TRAITEMENT DES MICROANGIOPATHIES

THROMBOTIQUES

Orianne MARTINEZ

DES Anesth-réa MONTPELLIER

1 ère année DESC

PHYSIOPATHOLOGIE

Objectifs du traitement: PTT:

Eliminer les multimères de fvW Supplémenter en ADAMTS 13 Eliminer les Anticorps anti-ADAMTS 13

SHU: Apporter des facteurs H, I, MCP

TRAITEMENT DES MAT= PLASMATHERAPIE Urgence!! Dans les 1ères 24h:

amélioration pronostic

Pereira et al. 1995 Hospitalisation en milieu spécialisé Indiqué dans toutes les MAT sauf SHU

typique de l’enfant 1966 : mortalité sans ttt = 90%

2000: mortalité < 20%

1.PFC (1977)

25 à 30 ml/kg/j Déplaquetté et riche en Adamts 13 Apport Adamts 13 mais n’élimine pas les

multimères de FvW Problèmes:

Surcharge hydro sodée Protéinurie de surcharge Hyperviscosité Aggravation rénale

2.PLASMAPHERESE Rock et al. 1991 NEJM

Extraction du plasma du malade par centrifugation ou filtration

Quotidienne jusqu’à la normalisation du taux de plaquettes et arrêt de l’hémolyse (LDH<1,5N) > 48 H

Rémission en 7 à 16 j Décroissance sur 2 sem supplémentaires,

espacer les séances de 2-3 j

PLASMAPHERESE (2) TTT MAT : PTT et SHU adulte Vol plasma échangé 1Vol plasmatique soit 30ml/kg/j 15% patients: plasmaph. X 2/ j (60ml/kg/j) Durant EP: Plasma iso groupe,

déleucocyté, viro-inactivé et faible teneur en plaquettes (<1G.L-1)

PFC au décours des EP

PLASMAPHERESE (3) 1/3 : rechute ou exacerbation à l'arrêt du ttt EP efficace même en l’absence de déficit

sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte)Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU)

EP parfois efficace sans correction du déficitBöhm M, Br J Haem 2005

Rock et al. 1991 NEJM ; 325: 393-397

Étude prospective randomisée; 102 patients PTT

EP (Echange plasmatiques) vs Plasma EP au moins 7j Plasma 30ml/kg à J1 puis 15ml/kg

EP (51 patients) PFC (51 patients)

Efficacité 47% 25%

Echec 53% 75%

Mortalité 4% 16%

Vol plasma à J7 21,5 +/- 7,8L 6,7 +/- 3,3L

31 patients transférés dans le groupe EP (plq < 150 000 ou nouvel évmt neuro)

L. Federici, K Klouche et al. Med Sci Monit, 2006

25 patients (F19 / H5)

Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS 13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpuraX. Long et al. BLOOD juin 2004, 103

37 PTT traité par EP, oct 99 à juin 2003 Mesure de l’activité ADAMTS 13 et taux

d’Ac

Mortalité EP et PTT idiop. : 90 à 25% Mortalité EP et PTT 2aires: 86-100% Déficit sévère en Adamts 13 associé à:

Pronostic favorable PTT idiopathique

Ac +: bonne réponse aux EP même si Tx d’Ac reste élevé, Mais associé à un risque de rechute

Patients candidats aux traitements immunosuppresseurs préventifs ?

3.CASCADE (de filtration) Epuration sélective du plasma: épure les

molécules de haut poids moléculaire: FvW Complexes immuns circulants Fibrinogène

Compensation par apports de PFC

R. Bruni et al. Transfusion Science 21 (1999)Cascade vs EP

4. TTT ADJONCTIFS Aspirine : pas prouvée son efficacité Transfusion CGR : pas systématique Transfusion plaquettaire: CI Corticoïdes: 1mg/kg/j pdt 3 sem et décroissance

progressiveBell WR, N Engl J Med 1991; 325: 398-403

Folates (carence liée à l’hémolyse) TTT anti HTA : IEC . Objectif 120/80 mmHg TTT étiologique

PTT REFRACTAIRES Réponse lente ou pas de réponse après

7j d’EP Intensification des EP: 2x / J Immunosuppression:

Rituximab (Ac anti-CD20) Ciclosporine Vincristine (82) Splénectomie (57)

A: pas d’inhibiteur plasmatique d’ADAMTS 13

B: présence d’inhibiteurs

X.L. Zheng et al. Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura, Blood 103 (2004),

RITUXIMAB:M. Scully et al. British Journal Of Haematology, vol. 136, 2006

25 PTT : réfractaire ou rechute PTT idiopathique et inhibiteurs adamts 13+ TTT initial: prednisolone 3j et EP/J Rituximab 375mg/m2 IV 1x /sem pendant 4

semaines + hydrocortisone 100mg (prémé) Apres EP si PTT réfractaire (gpe 1: 14 patients) D’emblée si rechute (gpe 2 : 11 patients)

Normalisation de l’activité de l’adamts 13 dans 85% des cas

Médiane IgG: 55% (15-140%) à 6% (2-21%)

EP pré / post rituximab =13 (2-26) / 9 (1-17) Aucune rechute dans les 33 mois suivants Moins de complications qu’avec les

immunosuppresseurs usuels:

Intérêt du RITUXIMAB en prévention des rechutes?Bresin et al, Thromb. Haemost. 2009 feb; 101(2):

233-8: Persistance Tx Ac-anti ADAMTS 13 =

Risque de rechute 5 patients en rémission PTT avec

persistance faible activité Adamts 13 et tx élevé d’Ac Rituximab en pré-emptif

4/5 ont eu un épisode de rechute antérieure

À 3 mois :Activité Adamts 13: 15 à 75% et disparition des AC

À 6 mois : Activité > 20% et absence d’AC 3 patients : pas de rechute à 29, 24 et 6

mois 2 patients: rechute à 13 et 51 mois

Rituximab en pré-emptif pourrait permettre d’éviter les rechutes chez

les patients à risques (activité Adamts 13 basse et Ac-anti Adamts 13 élevés)

CICLOSPORINE:Ciclosporin and plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: long-term follow-up with serial analysis of ADAMTS 13 activitySpero R. Catalan, British journal of Haematology 2007, 139, 486-493 9 patients : 1er épisode PTT idiopathique 9 patients : récurrence de PTT idiopathique Comparé à une cohorte :EP+corticoïdes Mesures activité ADAMTS 13 et Tx d’AC Créatinine < 176 mol/l EP quotidiens puis en discontinu après rémission Ciclosporine d’emblée:2-3 mg/Kg/j en 2 prises per

os durant 6 mois

Résultats:

Tx de rémission= 89% (16/18) 1 récurrence dans les 30 j , 2 dans les 6

mois, 3 rechutes après les 6 mois de Ciclosporine(CSA)

2 patients :créat >123 µmol.l-1 ( doses CSA 50%).

Pas d’ES ni complication sévère sous CSA

•CSA: activité ADAMTS 13 et Ac •Prévention des rechutes à l'arrêt du ttt?•Comparaison Rituximab:

Ac + prolongée sous Rituximab•CSA: ttt Per Os, moins cher, mieux toléré?

Cas particuliers: SHU de l’enfant TTT symptomatique:

Séances d’hémodialyses et correction des troubles électrolytiques

Mise au repos du tube digestif PAS d’ATB IEC si HTA Folates

TTT de fond: PAS D’INDICATION DE PLASMAPHERESE

Prˇcoce: 1¸re 24 HPereira et al. 1995

METHODE ??

Inconvˇnients:surcharge hydrosodˇeProteinuriehyperviscositˇ

En attendant dedˇmarrer les

En relais des EP

PERFUSION PFC25 30 ml/kg/j

Substitutionpar du plasma

30ml/Kg/J

TOUTES les MAT(sauf SHU typique

de l'enfant)

PLASMAPHERESE

reduction desvolumes de plasma

ˇchangˇs

CASCADE

PTT rˇfractairerechute

Prevenion des rechute?

RITUXIMABCICLOSPORINE

HOSPIT. EN MILIEU SPECIALIS

URGENCE

TRAITEMENTPLASMATHERAPIE

Cas particuliers: Grossesse et HELLP Anti HTA si PAS>150 ou PAD>105mmHG

Inhibiteurs calciques, α ou βbloqueurs Transfusion :

Plaquettes < 40000 et saignement CGR si anémie mal tolérée PFC si troubles de la coagulation

Sulfate de magnésium si prémices d’éclampsie: bolus IV 4-6g puis 1,5-4g/h

Corticoïdes: très controversés Fonseca JE et Al. AmJ Obstet Gyneco2005

Indication: HELLP 1 (< 50 000 plq/mm3) Protocole: DXM 10 mg IV / 12h jusqu’à

l’accouchement puis 3x10mg après Interruption de grossesse (césarienne)

Souffrance fœtale aigue HRP, hematome sous capsulaire CIVD, plq < 50000