MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo AVIGNON

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUESMICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATIONPHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION

Service d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-AntoineService d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine

Paul CoppoPaul Coppo

AVIGNON – 10 septembre 2005AVIGNON – 10 septembre 2005

Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition

Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie

Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière

Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13

Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie

Conclusions - Perspectives

ENTITÉ HÉTÉROGÈNEENTITÉ HÉTÉROGÈNE

Pathologies associéesPathologies associées - Infection VIH- Infection VIH - Greffes- Greffes - Pathologies malignes- Pathologies malignes - Maladies - Maladies autoimmunesautoimmunes - Médicaments- Médicaments

AntinéoplasiquesAntinéoplasiquesAntiagrégantsAntiagrégantsQuinineQuinineCyclosporine ACyclosporine A......

Formes idiopathiquesFormes idiopathiques

SporadiquesSporadiques

IntermittentesIntermittentes

HéréditairesHéréditaires

Infections = facteurs déclenchantsInfections = facteurs déclenchants

P T TP T T

PTT, SHU, PTT/SHU, MAT

PTT SHU

PTT/SHU - MAT

Atteinte neuroInsuffisance rénale

FièvreAnémie hémolytique

Thrombopénie périphériqueMicrothrombi

Plasmathérapie

Insuffisance rénaleAtteinte neuroFièvreAnémie hémolytiqueThrombopénie périphériqueMicrothrombiPlasmathérapie

PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ?Symmers, 1952; Remuzzi, 1987







ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dansla PHYSIOPATHOLOGIE du PTT

FvW de THPMFvW de THPM

FvW de BPMFvW de BPM

FvW de THPMFvW de THPM

NormalNormal

PTTPTT

HyperagrégabilitéHyperagrégabilitéplaquettaireplaquettaire

??

Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986

Le PTT Le PTT estest associéassocié à un déficit sévère en protéase du FvW à un déficit sévère en protéase du FvW

Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001

53 cas53 casde MATde MAT

30 PTT30 PTT

23 SHU23 SHU

24 cas non familiaux24 cas non familiaux

6 cas familiaux6 cas familiaux

20 cas: déficit sévère20 cas: déficit sévère

4 cas: déficit modéré4 cas: déficit modéré

6 cas: déficit sans6 cas: déficit sansinhibiteurinhibiteur

(20/24: inhibiteur IgG)(20/24: inhibiteur IgG)

13 cas non familiaux 13 cas non familiaux

10 cas familiaux 10 cas familiaux

11 cas: activité normale11 cas: activité normale 2 cas: déficit2 cas: déficit

10 cas: activité normale10 cas: activité normale

PTT et PROTEASE du FW I.PTT et PROTEASE du FW I.

Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001

Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)

Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)

Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13

PSPSPropeptidePropeptide

domainedomainecatalytiquecatalytique

(sites de liaison(sites de liaisonavec Caavec Ca2+2+/Zn/Zn2+2+))

domaine domaine typetype

désintégrinedésintégrine

TSP-1TSP-1 domainedomaineriche en Cysriche en Cys

(RGDS) (RGDS)

SPACERSPACER TSP-1TSP-1domainesdomaines

2 domaines2 domainesCUBCUB

Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants)

Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?

Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 joursConcentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours

PTT et PROTEASE du FW II.PTT et PROTEASE du FW II.

Clivée par la plasmine et la thrombineClivée par la plasmine et la thrombine

20379

sp33

CUB CUB

1427

pro41

Metallo-protease Disint. TSP1

Cys Spacer TSP2

TSP3

TSP4

TSP5

TSP7

TSP6

TSP8

RGDS

1

96

102

196

268398

444475

528508

507

596

604

692

908951

1024

del

del

1213

ins

353

449

PTT et PROTEASE du FW III.

Mutations en général hétérozygotes

Transmission autosomique récessive

AA DDisintegrin isintegrin AAnd nd MMetalloprotease with etalloprotease with TSTSP-1 motifs (ADAMTS13)P-1 motifs (ADAMTS13)

EndothéliumEndothélium

PAFPAFPAI-1PAI-1PG-I2PG-I2

AdhésionAdhésion

IL8IL8

MicrocirculationMicrocirculation

IschémieIschémied’avald’aval

PTT et PROTEASE du FW V.PTT et PROTEASE du FW V.

ADAMTS13

CUB

CD36 ?

Tyr842

Met843

A3

A1

A2

P-Sélectine

Facteur von Willebrand

inhibiteur

Lésion / activation Lésion / activation endothélialeendothélialeLPS, endotoxines, Fas-L, TNFLPS, endotoxines, Fas-L, TNF, IL1, IL6..., IL1, IL6...

AGEAGE

ADAMTS13 et AUTRES ADAMTS13 et AUTRES SITUATIONSSITUATIONSPATHOLOGIQUESPATHOLOGIQUES

Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positive en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positivepour le diagnostic de PTT pour le diagnostic de PTT

Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002

Nouveau-né (16)Nouveau-né (16) 50,5 50,5 ± 16,1 %± 16,1 %Enfant (20)Enfant (20) 83,3 83,3 ± 16,3 %± 16,3 %Diabète sucré (7)Diabète sucré (7) N NHépatite virale aiguë (10)Hépatite virale aiguë (10) 40,2 40,2 ± 27 %± 27 %Hépatite virale chronique (10)Hépatite virale chronique (10) N NBéta-thalassémie majeure (10)Béta-thalassémie majeure (10) N NVaricelle (11)Varicelle (11) N NSyndrome néphrotique (11)Syndrome néphrotique (11) N NFièvre méditerranéenne familiale (10)Fièvre méditerranéenne familiale (10) N N

Contexte (nombre) :Contexte (nombre) : ADAMTS13ADAMTS13

P=0,0001P=0,0001

P=0,0001P=0,0001

ADAMTS13 dans le PTT: grandes sériesADAMTS13 dans le PTT: grandes séries

Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent

Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent

Déficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. centDéficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. cent

Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001

Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Bianchi et al, 2002Bianchi et al, 2002

Fréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. centFréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. cent

Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005

Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003Vesely et al, 2003

Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13par ELISA dans les MATpar ELISA dans les MAT

Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005

MATMAT

ADAMTS13 ADAMTS13 10 % 10 %

35/36 (97 %): Ac positifs35/36 (97 %): Ac positifs

Titre: 20 à 3200Titre: 20 à 3200

ADAMTS13 > 10 %ADAMTS13 > 10 %

12/15 (80 %): Ac négatifs12/15 (80 %): Ac négatifs

3/15: Ac positifs avec3/15: Ac positifs avecADAMTS13 basse (PTT)ADAMTS13 basse (PTT)

4 SHU: Ac négatifs4 SHU: Ac négatifs

LED: 13 % (spécifiques ?)LED: 13 % (spécifiques ?)APS: 5,5 %APS: 5,5 %Thrombopénies: 8 %Thrombopénies: 8 %Sujet normal: 3,6 %Sujet normal: 3,6 %PTT héréditaires: 0 %PTT héréditaires: 0 %

1re couche1re coucheADAMTS13 « taggée »ADAMTS13 « taggée »Ac du sérumAc du sérum2è couche2è couche

DODO







ADAMTS13 DÉFINIT-ELLE desADAMTS13 DÉFINIT-ELLE desSOUS-GROUPESSOUS-GROUPES PARTICULIERS de MALADES ? PARTICULIERS de MALADES ?

Tsaï: « YES »Tsaï: « YES »

Remuzzi: « NO »Remuzzi: « NO »

J Thromb Haemost 2003, 4: 625-34.J Thromb Haemost 2003, 4: 625-34.

Thrombopénie < 150x10Thrombopénie < 150x1099/L/L

Anémie hémolytique mécanique à Coombs négatifAnémie hémolytique mécanique à Coombs négatif

Pas de pathologie associéePas de pathologie associée(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)

ATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardAutoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)Autoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)ADAMTS13 + inhibiteurADAMTS13 + inhibiteurRéponse au traitement, évolution.Réponse au traitement, évolution.

Critères d’inclusionCritères d’inclusion

MéthodologieMéthodologie

Paramètres étudiésParamètres étudiés

Etude rétrospectiveEtude rétrospectiveMonocentrique Monocentrique (Octobre 1997 – Août 2000)(Octobre 1997 – Août 2000), puis multicentrique , puis multicentrique (Septembre 2000 – Avril 2003)(Septembre 2000 – Avril 2003)

Plaquettes (x10 /L)Plaquettes (x10 /L)

Débit de filtrationDébit de filtrationglomérulaire (ml/mn)glomérulaire (ml/mn)

49.5 (6-103)49.5 (6-103)12 (2-69)12 (2-69) 0.00040.0004

15.8 (5.6-80)15.8 (5.6-80)78 (9-127)78 (9-127) < 0.0001< 0.0001

99

Hémoglobine (g/dL)Hémoglobine (g/dL) 7.3 (4.6-13.7)7.3 (4.6-13.7) 7.4 (4.6-11.4)7.4 (4.6-11.4)

Urée (mmol/L)Urée (mmol/L)

Créatinine (µmol/L)Créatinine (µmol/L) < 0.0001< 0.0001

< 0.0001< 0.0001

NSNS

LDH (U/L) (xN)LDH (U/L) (xN) 6 (1.5-26.3)6 (1.5-26.3) 6 (2.5-16.5)6 (2.5-16.5) NSNS

9.7 (3.3-37)9.7 (3.3-37) 25.8 (12.1-49.8)25.8 (12.1-49.8)

98 (58-448)98 (58-448) 329 (95-1269)329 (95-1269)

Biologie standard.Biologie standard.Résultats II.Résultats II.

ADAMTS13 <5%(N=31)

ADAMTS13 >25%(N=15)

p

ADAMTS13 <5%(N=31)

ADAMTS13 >25%(N=15)

p

Immunologie.Immunologie.

PolyarthritePolyarthrite

Lupus discoïdeLupus discoïde

Endocrinopathies autoimmunesEndocrinopathies autoimmunes

GranulomatoseGranulomatose

Syndrome de RaynaudSyndrome de Raynaud

Ac antinucléairesAc antinucléaires

Ac anti-ADN natifAc anti-ADN natif

Ac anticardiolipideAc anticardiolipide

Ac anti-ADAMTS13Ac anti-ADAMTS13

4/314/31 1/151/15

3/313/31

1/311/31

1/311/31

1/311/31

22/3122/31

3/313/31

1/311/31

17/3117/31

0/150/15

0/150/15

0/150/15

0/150/15

0/150/15

0/150/15

2/152/15

--

--

--

--

--

--

< 0.0001< 0.0001

--

--

--

GN extramembraneuseGN extramembraneuse 1/311/31 0/150/15

VespertilioVespertilio 1/311/31 0/150/15 --

Résultats III.Résultats III.

ADAMTS13 <5%ADAMTS13 <5%(N=31)(N=31)

ADAMTS13 >25%ADAMTS13 >25%(N=15)(N=15)

pp

Délai de normalisationDélai de normalisationdu taux de plaquettes (jours)du taux de plaquettes (jours)

Délai de normalisationDélai de normalisationdu taux de LDH (jours)du taux de LDH (jours)

HémodialyseHémodialyse

Insuffisance rénaleInsuffisance rénaleterminaleterminale

RéévolutivitéRéévolutivité

RechutesRechutes

SurvieSurvie

13 (2-162)13 (2-162)

17 (1-73)17 (1-73)

3/313/31

1/311/31

11/2911/29

3/293/29

27/3127/31

11 (3-39)11 (3-39)

13.5 (4-37)13.5 (4-37)

7/157/15

3/143/14

3/143/14

1/141/14

15/1515/15

NSNS

NSNS

NSNS

NSNS

NSNS

0.0080.008

0.080.08

Résultats IV.Résultats IV.Evolution I.Evolution I.

MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):

Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)

Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadred’un processus auto-immun général d’un processus auto-immun général

Caractérisé par: une thrombopénie plus sévère

une atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modérée

différentes manifestations auto-immunes différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution

PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.

PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT et maladies autoimmunesPTT et maladies autoimmunes

Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994

Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998

Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999

Hépatite autoimmune Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001

Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997

SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991

Maladie de Still Maladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997

Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003

Myasthénie Myasthénie Sano et al, 1991Sano et al, 1991

Maladie de Behçet Maladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003

Cytopénies autoimmunes Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001

Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004







VALEUR PRONOSTIQUE ?VALEUR PRONOSTIQUE ?

Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13 Inhibiteur d’ADAMTS13Inhibiteur d’ADAMTS13

PRONOSTIC du PTT I.PRONOSTIC du PTT I.

PATIENTS ET METHODEPATIENTS ET METHODE

Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13Recherche inhibiteurRecherche inhibiteur

DiagnosticDiagnosticTraitementTraitement

RémissionRémission

Numération plaquettaireNumération plaquettaire

Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13 Recherche inhibiteurRecherche inhibiteur

Volume de plasmaVolume de plasma

Délai deDélai denormalisationnormalisation

Inclusion:PTT (anémie mécanique + thrombopénie) idiopathiquesTraitement par plasmathérapie (HD-PI + TPE)

négatifnégatif positifpositifInhibiteurInhibiteur

RESULTATS I.RESULTATS I.

P-ValueP-Value

DFG (mL/mn)DFG (mL/mn)

Plaquettes (x10Plaquettes (x1099/L)/L)

Hémoglobine (g/dL)Hémoglobine (g/dL)

LDH (xN)LDH (xN)

Atteinte SNCAtteinte SNC 9/129/12 15/2115/21

6,4 (4,6-10,5)6,4 (4,6-10,5) 7,9 (3,2-13,7)7,9 (3,2-13,7)

17 (2-30)17 (2-30) 15,5 (6-62)15,5 (6-62)

74,6 (40,5-130)74,6 (40,5-130) 82,6 (9-157)82,6 (9-157)

NSNS

NSNS

NSNS

NSNS

NSNS

6 (1,5-26,1) 6,3 (1,9-28)

PatientsPatients 12 21

ADAMTS13ADAMTS13 IndétectableIndétectable

Sexe ratio (F/M)Sexe ratio (F/M) 9/39/3 10/1110/11

FièvreFièvre 5/125/12 8/218/21 NSNS

NSNS

AgeAge 32,5 (19-58)32,5 (19-58) 36 (21-55)36 (21-55) NSNS

CONCLUSION I.CONCLUSION I.

Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13

IndétectableIndétectable DétectableDétectable(< 5%)(< 5%) (> 25%)(> 25%)

Inhibiteur =0Inhibiteur =0 Inhibiteur +Inhibiteur + --

ThrombopénieThrombopénie

Atteinte rénaleAtteinte rénale

Réponse auRéponse autraitementtraitement

EvolutionEvolution

SévèreSévère SévèreSévère > 50x10> 50x1099/L/L

ModéréeModérée ModéréeModérée SévèreSévère

RapideRapideet soutenueet soutenue LenteLente VariableVariable

RéévolutionRéévolutionsous TTTsous TTT

RémissionRémissionstablestable

Bon pronosticBon pronostic

CONCLUSION II.CONCLUSION II.

Valeur pronostique des anticorps anti-ADAMTS13: revue de la littérature.Valeur pronostique des anticorps anti-ADAMTS13: revue de la littérature.

Tsaï Tsaï et al.et al. < 2 U/mL: 33< 2 U/mL: 33 < 2 U/mL: 8/18 RC< 2 U/mL: 8/18 RC 2 U/mL: 82 U/mL: 8 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée

Mori Mori et al.et al. < 2 U/mL: 8< 2 U/mL: 8 < 2 U/mL: 8/8 RC < 2 U/mL: 8/8 RC 2 U/mL: 62 U/mL: 6 2 U/mL: 2 2 U/mL: 2

décèsdécès

Vesely Vesely et al.et al. Absent: 1; Trace: 2Absent: 1; Trace: 2 Inhibiteur modéré:Inhibiteur modéré: 1 décès1 décèsMoyen: 2; Modéré: 5Moyen: 2; Modéré: 5 Inhibiteur fort:Inhibiteur fort: 2 décès2 décèsFort: 8Fort: 8

Zheng Zheng et al.et al. Indétectable: 8Indétectable: 8 Indétectable: décès = 0Indétectable: décès = 0Détectable: 4Détectable: 4 Détectable: rechutes (3/4), décès (1/4)Détectable: rechutes (3/4), décès (1/4)

Böhm Böhm et al.et al. Indétectable: 7Indétectable: 7 Indétectable : décès = 0Indétectable : décès = 0Détectable: 18Détectable: 18 Détectable: 2 décès Détectable: 2 décès (inhibiteur = 0,6 et 3,6 U/mL) (inhibiteur = 0,6 et 3,6 U/mL)

CONCLUSION III.CONCLUSION III.

Néanmoins:Néanmoins:

1.1. Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière

2.2. Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++ Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++

3.3. A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++ A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++

4.4. Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute

Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.

1.1. La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 (67 à 87 % si déficit (67 à 87 % si déficit sévèresévère en ADAMTS13) en ADAMTS13)

2.2. La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes

3.3. Rôle des anticorps non-neutralisants ???Rôle des anticorps non-neutralisants ???







SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique= épidémique= épidémique

Escherichia coliEscherichia coliSouches O157:H7 +++ Souches O157:H7 +++ O111:H-O111:H- O26:H11O26:H11 O103:H2O103:H2

Toxines Shiga-like: Stx-1Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx-2 +++Stx-2 +++

SHU sans diarrhéeSHU sans diarrhée= atypique= atypique

AdulteAdulte EnfantEnfant

Pathologies associées:Pathologies associées: Infection VIHInfection VIH CancerCancer Lupus érythémateuxLupus érythémateux MédicamentsMédicaments Greffe...Greffe...IdiopathiqueIdiopathique

Déficit en Facteur HDéficit en Facteur HDéficit en ProtéaseDéficit en Protéase du FvW (?)du FvW (?)

SYNDROME HEMOLYTIQUE SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUEET UREMIQUE

(enfant: > 90% des cas)

(enfant: < 10% des cas)

SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUE

Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)

Barrière Barrière digestivedigestive

ReinRein

CerveauCerveau

EndothéliumEndothélium

PlaquettesPlaquettes

Polynucléaires

SHU expérimentalSHU expérimentalchez le primate chez le primate (Siegler et al.)(Siegler et al.)

SHU atypique et Complément I.SHU atypique et Complément I.

Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 :

15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%)

63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentésaux témoins:

C3 (5%)

Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998

Consommation excessive du complément

défaut d’inhibition de la voie alterne ?

Facteur tissulaireFacteur tissulaire

SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENT

Voie classiqueVoie classique Voie alterneVoie alterne

C3C3

C3bC3b

C1C1

C2C2

C4C4

C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb

Facteur IFacteur I

Facteur HFacteur H

CD46/MCP-1CD46/MCP-1

Complexe d’attaqueComplexe d’attaquemembranairemembranaire

C5aC5a

Voie exogèneVoie exogène

FibrinogèneFibrinogène+ Plaquettes+ Plaquettes

SHU et protéase du FvW I. SHU et protéase du FvW I. Protéase Protéase

du VWF (%)du VWF (%)

ContrôlesContrôles(n = 20)(n = 20)

SHU typiquesSHU typiques(n = 30)(n = 30)

SHU atypiquesSHU atypiques(n = 20)(n = 20)

5050

100100

150150

00

Veyradier et al., J Pediatr 2003Veyradier et al., J Pediatr 2003

NOMENCLATURE ?NOMENCLATURE ?







VERS UNE MEILLEURE CLASSIFICATIONVERS UNE MEILLEURE CLASSIFICATIONdes SYNDROMES DE MATdes SYNDROMES DE MAT

Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 en ADAMTS13(PTT)(PTT)

ADAMTS13 ADAMTS13 détectabledétectable(SHU ou autres)(SHU ou autres)

PTT + mutations d’ADAMTS13PTT + mutations d’ADAMTS13

PTT autoimmunPTT autoimmun + VIH+ VIH+ médicaments+ médicaments (anti-agrégants)(anti-agrégants)

+ cancers+ cancers« Idiopathique »« Idiopathique »

HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO...TIH II, MVO...

SHU +SHU + mutation du facteur Hmutation du facteur Hmutation du facteur Imutation du facteur Imutation de MCP-1/CD46mutation de MCP-1/CD46

SHU sporadiqueSHU sporadique + VIH+ VIH+ lupus, autres+ lupus, autres+ médicaments+ médicamentsIdiopathiqueIdiopathique

SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique

Modèles animauxModèles animaux: : souris inactivéessouris inactivées pour ADAMTS13 pour ADAMTS13 Confirmer le Confirmer le rôle de la protéaserôle de la protéase dans la physiopathologie du PTT dans la physiopathologie du PTT Rôle des Rôle des différents facteursdifférents facteurs déclenchantsdéclenchants

Thérapeutiques ciblées Thérapeutiques ciblées : : ADAMTS13ADAMTS13 purifiéepurifiée recombinanterecombinante

PERSPECTIVES I.PERSPECTIVES I.

Réseau d’Etude des MAT de l’ADULTERéseau d’Etude des MAT de l’ADULTE

Préciser la valeur pronostiquePréciser la valeur pronostiquedes Ac anti-ADAMTS13des Ac anti-ADAMTS13Préciser la spécificité des Ac Préciser la spécificité des Ac

Intérêt de l’association Echanges Intérêt de l’association Echanges plasmatiques + Rituximab à laplasmatiques + Rituximab à laphase aiguëphase aiguë

Etude du devenir Etude du devenir à long termeà long terme des patients atteints de MAT des patients atteints de MAT

OBJECTIFSOBJECTIFS

PERSPECTIVES II.PERSPECTIVES II.

Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)

A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer (CHU Antoine Béclère, Clamart)(CHU Antoine Béclère, Clamart)

D. Bengoufa D. Bengoufa (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)

Etude ADAMTS13:Etude ADAMTS13:

Etude Autoimmunité:Etude Autoimmunité:

Cliniciens participants:Cliniciens participants:E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin (CHU Cochin, Paris)(CHU Cochin, Paris)A. Pruna A. Pruna (CHR Meaux)(CHR Meaux) P. Hazera P. Hazera (CHR Saint-Lô)(CHR Saint-Lô) , M. Ramakers , M. Ramakers (CHR Caen)(CHR Caen)

J.P. Vernant J.P. Vernant (CHU Pitié-Salpétrière, Paris)(CHU Pitié-Salpétrière, Paris), D. Bordessoule , D. Bordessoule (CHU Limoge).(CHU Limoge).

Etude Facteur H:M.A. Durey-DragonM.A. Durey-DragonV. Fremeaux-Bacchi V. Fremeaux-Bacchi (HEGP, Paris)(HEGP, Paris)

Assistance technique:Assistance technique: S. Malot S. MalotS. Malot

Etablissement Français du SangEtablissement Français du SangEtablissement Français du Sang (Bourse CS200209)(Bourse CS200209)

Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques de l’AdulteRéseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques de l’Adulte

GIS-Maladies raresGIS-Maladies rares ( (05/GIS/PB/SJ/12)05/GIS/PB/SJ/12)

E. Rondeau E. Rondeau (CHU Tenon, Paris)(CHU Tenon, Paris) ; B. Guidet ; B. Guidet (CHU Saint-Antoine, Paris)(CHU Saint-Antoine, Paris)

Coordinateur:Coordinateur: P. CoppoP. Coppo (CHU Saint-Antoine, Paris(CHU Saint-Antoine, Paris [email protected])[email protected])

Documents

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo AVIGNON