre BLSE, Cbase, A baumanii R• Inactif contre P Aeruginosa • Activité supérieure à la tigécycline• 1 mg/kg/j en BID• Demi-vie 35h• Elimination rénale 15%• Phase II et III dans les cIAI• Forme IV et orale disponibles

Sutcliffe et al. AAC 2013

Sutcliffe et al. AAC 2013

Ceftaroline

• Céphalosporine de 5ème génération • Affinité pour la PLP2a de SARM• Active également sur les ERV• 600 mg / 12h• IV exclusif• Demi-vie 2h30• Faible fixation protéines (20%)• Ceftaroline non inférieure à aztreonam vanco dans cSSSI• Ceftoroline non inférieure à ceftriaxone dans PAC

Données in vitro

Kosowska – Shick et al. AAC 2010

D’après Jacqueline, J. Antinf 2012

« Incertitudes » sur la ceftaroline

• Avis de la CT du 9 janvier 2013 :

o IPTMc (com et noso) : ASMR IV

o PAC : avis défavorable à l’inscription sur la liste des molécules agrées à l’usage des collectivités

D’après R, Gauzit

Ceftaroline: Activité bactéricide dans endocardite expérimentale à SDMR

Jacqueline, AAC 2007D’après A. Lefort

Ceftaroline: Activité bactéricide dans ostéomyélite expérimentale à SDMR

Jacqueline, JAC 2010D’après A. Lefort

Locke et al. CID 2014Prokocimer et al. AAC 2012

Tedizolid dans les IPTMc• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité • tedizolid 200mg OD 6 jours vs linezolid 600 mg BID 10 jours• ESTABLISH-1 (oral) : 667 pts et ESTABLISH-2 (IV puis oral) : 666 pts

ESTABLISH 1 ESTABLISH 2

Moran et al. LID 2014, Prokocimer et al. JAMA 2013

Dalbavancine et telavancine in vitro CANWARD 2007-2009

Karlowsky et al. Dg Microbiol ID 2011

Stryjewski et al. CID 2008

Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h

Rubinstein et al. CID 2011

Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h

Dalbavancine in vivo

Boucher et al. NEJM 2014

• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité • Dalbavancine 1 g J1 puis 500 mg J8 vs Vanco J0-J10 puis linezolid

600 mg BID J10-J14 dans les IPTM• DISCOVER 1 : 659 pts et DISCOVER 2 : 836 pts

Dalbavancine in vivoTolérance

Boucher et al. NEJM 2014

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

- …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB

* CLSI: S ≤64μg/ml EUCAST: S ≤32μg/ml

• CMI50= 16μg/ml, CMI90= 64μg/ml

68 souches USA : 93% sensibilité*

• MIC50 = 32μg/ml, MIC90 = 128μg/ml

75 souches greques XDR: 92% sensibilité

Pas de résistance croisée!

Recyclage : FOSFOMYCINEActivité in vitro sur KPC

Endimiani et al. AAC 2010, Falagas et al. IJAA 2010D’après H Giamarellou

48 patients: bactémiémies 52%, VAP 29%, cIAI 15%, UTI 2%, 15 pts avec infections à PDR K. pneumoniae

40% choc septique

Fosfomycine 24g /j, coadministration avec colistin (67%), tigecycline (40%), carbapénèmes (25%) et aminoglycoside (31%)

A J14 :

– Succès → 54.2%

– Echec clinique → 33.3%

– Outcome indéterminé → 6.3%

– Eradication bactériologique → 56%

– Développement d’une resistance 6.3%

– Mortalité at J28 → 37.5%

Fosfo succes story in PDR Infections: 10/15 (62.5%)

Pontikis et al. IJAA 2014

Recyclage : FOSFOMYCINEL’expérience grecque en USI avec des XDR ou PDR

Au dernier ICAAC, posologie dans XDR jusqu’à 32 g/24h

Attention à l’apport de sel

Mais aussi au risque +++ d’hypokaliémie

Recyclage COLISTINE

Analyse multivariée des facteurs associés à la guérison chez les pts VAP à BGN coliS

Tumbarello et al. Chest 2013

5 MUi / 8 heures pendant 14 jours (7-19)

Lu et al. Anesthesiology 2012

Recyclage TEMOCILLINE

Adams-Haduch et al. AAC 2009

- Stable en face de BLSE TEM, SHV et CTX-M, AmpC+/- KPC et OXA- Bien toléré à 6g/j en 3 fois ou en IVSE

Livermore et al. JAC 2009

Recyclage ultimeCHORAMPHENICOL ?

Livermore et al. IJAA 2011

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

- …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB

Modalités innovantes d’administrationAMK 25 - 50 mg/kg/j + hémodiafiltration

• Femme de 50 ans, obèse (IMC 35), abcès intraabdominal / fistule gastrique / sleeve, prothèse endoscopique et drainage abcès, Candida + KP + PA mis sous méro + coli + fluco, HC+ secondairement à PA PDR (CMI coli 2, CMI AMK 16), PCR VIM-2. AMK mono 2,5 g/j avec créat 180, hémodiafiltration d’emblée, évo fav, RAD J22 avec DFG N

• Homme de 66 ans, obèse (IMC 39), IRC, choc septique / perforation gastrique, empyème, J13 PAVM PA VIM-2 PDR CMI AMK 16, cefepime + aztreonam + coli, évo non fav., switch pour AMK 3g/j puis 6g/j, évo fav., RAD J48, retour DFG BL

Layeux et al. AAC 2010

Luyt et al. Crit care 2009

Nouvelle modalité d’administrationDAPTOMYCINE haute dose

Kullar et al. Pharmacotherapy 2011 Casapao et al. AAC 2013

N=245 infections à EnterocoquesN= 70 EI à 85% SARM, 8% VRE

Whang et al. AAC 2013

Mortalité globale

Mortalité hospitalière

Mortalité liée à ERV

Balli et al. AAC 2014

De Pascale et al. Crit care 2014

Breakpoint 32 mg/lBreakpoint 8 mg/l

De Jongh et al. JAC 2008D’après R. Gauzit

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

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Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB

Association originaleBithérapie de pénèmes : Dori + Erta

• Rationnel : Erta est le CP le moins actif contre KPC car l’enzyme a une forte affinité pour erta permettant un contournement (substrat du suicide) rendant le Dori actif sur un inoculum abaissé

Control groupErtapenem control model

(ertapenem alone)

Doripenem control model

(doripenem alone)

Doripenem+ertapenem treatment models; the

lower limit of detection is set at 101 cfu/ml

Bulik et al. AAC 2011

Résultats

Giamarellou et al. AAC 2013

Erta kamicase

Dapto et péniM

Yang et al. AAC 2010 Mehta et al. AAC 2012

Dapto et BL, études cliniques

Moise et al. AAC 2012

106 patients IR traités par Dapto +/- BL pour bactériémies à SARM

Et fosfo BL, ca marche encore et aussi sur VRE !

Descourouez et al. AAC 2012

BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline

- …CGP

- Ceftobiprole- Tedizolide

- Dalbavancine- Telavancine

- …

- AMK 50 + HDF- Coli aérosols

- Dapto forte dose- Témo IVSE

- …

- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam

- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL

- …

- Fosfo- Temo

- Sulbactam- Chloramphenicol

- …

- Phagothérapie- Immunothérapie

- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie

- …

Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?

Nouveaux ATB

Solutions non ATBNouvelles associations

Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB

Immunothérapie / PAAnticorps monoclonaux KB 001

• Inhibition du système de secrétion de type III (TTSS III) « Aiguille » permettant d’injecter 4 exotoxines dans cellules eukaryotes(Exo S T U et Y)

Hauser et al. Nat Rev Microbio 2009

François et al. Crit care Med 2012

Phagothérapie

De l’histoire ancienne relancée par l’ouverture du mur et la préoccupation de la résistance

Félix d’HérelleEhrlich (Nobel 1908)Bordet (Nobel 1919)

Etude randomisée en aveugle 24 pts avec otites chroniques à P. aeruginosa toto-R, sensible à ≥ 1 phage/6 présent Instillation cocktail (20 ml) de 6 phages vs placeboEvaluation à J7, J21 et J42 Echelle visuelle analogique

Wright et al. Clin Otolaryngol 2009

• Identification germe nécessaire • Nécessité d’une banque de phages• Evolution de la résistance aux phages ? (théoriquement les phages « mutent » en parallèle) virulence et niveau résistance de certaines bactéries possible• Pharmacocinétique inconnue• Utilisation systémique

- clearance rapide par le système immunitaire - phages lytiques et libération d’endotoxines

• Immunisation anti-phage: utilisation prolongée/réutilisation ?• Fabrication :

– stérilisation inactive les phages

– stabilité de la formulation Knoll et al. CID 2014

CONCLUSION