FACULTE DE MEDECINE DE TOURS€¦ · BOUTIN Anne-Blandine Née le 01.01.1987 à Loches (37) Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014 LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE

Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

Année 2014 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat

Par

BOUTIN Anne-Blandine

Née le 01.01.1987 à Loches (37)

Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014

LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE GANGLIONNAIRE : ANALYSE RÉTROSPECTIVE ET MONOCENTRIQUE DE 92 CAS

Place du VP16 oral en continu pour les rechutes ou les formes réfractaires

Jury

Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres du jury : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE


FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

Année 2014 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat

Par

BOUTIN Anne-Blandine

Née le 01.01.1987 à Loches (37)

Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014

LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE GANGLIONNAIRE : ANALYSE RÉTROSPECTIVE ET MONOCENTRIQUE DE 92 CAS

Place du VP16 oral en continu pour les rechutes ou les formes réfractaires

Jury

Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres du jury : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE

Je vous adresse mes sincères remerciements Mr COLOMBAT ainsi qu'aux membres de

mon jury, Emmanuel, Me FROMONT-HANKARD et Séverine de m'avoir fait l'honneur de juger

mon travail de thèse.

Je te remercie tout particulièrement Marjan d'avoir accepté de diriger ma thèse et de

m'avoir accompagnée et guidée pendant ce travail.

Merci au Dr Flavie ARBION et à Juliette LEJEAU pour votre aide.

Merci à tous les médecins rencontrés pendant mon externat et mon internat ayant

contribués à mon apprentissage de la médecine et plus particulièrement de l'hématologie

notamment Séverine, Hélène, Caroline, Marc, Emmanuel, Marjan, Mr COLOMBAT, Kamel,

Lotfi, Martine, Diana, Magda, Omar, Nina, Ali, Ibrahim, Abder mais aussi Thierry BOULAIN,

Dalila, Olivier, Thierry WACHTER, Elise et Mélanie.

Merci aux équipes paramédicales et des soins de support ainsi qu'aux secrétaires pour la

sympathie et le professionnalisme de nos relations de travail, notamment Marion, Elodie,

Nathalie, Jocelyne, Mélanie, Sandra, Audrey, Sylvie et Béatrice.

Merci à mes collègues internes pour les bons moments partagés : Hélène, Mai-Anh,

Stéphanie, Marlène, les 2 François, Louis, Lila, Alban, Aurore, Jessica, Marie, David, Julien et

Axelle.

Merci à Alex, à mes parents, ma sœur, mes frères et Amélie pour votre soutien

indéfectible et vos éclairages avisés extérieurs à la médecine.

Merci à Hélène, Cyrilla, Claire, Damien, Elodie et Stéphane, Marie pour votre amitié.

Merci à toutes les personnes rencontrées depuis 10 ans et même plus qui m'ont faites et

me font aimer ce métier au-delà des doutes et des déconvenues.

RESUME

Introduction Les lymphomes T représentent 10 à 15% des lymphomes non-hodgkiniens. Ils sont

de moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs.

Méthodes Il s’agit d’une étude descriptive portant sur les patients atteints de lymphome T

périphérique (LTP) à prédominance ganglionnaire selon la classification OMS 2008, traités au CHU de

Tours (37) entre 1992 et 2012. Nous étudions l’influence des caractéristiques cliniques au diagnostic

et des traitements sur la survie globale et la survie sans événement (EFS).

Résultats 92 patients sont inclus : 31 lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), 39 lymphomes T

périphériques NOS, 15 lymphomes anaplasiques dont 5 ALK-positifs et 7 lymphomes inclassables.

L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans (37,6 ans pour les ALK-positifs) avec une prédominance

masculine. Vingt-deux patients (23,9%) ont un état général altéré, 51 (55,4%) ont des signes

généraux (74,2% pour les LAI), 78 (84,8%) ont un stade avancé, 52 (56,5%) ont un IPI intermédiaire

(2-3). Chez les patients âgés, il y a une prédominance féminine avec un état général plus souvent

altéré (35,7% versus 14%, p=0,03). Le traitement de première ligne est du CHOP ou du CHOEP pour

53,3% des patients. Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de

réponse complète (RC), sans différence selon l'âge ou le type histologique. La survie globale et l'EFS

de la cohorte à 5 ans sont estimées à 38% et 20% respectivement (80% pour les ALK-positifs). L'âge

élevé, l'altération de l'état général, les scores pronostics (IPI, IPIaa et PIT) élevés sont des facteurs de

mauvais pronostic en analyse univariée. Quarante-deux patients (âge moyen 65,2 ans) sont traités

par VP16 (seul ou sous forme de CEP). Le taux de réponse au VP16 est 69% dont 31% de RC, quelque

soit la ligne de traitement. Pour les rechutes et les formes réfractaires (25 patients, âge moyen de

55,6 ans), la survie globale et l'EFS à 3 ans, mesurées à partir de la rechute ou la progression, sont

estimées à 52% et 21% respectivement.

Conclusion Malgré une relative bonne réponse aux chimiothérapies, les rechutes et les formes

réfractaires de LTP sont fréquentes. Le VP16 présente un intérêt pour les LTP en rechutes ou

réfractaires et en première ligne chez les patients âgés unfit.

Mots-clés Lymphome T périphérique, lymphome angio-immunoblastique, lymphome T

périphérique NOS, VP16, CEP, patients âgés

ABSTRACT

Title : Nodal peripheral T-cell lymphoma : retrospective and monocentric analysis of 92 cases

Subtitle : Interest of continuous oral VP16 for relapsed or refractory disease

Introduction T-cell lymphoma represent 10 to 15 % of non-Hodgkin's lymphoma and have poor

outcome compared to aggressive B-cell lymphoma.

Methods It is a descriptive study of patients with a diagnostic of nodal peripheral T-cell

lymphoma according to the 2008 WHO classification treated at the University Hospital Center of

Tours (37) between 1992 and 2012. We studied impact of clinical characteristics and treatment on

overall survival and event-free survival (EFS).

Results 92 patients were included : 31 angioimmunoblastic lymphoma (AIL ), 39 peripheral T-cell

lymphoma unspecified, 15 anaplastic lymphoma including 5 ALK-positive and 7 unclassifiable. The

mean age at diagnosis was 60.2 years (37.6 years for ALK-positive) with a male predominance.

Twenty-two patients (23.9%) have a poor performance status (PS), 51 (55.4%) have B-symptoms

(74.2% AIL), 78 (84.8 %) have an advanced stage, 52 (56,5%) have an intermediate IPI (2-3). In elderly

patients, there is a female predominance with a most frequent poor PS (35.7 % versus 14 %, p= 0.03).

First treatment is CHOP or CHOEP for 53.3% of patients. The response rate of the first line therapy is

66.3% including 46.7 % complete response (CR), with no difference with age or histological subtype.

Estimated 5-years EFS and overall survival for the whole group are 38 % and 20% respectively (80 %

for ALK- positive). Elevated age, poor PS and high prognosis scores (IPI IPIaa and PIT) are poor

prognosis factors in univariate analysis. Forty-two patients (mean age 65.2 years) received VP16

(alone or as CEP). Independently of the line treatment by VP16, the response rate is 69% including

31% CR. For relapsed or refractory lymphoma treated with VP16 (25 patients, mean age 55.6 years),

estimated 3-years overall survival and EFS, measured at relapse or progression are 52% and 21%

respectively.

Conclusion Despite a relative good response rate to chemotherapy, relapsed or refractory PTCL is

common. Oral VP16 is an interesting treatment for relapsed or refractory PTCL in first line therapy for

unfit elderly patients.

Key words Peripheral T-cell lymphoma, angioimmunoblastic lymphoma, peripheral T-cell

lymphoma unspecified, VP16, CEP, elderly patients

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté,

de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate,

je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux

ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas

à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,

je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime

si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères

si j’y manque.

1

TABLE DES MATIERES Table des matières 1 Liste des tableaux 2 Liste des figures 3 Liste des annexes 4 Liste des abréviations 4 1. Introduction 5 1.1. Les lymphomes T : généralités ................................................................................................ 5 1.1.1. Épidémiologie .............................................................................................................. 5 1.1.2. Evolution des classifications ........................................................................................ 5 1.2. Les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire ........................................... 7 1.2.1. Définition anatomopathologique ................................................................................ 7 1.2.2. Présentation clinique ................................................................................................. 10 1.2.3. Traitement ................................................................................................................. 12 1.2.3.1. Traitement de première ligne ............................................................................. 12 1.2.3.2. Place de l'intensification thérapeutique ............................................................. 15 1.2.3.3. Traitement des rechutes, des formes réfractaires. Nouvelles molécules .......... 17 1.2.3.4. Traitement des patients âgés ou "unfit" ............................................................ 22 1.2.3.5. Autres traitements .............................................................................................. 25 1.2.3.6. Stratégie de traitement en 2014 ........................................................................ 26 1.2.4. Pronostic .................................................................................................................... 26 1.2.4.1. Selon le type histologique ................................................................................... 26 1.2.4.2. Selon les caractéristiques au diagnostic ............................................................. 27 1.3. Objectifs de l'étude ............................................................................................................... 29 2. Méthodes 31 2.1. Séléction des patients ........................................................................................................... 31 2.2. Recueil de données ............................................................................................................... 32 2.2.1. Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic ...................................... 32 2.2.2. Les traitements reçus ................................................................................................ 32 2.2.3. Les décès ................................................................................................................... 33 2.3. Traitements de chimiothérapie reçus ................................................................................... 33 2.4. Evaluation de la réponse thérapeutique ............................................................................... 34 2.5. Analyse statistique et analyse de survie ............................................................................... 34 3. Résultats 37 3.1. Caractéristiques des patients au diagnostic .......................................................................... 37 3.2. Traitements reçus .................................................................................................................. 50 3.2.1. Première ligne de traitement .................................................................................... 50 3.2.2. Traitement des rechutes et des formes réfractaires. Intensification thérapeutique 54 3.3. Réponse au traitement de première ligne ............................................................................ 57 3.4. Analyse des décès .................................................................................................................. 63 3.5. Analyse de survie et facteurs pronostics ............................................................................... 67 3.5.1. Survie globale ............................................................................................................ 67 3.5.2. Survie sans événement.............................................................................................. 72 3.6. Analyse des patients traités par VP16 ................................................................................... 78 3.6.1. Caractéristiques des patients .................................................................................... 78 3.6.2. Description de la ligne de traitement par VP16 ........................................................ 80 3.6.3. Réponse au traitement par VP16 .............................................................................. 81 3.6.4. Causes d'arrêt du traitement .................................................................................... 81 3.6.5. Analyse des décès ...................................................................................................... 82 3.6.6. Analyse de survie ....................................................................................................... 83 3.6.6.1. Survie globale ...................................................................................................... 83 3.6.6.2. Survie sans événement ....................................................................................... 89

2

4. Discussion 95 4.1. Présentation clinique............................................................................................................. 95 4.2. Traitement ............................................................................................................................. 99 4.2.1. Première ligne de traitement .................................................................................... 99 4.2.2. Traitement des rechutes et progressions. Intensification thérapeutique .............. 101 4.3. Pronostic .............................................................................................................................. 103 4.4. Place du VP16 ...................................................................................................................... 104 4.4.1. VP16 oral en première ligne de traitement............................................................. 104 4.4.2. VP16 oral pour les rechutes ou les formes réfractaires .......................................... 105 4.4.3. VP16 et LAI .............................................................................................................. 106 4.4.4. Limites de l’analyse en sous-groupe des patients traités par VP16 ........................ 106 5. Conclusion 109 Bibliographie 111 Annexes 119

LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques (n=92) 39 Tableau 2 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes angio-immunoblastiques (n=31) 41 Tableau 3 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 43 Tableau 4 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 45 Tableau 5 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 47 Tableau 6 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 49 Tableau 7 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques (n=92) 50 Tableau 8 : Traitement de première ligne des LAI (n=31) 51 Tableau 9 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 52 Tableau 10 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 52 Tableau 11 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 53 Tableau 12 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 54 Tableau 13 : Réponse au traitement de première ligne selon l'âge au diagnostic (n=92) 57 Tableau 14 : Réponse au traitement de première ligne selon le traitement reçu (n=92) 57 Tableau 15 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31) 58 Tableau 16 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon le traitement reçu (n=31) 58 Tableau 17 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic (n=39) 59 Tableau 18 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon le traitement reçu (n=39) 59 Tableau 19 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au diagnostic (n=10) 60 Tableau 20 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon le traitement reçu (n=10) 60 Tableau 21 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au diagnostic (n=5) 61 Tableau 22 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positif selon le traitement reçu (n=5) 61 Tableau 23 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables selon l'âge au diagnostic (n=7) 62 Tableau 24 : Réponse au traitement des lymphomes T périphériques inclassables selon le traitement de première ligne (n=7) 62 Tableau 25 : Causes de décès des lymphomes T périphériques (n=92) 63 Tableau 26 : Analyse des décès des LAI (n=31) 64 Tableau 27 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques NOS (n=39) 64 Tableau 28 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10) 65

3

Tableau 29 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5) 66 Tableau 30 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques inclassables (n=7) 66 Tableau 31 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92) 70 Tableau 32 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92) 76 Tableau 33 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques selon le traitement ou non par VP16 (n=92) 79 Tableau 34 : Description de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42) 80 Tableau 35 : Réponse au traitement par VP16 (n=42) 81 Tableau 36 : Cause d'arrêt du traitement par VP16 (n=39) 82 Tableau 37 : Analyse des décès des patients traités par VP16 (n=42) 82 Tableau 38 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=42) 86

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Distribution des lymphomes T périphériques (n=92) 37 Figure 2 : Survie globale des lymphomes T périphériques (n=92) 67 Figure 3 : Survie globale des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92) 68 Figure 4 : Facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92) 69 Figure 5 : Survie globale selon le traitement de première ligne reçu (n=92) 71 Figure 6 : Survie globale des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49) 71 Figure 7 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques (n=92) 72 Figure 8 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92) 73 Figure 9 : Facteur prédictif de la survie sans événement en analyse univariée (n=92) 75 Figure 10 : Survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92) 76 Figure 11 : Survie sans événement des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49) 77 Figure 12 : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu ou non une ligne de traitement par VP16 (n=92) 83 Figure 13 : Survie globale des patients ayant reçu du VP16 selon le type histologique (n=42) 84 Figure 14 : Survie globale des LAI et des lymphomes T périphériques non-LAI traités par VP16 (n=4) 84 Figure 15 : Survie globale des LAI selon le traitement ou non par VP16 (n=31) 85 Figure 16 : Facteurs prédictifs de la survie globale des patients traités par VP16 en analyse univariée (n=42) 86 Figure 17 : Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42) 87 Figure 18 : Survie globale des patients en rechutes ou réfractaires traités par VP16 (n=25) 88 Figure 19 : Survie globale des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25) 88 Figure 20 : Survie globale des LAI en rechutes ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23) 89 Figure 21 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 des lymphomes T périphériques (n=42) 89 Figure 22 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42) 90 Figure 23 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=42) 90 Figure 24 : Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42) 91 Figure 25 : Survie sans événement des patients en rechutes ou réfractaires traités par VP16 (n=25) 92

4

Figure 26 : Survie sans événement des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25) 92 Figure 27 : Survie sans événement des LAI en rechutes ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23) 93 Figure 28 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide : VP16 oral versus CHOEP (n=58) 94 Figure 29 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide (VP16 oral versus CHOEP) selon le type histologique (n=58) 94

LISTE DES ANNEXES

Annexe I : Classifications des lymphomes T/NK 119 Annexe II : Caractéristiques des patients, traitement reçu, réponse au traitement et décès des lymphomes T périphériques inclus ( n=92) 123 Annexe III : Temps de suivi, survie globale et survie sans événement des lymphomes T périphériques inclus (n=92) 124 Annexe IV : Survie globale et survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92) 127 Annexe V : Survie globale des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92) 125 Annexe VI : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92) 126 Annexe VII : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 selon le type histologique, les caractéristiques au diagnostic et la réponse obtenue sous VP16 en analyse univariée (n=42) 128 Annexe VIII : Survie sans événement des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 selon le type histologique, les caractéristiques au diagnostic et la réponse obtenue sous VP16 en analyse univariée (n=42) 129

LISTE DES ABREVIATIONS

ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase ATLL : leucémie/lymphome T de l'adulte EBERs : EBV encoded RNAs EBV : Epstein Barr Virus EFS : Survie sans événement GELA : Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte GOELAMS : Groupe Ouest-Est d'Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang HHV6 : Human Herpes Virus-6 HR : Hazard Ratio HTLV1 : Human T-Lymphotropic Virus-1

IgH : Chaîne lourde (Heavy) des immunoglobulines IPI : Index Pronostic International LAI : Lymphome angio-immunoblastique LNH : Lymphome Non Hodgkinien Lymphome T NOS : lymphome T Not Otherwise Specified (sans autre spécificité) PFS : Survie sans progression RC : Réponse Complète

5

RP : Réponse Partielle SAM : Syndrome d’activation macrophagique TCR : Récepteurs de la Cellule T

1. INTRODUCTION

1.1. LES LYMPHOMES T : GENERALITES

1.1.1. Épidémiologie

Les hémopathies malignes représentent 10% des cancers en France. Les lymphomes non-

hodgkiniens (LNH) représentent 80% des pathologies lymphomateuses et les lymphomes T, 10 à 15%

des LNH (1–5). Son incidence est de 2 nouveaux cas/100 000 habitants/an en France, soit environ

1500 nouveaux cas en 2012. Cette incidence est globalement stable en France depuis 30 ans (3)

hormis une augmentation chez les personnes âgées et chez les hommes pour atteindre un maximum

de 17 nouveaux cas/an chez les hommes de 90 ans. A l'échelle européenne, une augmentation

importante de l'incidence a été constatée entre 1985 et 1992, stabilisée à ce jour (6). A l’échelle

mondiale les incidences varient selon la géographie, avec notamment une forte prévalence des

lymphomes T en Asie (lymphome NK/T nasal et leucémie/lymphome T de l'adulte (ATLL)) (7).

Les étiologies sont encore largement inconnues. Pour les lymphomes T, les virus EBV et HTLV

sont deux facteurs étiologiques clairement identifiés pour les formes NK/T nasale et les ATLL. Pour

les LNH en général, l'immunosuppression, certaines causes génétiques constitutionnelles associées

aux causes virales représenteraient environ un tiers des cas et seraient plus des conditions

prédisposantes que des agents causaux propres. Ces causes sont probablement multiples, associant

des expositions d'apparence banale qu'il est difficile d'identifier et de quantifier avec précision. Les

facteurs environnementaux liés notamment aux pratiques agricoles (pesticide, herbicide, solvants ou

autres produits phytosanitaires) sont aujourd'hui fréquemment montrés du doigt bien que les

résultats des études sur le sujet soient contradictoires (8,9).

1.1.2. Evolution des classifications

La première classification des lymphomes fut celle de la Working Formulation publiée en 1982

(annexe I) (10). Les données immunologiques et donc le phénotype T ou B ne sont pas prises en

compte. La classification de Kiel proposée en 1988 fait cette distinction (11).

6

La classification de Kiel sépare les lymphomes T en 2 groupes : les hauts grades et les bas grades.

Le groupe des lymphomes T de bas grade comporte les lymphomes lymphocytiques chroniques, les

leucémies lymphocytaires et prolymphocytaires chroniques, les lymphomes épithélioïdes, les

lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), les lymphomes de la zone T et les lymphomes

pléomorphes à petites cellules. Le groupe des hauts grades regroupe les lymphomes pléomorphes à

moyennes et grandes cellules, les lymphomes immunoblastiques, les lymphomes à grandes cellules

anaplasiques et les lymphomes lymphoblastiques T.

Ces 2 classifications sont les références jusqu'au milieu des années 1990. En 1994 la publication

de la classification de REAL (Revised European-American classification of Lymphoid neoplasm) devient

la référence internationale (4). Elle intègre des données cliniques (présentation et agressivité de la

maladie) en plus des données cytologiques et immunohistochimiques de la classification de Kiel avec

l'apparition de nouvelles entités (annexe I).

Dans la classification de REAL, les lymphomes T périphériques "sans spécificités" (NOS) sont une

nouvelle entité et rassemblent les lymphomes de la zone T, les lymphomes lymphoépithélioïdes, les

lymphomes pléomorphes à petites, moyennes et grandes cellules, les lymphomes T

immunoblastiques et les lymphomes T sous-cutanés de type panniculite de la classification de Kiel.

Les lymphomes T gamma/delta hépatospléniques et les lymphomes T intestinaux deviennent des

entités à part se définissant en partie par le site atteint par la maladie. Les autres entités sont

conservées.

En 2001, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) propose une classification internationale

s'appuyant sur la classification de REAL (12). Elle classe les lymphomes T/NK périphériques (ou à

cellules matures) en 3 groupes selon la localisation prédominante de la maladie : leucémique ou

disséminée, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire (annexe I). Ainsi, les LAI, les lymphomes

anaplasiques et les lymphomes T périphériques NOS appartiennent au groupe des lymphomes T

périphériques à prédominance ganglionnaire.

Cette classification est actualisée en 2008 avec l'apport des nouvelles données

immunohistochimiques, moléculaires et de pronostic (13) (annexe I). Le changement notable est la

distinction des lymphomes T anaplasiques selon l'existence ou non du réarrangement ALK, 2 entités à

la physiopathologie et au pronostic différent (cf infra) (14,15). De plus, le lymphome T épithélioïde

(lymphome de Lennert), le lymphome de la zone-T variant et le lymphome T folliculaire sont

distingués au sein des lymphomes T périphériques NOS.

Les lymphomes T périphériques NOS sont les plus courants des lymphomes T. Ils représentent

25,9% de lymphomes T/NK dans la plus grande série publiée (n=1153), suivis par les LAI (18,5%), les

7

lymphomes à cellules T/NK (10,4%) et les ATLL (9,6%) (1). Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs

représentent 6,6% de cette cohorte et les ALK-négatifs 5,5%.

Cette étude internationale (22 centres impliqués en Asie, Europe et Amérique du nord) montre

des disparités de prévalence selon les régions. Les LAI sont plus fréquents en Europe, représentant

28,7% des lymphomes T/NK, versus 16% en Amérique du nord et 17,9% en Asie. A contrario, les

lymphomes anaplasiques ALK-positifs sont plus fréquents en Amérique du nord représentant 16%

des lymphomes T/NK, versus 6,4% en Europe et 3,2% en Asie. Les lymphomes anaplasiques ALK-

négatifs sont plus rares en Asie : 2,6% des lymphomes T/NK, versus 7,8% en Amérique du nord et

9,4% en Europe. Les lymphomes NK et les ATLL sont plus fréquents en Asie avec des prévalences

respectives de 22,4% et 25%, versus 4,3% et 1% respectivement en Europe et 5,1% et 2% en

Amérique du nord. Ces différences s'expliquent en partie par le lien entre ces entités et les infections

par EBV et HTLV, plus fréquentes en Asie.

Le diagnostic de lymphome T est un diagnostic anatomopathologique difficile. La concordance du

diagnostic entre 2 anatomopathologistes varie de 97% pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs

à 81% pour les LAI et jusqu'à 75% pour les lymphomes T périphériques NOS dans l'étude de

l'International TCL Project (1). En-dehors du réarrangement du gène ALK, aucun marqueur n'est

spécifique et les informations clinico-biologiques apportées à l'anatomopathologiste (localisation

tumorale, infection à HTLV, agressivité de la présentation etc.) peuvent permettre d'orienter le

diagnostic (13). La biologie moléculaire à travers l'étude du profil d'expression génique pourrait

permettre une meilleure définition de ces entités.

1.2. LES LYMPHOMES T PERIPHERIQUES A PREDOMINANCE GANGLIONNAIRE

1.2.1. Définition anatomopathologique

Le lymphome est une pathologie maligne du système et des organes lymphatiques. On distingue

schématiquement 3 types de lymphomes : les lymphomes hodgkiniens se caractérisant par la

présence de cellules de Reed-Sternberg, les LNH B dérivant du lymphocyte B et les LNH T dérivant du

lymphocyte T.

Les mécanismes physiopathologiques sont multiples avec d'une part une prolifération

incontrôlée et/ou d'autre part une perte de capacité d'apoptose d'un (ou plusieurs) lymphocyte(s)

clonal(aux). La lymphomagénèse est éminemment plus complexe avec notamment un rôle

fondamental du micro-environnement non encore élucidé (16).

8

La nomenclature "lymphome T périphérique ou à cellules matures" fait allusion à l'origine post-

thymique de la cellule tumorale originelle (par opposition à une cellule issue du centre germinatif ou

une cellule "précurseur").

Lymphome angio-immunoblastique

Le LAI se caractérise par une infiltration polymorphe et diffuse du ganglion par des cellules T

néoplasiques souvent en faible nombre, associées à des cellules réactionnelles nombreuses

(polynucléaires éosinophiles, plasmocytes, histiocytes, cellules épithélioïdes, grands immunoblastes

B souvent infectés par l'EBV, cellules dendritiques folliculaires) et à une hyperplasie des veinules

post-capillaires (d'où le préfixe "angio") (17).

On connaît depuis peu, la cellule "originelle" du LAI : la cellule folliculaire T-helper, CD4+ (17).

Cette cellule normalement localisée dans la zone claire du centre germinatif exerce une fonction

d'aide à la différenciation de la cellule folliculaire B. Cela explique notamment la forte concentration

de cellules B dans les ganglions atteints, l'hypergammaglobulinémie associée ou encore la

prolifération de cellules dendritiques folliculaires observées dans les LAI.

Au plan immuno-phénotypique, l'expression de CXCL13 (cytokine exerçant un rôle

chimiotactique pour les lymphocytes B), de PD-1 (Program Death-1) et du CD10 marque cette cellule

folliculaire T-helper (18). Ces marqueurs ne sont toutefois pas spécifiques.

Un réarrangement clonal du TCR est retrouvé dans 66% à 100% des cas et un réarrangement

clonal de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH) dans 0% à 41% des cas selon les études (17).

La trisomie 3 est l'anomalie cytogénétique la plus fréquente (40% des cas), non spécifique.

Le virus EBV et, dans une moindre mesure, le virus HHV6 sont associés au LAI (19). L'incidence du

virus EBV sur les pièces biopsiques de LAI est de 81,6%, de l'HHV6 de 42,9% et des 2 infections

associées de 34,7% dans l'étude de Zhou et al. portant sur 49 biopsies de LAI (20). De façon

intéressante ces virus ne sont pas retrouvés dans les cellules néoplasiques T mais dans les cellules du

micro-environnement tumoral et notamment dans les cellules B. Cela laisse suggérer plus un rôle

facilitateur au développement du lymphome T qu'un rôle oncogénique direct.

Une des hypothèses physiopathologiques évoquées dans la littérature est la prédisposition aux

infections virales liée à l'immunosuppression induite par le LAI et les traitements cytotoxiques

(19,20). L'infection est donc vue de ce point de vue là comme une conséquence de la maladie plus

qu'une cause. La plus forte fréquence de ces infections dans les rechutes ou les formes évoluées de

la maladie comparée au diagnostic renforce cette hypothèse. Une étude de phase II récente a étudié

9

le rituximab, anti-CD20 validé dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs induits par l'EBV,

en association avec le CHOP chez 21 LAI dont 14 infectés par l'EBV (21). Aucun bénéfice n'a été mis

en évidence comparé à la chimiothérapie seule, en termes de réponse et de survie.

Lymphome T périphérique NOS

Ce diagnostic est un diagnostic d'élimination. Il regroupe les entités n'entrant dans aucune

catégorie du fait de leur rareté et/ou de l'absence de spécificités cytologique, immunohistochimique

ou moléculaire.

En cytologie, il s'agit de cellules moyennes à grandes, de cellules claires ou encore de cellules de

Reed-Sternberg-like. Les noyaux sont ronds et irréguliers, les cellules réactionnelles en quantité

variable (12).

Elles expriment des marqueurs T (CD3+, CD2+) avec une expression variable du CD5 et CD7. Elles

sont CD4+ dans la majorité des cas. Les grandes cellules expriment le CD30 dans 32% des cas. L'EBV

est isolé dans les cellules tumorales dans 30% des cas (19).

L'existence d'un réarrangement TCR ou d'un réarrangement des IgH est variable.

Lymphome anaplasique systémique

Les cellules anaplasiques sont caractéristiques : grandes avec un cytoplasme abondant et un

noyau irrégulier. Elles s'organisent en plage autour des follicules avec une invasion sinusale.

Au plan immunologique, elles expriment systématiquement le CD30. Le phénotype des cellules

peut être B (CD19, CD20), T (CD2, CD3, CD5, CD7) ou "nul" (ni T, ni B). Le lymphome anaplasique B

est rattaché à la classification des lymphomes B agressifs et le lymphome anaplasique "nul" est

rattaché au groupe des lymphomes anaplasiques T depuis la classification de REAL (4).

La translocation (2 ;5) est responsable d'un réarrangement des gènes ALK (Anaplastic Lymphoma

Kinase) et NPM (Nucleophosmin), retrouvé dans environ 50% des cas. Ce gène de fusion génère une

protéine oncogénique à activité tyrosine kinase nommée ALK qui est alors surexprimée. Plusieurs

techniques de niveau de sensibilité différent permettent d’identifier ce marqueur : en

immunohistochimie avec des anti-corps anti-ALK1, en cytogénétique avec la recherche de la

translocation (2 ;5) et en biologie moléculaire avec la recherche du gène de fusion ALK/NPM par RT-

PCR. Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs (c'est à dire, avec un réarrangement de ALK) se

distinguent des lymphomes anaplasiques ALK-négatifs par leur présentation clinique et leur pronostic

10

(cf infra) (22–24). Il s'agit des seules entités de lymphomes T définies par une anomalie génétique

dans la dernière classification OMS de 2008.

Les marqueurs EMA (Epithelial Membrane Antigen) et CD5 sont plutôt exprimés dans les

lymphomes anaplasiques ALK-positifs (96% (p<0,001) et 67% (p=0,028) des cas respectivement)

tandis que le CD3 est plutôt exprimé dans les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs (47%, p=0,0028)

(16).

Au plan moléculaire, il existe un réarrangement clonal du TCR dans environ 60% des cas.

Les formes cutanées expriment aussi le CD30 et se distinguent au plan immuno-phénotypique

par l'expression du CD4 et de protéines cytotoxiques. Les marqueurs EMA et ALK ne sont pas

retrouvés. L'expression du CD56 est possible mais sans valeur pronostique, contrairement à ce qui

avait pu être suggéré (25). Cette entité est classée dans les lymphomes T à prédominance extra-

ganglionnaire dans la classification OMS 2001 et possède des caractéristiques et une stratégie de

traitement différente des formes systémiques.

1.2.2. Présentation clinique

Les patients atteints de lymphome T périphérique à prédominance ganglionnaire ont un âge

moyen au diagnostic de 56 à 62 ans selon les études avec une prédominance masculine (sex ratio de

1,6 à 2,2) (1,2,5,29).

L'étude de Gisselbrecht et al. en 1998 compare le tableau clinique des lymphomes T (n=288) à

leurs homologues B agressifs (diffus à grandes cellules) (n=1595) (5). Dans cette étude, les

lymphomes T se distinguent par une prédominance masculine (sex ratio 2,2 versus 1,1, p=0,001), une

plus grande fréquence des signes généraux (57% versus 40%, p=0,001), d'un stade avancé (stade

d'Ann-Arbor III ou IV) (78% versus 58%, p=0,001), d'un envahissement médullaire (31% versus 17%,

p=0,001), d'une hépato-splénomégalie (21% et 34% versus 11 et 20% respectivement, p=0,001) et

d'une atteinte cutanée (21% versus 4%, p=0,001). En revanche, les fortes masses tumorales (>10cm)

sont plus fréquentes dans les lymphomes B (41% versus 26%, p=0,001).

Au plan biologique, le taux de β2-microglobuline est plus fréquemment augmenté dans les

lymphomes T (50% versus 34%, p0,001) alors que le taux de LDH augmenté est comparable (51%

pour les lymphomes T et 57% pour les lymphomes B, p=0,05). L'anémie (taux d'hémoglobine

<10g/dl), la thrombopénie (taux de plaquettes <100000/mm3), l'hyperéosinophilie (taux

d'éosinophiles ≥800/mm3) et l'hypergammaglobulinémie (taux de gamma-globulines >20g/l) sont

11

plus fréquentes dans les lymphomes T (21% versus 13%, 9% versus 3%, 14% versus 2%, 8% versus 3%

respectivement, p=0,001).

Les scores IPI élevés (≥3) sont plus fréquents dans les lymphomes T (45% versus 37%) mais cette

différence n'est pas significative (p=0,09).


Avec un âge moyen au diagnostic entre 57 et 68 ans et une discrète prédominance masculine, le

LAI, initialement considéré comme une maladie inflammatoire, se présente comme une maladie

systémique aiguë ou sub-aiguë. Il se caractérise par un retentissement marqué sur l'état général : le

score OMS est ≥ 2 dans 40% à 57% des cas et il existe des signes généraux dans 52% à 86% des cas

selon les études (17,18,26,27). Le syndrome tumoral ganglionnaire est le plus souvent fait d'une

polyadénopathie disséminée (84% à 100% des cas). Il existe une forte masse tumorale dans 5 à 26%

des cas et un stade avancé dans 68% à 94% des cas. On retrouve un envahissement médullaire dans

12 à 70% des cas et une atteinte cutanée dans 38% à 58% des cas. L'atteinte articulaire (mono ou

polyarthrite) n'est pas rare (16 à 18% des cas).

Au plan biologique, les cytopénies (d'origines centrale et/ou périphérique) et les stigmates

d'auto-immunités sont plus fréquents que dans les autres lymphomes T : anémie dans 40% à 88%

des cas, positivité du test de Coombs dans 32% à 75% des cas, lymphopénie dans 17% à 52% des cas,

thrombopénie dans 9 à 25% des cas. Une hyperéosinophilie, une hypergammaglobuliémie et une

augmentation du taux de LDH sont retrouvées dans 32% à 50%, 50% à 83% et 46% à 86% des cas

respectivement. Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) n’est pas rare, bien qu’aucune

étude ne rapporte sa fréquence exacte dans les LAI.

Le score IPI est élevé (4-5) dans 28% à 38% des cas.


Le tableau clinique des lymphomes T périphériques NOS n'est pas spécifique (28-30). L'âge

moyen au diagnostic varie de 54 à 60 ans avec une prédominance masculine (sex ratio de 1,9 à 2,3).

La présentation est celle d'un lymphome agressif avec des signes généraux dans 35% à 45% des cas,

et une altération de l'état général dans 17% à 28%. Le stade Ann-Arbor est avancé dans 53% à 76%

des cas avec une forte masse tumorale (>10cm) dans 7% à 17% des cas et une hépato-splénomégalie

dans 12% à 24% des cas. Les sites extra-ganglionnaires envahis sont multiples (>1) dans 26% à 42%

des cas avec un envahissement médullaire dans 21% à 32% des cas et des localisations cutanées dans

16% des cas.

12

Au plan biologique, le taux de LDH est augmenté dans 44% à 49% des cas. Aucun autre

paramètre biologique n'est caractéristique.

Le score IPI est élevé dans 15% des cas.


Les patients sont plus jeunes au diagnostic avec 75% de patients âgés de moins de 60 ans. Les

lymphomes anaplasiques ALK-positifs sont significativement plus jeunes que les ALK-négatifs : 31,5 à

37 ans versus 50 à 58 ans. Il s'agit de la seule véritable différence distinguant cliniquement ces 2

entités (22-24,29,31).

La prédominance est masculine avec un sex ratio de 2,8. La présentation clinique est celle d'un

lymphome agressif avec une altération de l'état général dans 14% à 44% des cas et des signes

généraux dans 35% à 62% des cas (22-24,29,31). Le stade est avancé dans 43% à 67% des cas avec

des sites extra-ganglionnaires multiples (>1) dans 14% à 41% des cas. Il y a une forte masse tumorale

(>10cm) dans 11% à 31% des cas. Les sites extra-ganglionnaires les plus fréquemment envahis sont la

peau (8% à 18% des cas), la moelle osseuse (6% à 13% des cas) et les poumons (8% à 13% des cas).

Les stades localisés ne sont pas rares : stade I et II dans 50% versus 15% des cas pour les autres

lymphomes T périphériques (p=0,001).

Le taux de LDH est augmenté dans 27% à 69% des cas. Il 'y a pas de caractéristiques biologiques

spécifiques.

Le score IPI est élevé dans 2,6% à 21% des cas.

1.2.3. Traitement

1.2.3.1. Traitement de première ligne

Régime à base d'anthracycline : CHOP et CHOP-like

La stratégie de traitement des lymphomes T périphériques est calquée sur celle des lymphomes

B agressifs. Elle consiste en une polychimiothérapie à base d'anthracycline en première ligne. Le

schéma CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, oncovin, prednisone) est le plus utilisé bien que

n'ayant jamais démontré sa supériorité dans une étude randomisée.

Les lymphomes T ont un taux de réponse à la chimiothérapie à base d'anthracycline inférieur à

leur homologues B agressifs : réponse complète de 53% versus 63% respectivement, p=0,0004. Les

13

rechutes sont plus fréquentes avec une EFS à 5 ans estimée à 33% versus 42% respectivement

(p<0,0001). Cela se traduit par une survie globale à 5 ans plus courte : 41% versus 53% ( p=0,0004)

(5). Du même ordre, une méta-analyse portant sur 2912 patients atteints de lymphomes agressifs B

et T traités par CHOP ou CHOP-like rapporte une survie à 5 ans des lymphomes T de 37% (après

exclusion des lymphomes anaplasiques), inférieure à celle des lymphomes B (32).

Les lymphomes anaplasiques ont une chimiosensibilité supérieure aux LAI et aux lymphomes T

périphériques NOS avec un taux de réponse complète de 65,8% versus 42% et 58% respectivement

(32). L'étude de l'International TCL Project montre que les LAI et les lymphomes T périphériques NOS

ayant reçu des anthracyclines n'ont pas de gain de survie comparés à ceux n'en ayant pas reçus en

première ligne, contrairement aux lymphomes anaplasiques ALK-positifs (1). De plus, cette étude

montre que les lymphomes anaplasiques ALK-positifs répondent mieux au traitement et plus

longtemps que les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs avec des taux de RC et de PFS à 5 ans de

86% et 72% pour les ALK-positifs versus 68% et 39% pour les ALK-négatifs (22).

L'adjonction de l'étoposide au CHOP (CHOEP) ainsi que l'intervalle des cures de CHOP dans le

traitement des lymphomes agressifs de phénotype B et T sont étudiés dans plusieurs travaux du

groupe allemand des LNH de haut grade (33,34). En analysant spécifiquement les lymphomes T

périphériques à prédominance ganglionnaires (n=320), le schéma par CHOEP est supérieur au CHOP

en terme de réponse et de survie sans événement seulement pour les patients âgés de moins de 60

ans et ayant un taux de LDH normal (29). Pour ces derniers, le taux de RC est de 87,6% avec le CHOEP

versus 76,4% avec le CHOP (p=0,0003), l'EFS estimée à 3 ans est de 75,4% versus 51% (p=0,003), sans

gain de survie globale (p=0,176). Le CHOEP administré tous les 14 jours (CHOEP 14) est supérieur au

CHOEP 21, chez ces patients (p=0,004) (33). Chez les patients âgés de plus de 60 ans, ni le CHOP 14,

ni le CHOEP 14 et ni le CHOEP 21 n'ont montré de supériorité en termes de survie par rapport au

CHOP 21, avec une toxicité moindre pour ce dernier (34).

Dans cette étude, les patients jeunes atteints de lymphome anaplasique ALK-positif sont ceux

tirant le plus grand bénéfice du CHOEP avec une EFS à 3 ans estimée à 91% versus 57% pour ceux

traités par CHOP (p=0,012). Pour les autres sous-types histologiques, la différence d'EFS selon le

traitement reçu n'est pas significative (p=0,057) (29).

VIP/ABVD

Au début des années 2000, le groupe français du GOELAMS (Groupe Ouest-Est d'Etude des

Leucémies et Autres Maladies du Sang) a comparé dans une étude randomisée de phase III le

VIP/ABVD (étoposide, ifosfamide, cisplatine en alternance avec adriamycine, bléomycine, vinblastine,

14

dacarbazine) au CHOP 21 sur 88 patients atteints de lymphome T périphérique (35). Les taux de

réponse, d'EFS à 2 ans et de survie globale sont comparables dans les 2 groupes : 62% de réponse

globale dont 39% de RC dans les 2 groupes, une EFS à 2 ans estimée à 45% pour le VIP/ABVD versus

41% pour le CHOP (p=0,7) et une survie globale médiane de 42 mois dans les 2 groupes. Cette

absence de supériorité du VIP/ABVD associée à une toxicité hématologique nettement plus marquée

qu'avec le CHOP font abandonner ce schéma.

ACVBP

Le groupe français du GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) propose un schéma

plus agressif en première ligne : l'ACVBP. Ce schéma comporte une induction par adriamycine,

cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone avec une prophylaxie neuro-méningée suivie

d'une consolidation avec du méthotrexate puis de l'étoposide et de l'ifosfamide et enfin de

l'aracytine. Il est comparé au CHOP 21 (sans prophylaxie neuro-méningée) dans une étude

randomisée de phase III (36). Six-cent trente-cinq patients atteints de lymphome agressif âgés de 61

à 69 ans sont inclus dont 5% sont atteints de lymphomes T périphériques. Alors que les taux de

réponses sont comparables dans les 2 groupes (58% versus 56% respectivement, p=0,5), l'EFS à 5 ans

et la survie globale sont plus longues avec l'ACVBP : 39% et 46% versus 29% et 38% respectivement

(p=0,036 et 0,005). La toxicité de l'ACVBP est supérieure avec un taux de décès en rapport avec le

traitement de 13% versus 7% pour le CHOP (p=0,014). Ces résultats encourageants pour la prise en

charge des lymphomes agressifs ne permettent en revanche pas de conclure spécifiquement pour le

sous-groupe des lymphomes T dont on connait la sensibilité au traitement différente des lymphomes

B.

CycloBEAP

Une étude japonaise récente étudie dans une étude de phase II le schéma CycloBEAP (37). Il

s'agit d'un régime comparable au CHOEP 14 avec une alternance du cyclophosphamide et de

l'étoposide 1 cycle sur 2 et avec de la bléomycine pendant 3 cycles (6 cycles au total). Quatre-vingt-

quatre patients atteints de lymphomes T périphériques nouvellement diagnostiqué sont inclus dont

14 atteints de lymphomes anaplasiques ALK-positifs. Le taux de réponse complète est de 92%. La PFS

et la survie globale sont estimées à 61% et 72% respectivement à 5 ans. Après exclusion des

lymphomes anaplasiques ALK-positifs, ces taux sont 58% et 67% respectivement. La toxicité

hématologique est importante avec notamment des neutropénies de grade 4 dans 74% des cas. Ce

schéma intéressant pourrait être comparé au CHOP, dans le futur.

15

PEGS

Un schéma sans anthracycline à base d'étoposide, de cisplatine, de gemcitabine et prednisone

(PEGS) est rapporté dans une étude américaine de phase II sur 33 lymphomes T périphériques (à

l’exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (38). Il s'agit de la première ligne de traitement

pour 79% des patients. Avec un taux de réponse de 39%, la PFS et la survie globale à 2 ans sont de

12% et 30% respectivement. La principale toxicité est hématologique avec des neutropénies de grade

3 et 4 pour 45% des patients dont 1 est décédé de cause infectieuse lors d'une neutropénie. Au vue

de ces résultats décevants surtout en termes d'efficacité, ce schéma n'est pas considéré comme une

alternative au CHOP actuellement.

1.2.3.2. Place de l'intensification thérapeutique

Autogreffe

Les études sur l'intérêt de l'intensification thérapeutique suivie d'autogreffe dans les lymphomes

T sont relativement nombreuses mais souffrent d'une grande hétérogénéité en termes de types

histologiques inclus, de caractéristiques des patients au diagnostic, de facteurs pronostics, de

conditionnement ou encore de temps de suivi. Il s'agit le plus souvent d'études rétrospectives non

randomisées, aux effectifs restreints limitant la validité et la pertinence des résultats.

En première ligne, 2 grandes études prospectives de phase II montrent un avantage de

l'autogreffe (39,40). Sur les 243 patients traités (les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ne sont pas

inclus), les survies globales sont estimées de 48% à 51% à 4 et 5 ans et les PFS estimées de 36% à

44% à 4 et 5 ans, avec une toxicité acceptable. Le traitement initial reposait sur une chimiothérapie

type CHO(E)P 4 cures +/-1 cure de DHAP, suivie d'une autogreffe conditionnée par BEAM ou BEAC

(carmustine, étoposide, aracytine, melphlan ou cyclophosphamide). Ces résultats semblant

supérieurs aux stratégies de type CHOP n'ont jamais été testés de façon randomisée, en première

ligne.

Dans ces 2 études les patients autogreffés sont en réponse au-moins partielle avant la greffe. La

qualité de la réponse avant le traitement d'intensification est un des facteurs pronostics principaux

décrit dans plusieurs études (41). Une étude coréenne portant sur 64 cas de lymphomes T

périphériques NOS montre un rapport de risque de 2,23 IC95% [1,78 à 7,93] en cas d'échec

d'obtention d'une RC avant la greffe en analyse multivariée (42).

16

L'obtention d'une réponse avant l'intensification est une problématique majeure, à l'image des

30% de patients pour qui la progression de la maladie n'a pas permis l'autogreffe en première ligne,

dans ces 2 études (39,40).

Pour les lymphomes T réfractaires ou en rechutes, l'intensification suivie d'autogreffe n'a jamais

été évaluée de façon prospective, contrairement aux lymphomes B (43). Les résultats de survie après

autogreffe sont très hétérogènes avec des survies globales allant de 39% à 3 ans (44) jusque 70% à 5

ans (45) et des PFS allant de 18% (46) à 58% (45) à 5 ans (47) (48) (49).

Les lymphomes anaplasiques obtiennent les meilleurs résultats. L'équipe de Fanin et al. montre

une survie globale et une PFS à 5 ans estimées à 70% et 56% respectivement chez 64 patients

atteints de lymphome anaplasique (le statut ALK n'est pas précisé) (45). Les résultats de cette étude

sont à interpréter avec prudence car d'une part 30 patients (47%) sont autogreffés en première ligne

et d'autre part, l'âge médian est de seulement 25 ans.

Quarante patients avec un lymphome T réfractaire ou en rechute sont comparés

rétrospectivement à 126 cas de lymphome B par l'équipe de Puig et al. (50). Les 2 groupes sont

comparables en termes de facteur pronostic. Après autogreffe, alors que les taux de survie à 2 ans

sont comparables (43% pour les lymphomes T versus 54% pour les lymphomes B, p=0,098), les

rechutes sont plus fréquentes pour les lymphomes T avec une PFS à 1 an de seulement 20% pour les

lymphomes T versus 47% pour les lymphomes B (p<0,05).

Allogreffe

L'allogreffe a principalement été étudiée dans le traitement des rechutes. Une des rares études

prospectives sur le sujet montre pour 17 patients atteints de lymphomes T périphériques en rechutes

(n=15) ou réfractaires (n=2) ayant reçu une greffe allogénique, une survie globale et une PFS à 3 ans

estimées à 81% et 64% respectivement (50). Il s'agissait d'un conditionnement atténué avec une

compatibilité HLA des donneurs de 9/10 ou 10/10. La greffe allogénique a permis la conversion de 8

réponses partielles et d'une maladie progressive en réponse complète, témoin d'un effet allogénique

graft-versus-lymphoma (GVL). La mortalité liée à la procédure est de 12% et le taux de GVH (graft-

versus-host) chronique extensive de 30%.

L'allogreffe est actuellement le traitement de choix des rechutes ou des formes réfractaires chez

les sujets jeunes avec un donneur existant. Le choix du type de conditionnement n'est pas

consensuel.

17

L'intérêt de la greffe allogénique en consolidation d'une première rémission complète n'est pas

démontré et fait l'objet d'un protocole en cours. Il s'agit de l'essai franco-allemand AATT de phase III

proposant d'évaluer de manière prospective une autogreffe conditionnée par BEAM versus une

allogreffe avec un conditionnement non myéloablatif chez les patients atteints de lymphomes T

périphériques (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) âgés de 18 à 60 ans. La

randomisation s'effectue selon la disponibilité d'un donneur 10/10, après une première ligne de

traitement par 4 cures de CHOEP puis 1 cure de DHAP/C.

1.2.3.3. Traitement des rechutes, des formes réfractaires. Nouvelles

molécules

On distingue schématiquement 3 groupes de patients : ceux éligibles à un traitement intensif de

type auto ou allogreffe, ceux non éligibles du fait de leur âge mais conservant un état général

compatible avec un traitement agressif ou par défaut de greffon de cellules souches disponible

(échec du recueil ou absence de donneur), et ceux non apte à recevoir un traitement lourd.

Polychimiothérapie de rattrapage classique : DHAP-ESHAP-ICE

Les protocoles de rattrapage classiques associent le plus souvent un sel de platine à un

antimétabolite (aracytine ou gemcitabine, cf infra) et visent le plus souvent l’obtention d’une

réponse avant un traitement d’intensification. Une grande majorité des études consacrées à

l'autogreffe rapporte les résultats de l'autogreffe au moment de cette dernière et ceux-ci ne

permettent pas l'évaluation des traitements de rattrapage préalables. L'étude récente de Puig et al.

est intéressante à cet égard (51). Elle rapporte des taux de réponses globales de 63% dont 23% de RC

sur 40 cas de lymphomes T (exclusion des lymphomes anaplasiques) en rechutes "rattrapés" par

DHAP (aracytine, cisplatine, dexaméthasone) (n=22), ESHAP (étoposide, aracytine, cisplatine,

prednisone) (n=8) et PDG (gemcitabine, dexaméthasone, platine) (n=5). Il n'y a pas de supériorité

significative d'un régime par rapport à l'autre dans cette étude. Ces taux de réponses sont similaires

à ceux obtenus dans le groupe comparatif des 126 lymphomes B.

L'ICE (étoposide, holoxan, platine) est récemment comparé de manière rétrospective au

DexaBEAM (dexaméthasone, carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan) chez 31 patients atteints

de lymphomes T en rechutes ou réfractaires (52). L'ICE a de moins bon résultats avec un taux de

réponse de 20% dont 7% de RC versus 69% dont 38% de RC pour le DexaBEAM (p=0,01).

De nouvelles molécules en cours d'évaluation challengent ces protocoles avec des réponses aux

moins équivalentes et une toxicité moindre.

18

Gemcitabine(Gemzar©)

La gemcitabine est un anti-métabolite analogue de la pyrimidine (une des bases de l'ADN),

utilisée historiquement dans les tumeurs solides (pancréas, poumon, ovaire, sein). Sa structure est

proche de l'aracytine mais son spectre d’action est plus large en raison de sa pharmacologie cellulaire

et de son mécanisme d’action différent.

Utilisée en monothérapie dans une étude italienne de phase II, le taux de réponse est de 55%

dont 45% de RC sur 20 lymphomes T périphériques en rechutes ou réfractaires (53). Pour les 9

patients en réponse complète, 7 sont toujours en réponse au terme du suivi avec une durée médiane

de réponse de 34 mois. Le traitement est bien toléré avec aucune toxicité de grade 3 ou 4.

La gemcitabine associée au CHOP 21 et à l'étoposide (CHOP-EG) en première ligne a fait l'objet

d'une étude récente de phase II (54). Vingt-six patients atteints de lymphomes T périphériques sont

inclus dont 8 atteints de la forme NK/T nasale (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs).

Le taux de réponse globale est de 77% dont 58% de RC. La survie globale et la PFS à 1 an sont de 70%

et 50% respectivement. La toxicité est essentiellement hématologique avec des neutropénies de

grade 4 dans 54% des cas. Au vu de ces résultats satisfaisants, une étude de phase III est nécessaire

pour valider cette indication.

Dans 2 études récentes, la gemcitabine associée aux sels de platine et aux corticoïdes (PDG)

apporte des résultats intéressants en deuxième ligne avec des taux de réponses de 69% et 25% mais

seulement 19% et 12% de RC (55,56). Les patients de ces études (16 et 24 patients avec un âge

médian de 55 et 65 ans respectivement) n'étaient pas autogreffés ensuite. Les survies sont

décevantes avec une survie et une PFS médianes estimées à 14 et 10 mois respectivement dans

l'étude de Yao et al. (55) et une survie à 1 an est estimée à 68% et une PFS médiane estimée à 4 mois

dans l'étude d'Arkenau et al. (56).

La gemcitabine est actuellement à l'étude dans plusieurs protocoles pour les formes réfractaires

et les rechutes notamment en monothérapie dans un des bras contrôle de l'étude de phase III

LUMIERE.

Bendamustine (Levact©)

La bendamustine est un agent alkylant (moutarde azotée) découvert en 1963 en Allemagne de

l'est. Elle se développe dans les années 90 après la réunification allemande pour le traitement des

leucémies puis des hémopathies lymphoïdes.

19

L'étude française de phase II BENTLY teste la bendamustine en monothérapie à la dose de 120

mg/m² chez 60 patients atteints de lymphomes T périphériques réfractaires ou en rechutes

(exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (57). Les résultats sont mitigés : malgré un taux

de réponse globale de 50% dont 28% de réponse complète, 33% des patients n'ont pas reçu plus de 3

cycles (sur les 6 prévus) du fait d'une progression de la maladie. La PFS médiane est de 3,6 mois et la

survie médiane de 6,2 mois. Les principales toxicités sont hématologiques et infectieuses avec des

neutropénies, thrombopénies ou infections de grade 3 ou 4 dans 20 à 30% des cas. Cette molécule

est actuellement validée dans le traitement des formes réfractaires ou en rechutes.

Pralatrexate (Folotyn©)

Le pralatrexate est un antimétabolite, analogue des folates. La molécule régule le flux

membranaire des folates, indispensables à la synthèse des bases purines et pyrimdines de l'ADN (58).

Il est étudié en monothérapie dans l'étude de phase II PROPEL sur 111 patients atteints de

lymphomes T périphériques réfractaires ou en rechutes (58). Le taux de réponse globale est de

seulement 29% dont 11% de RC. La PFS médiane est estimée à 3,5 mois et la survie médiane à 14,5

mois. Les toxicités de grade 3 ou 4 sont hématologiques dans 18% à 32% des cas et muqueuses dans

22% des cas.

Ce traitement fait l'objet d'une étude de phase III pour le traitement des rechutes ou des formes

réfractaires dans un des bras contrôle du protocole LUMIERE.

Romidepsine (Istodax©)

La romidepsine est un inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), inducteur d'apoptose.

Elle est testée en monothérapie dans une étude de phase II sur 130 patients atteints de

lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaires réfractaires ou en rechutes (exclusion

des lymphomes anaplasiques ALK-positifs) (59). Le taux de réponse globale est de 25% dont 15% de

RC avec une médiane de réponse de 28 mois. Les toxicités (hématologiques, infectieuses et

digestives) de grade 3 et 4 sont modestes et surtout observées lors des premiers cycles: 59% au

premier cycle, 33% au deuxième puis inférieures à 10% pour les cycles suivants.

Cette molécule fait l'objet de 2 études de phase III : en première ligne associée au CHOP et

comparée au CHOP seul (étude Ro-CHOP III) et pour les rechutes ou formes réfractaires dans un des

bras contrôles du protocole LUMIERE.

20

Alemtuzumab (MabCampath©)

L'alemtuzumab est un anti-corps monoclonal humanisé ciblant l'antigène CD52 présent

notamment sur les lymphocytes B et T normaux et pathologiques, dans une proportion variable selon

les individus.

Il est étudié en première ligne dans 2 études de phases II en association avec une chimiothérapie

par CHOP (60,61). Les taux de réponse globale sont de 71% et 90% avec une survie à 2 ans estimée à

55% et 53% et une survie sans progression à 2 ans estimée à 27% et 48%. Ces résultats

encourageants sont contrebalancés par une lourde toxicité hématologique et infectieuse (grade 3 et

4 dans 16% et 55% des cas). Dans l'étude néerlandaise, 3 cas de lymphome induit par l'EBV ont été

diagnostiqué à distance du traitement (60) et, dans l'étude italienne, un cas de leucoencéphalite à

Creutzfeldt-Jacob virus (61).

L'alemtuzumab est testée en consolidation dans une étude de phase II après une réponse

(complète ou partielle) obtenue lors d'une première ligne à base d'anthracycline (CHOP ou CHOEP)

sur 29 patients atteints de lymphomes T périphériques (exclusion des lymphomes anaplasiques ALK-

positifs) (62). Les résultats de survie sont encourageants : 75,1% de survie globale et 62,5% de PFS

estimées à 3 ans. Malgré un schéma court (4 semaines de traitement), la toxicité est importante avec

des infections de grade 3 et 4 pour 4 patients, dans les semaines suivant le traitement, dont 1 décès

en rapport avec une neutropénie fébrile. Des études comparatives supplémentaires sont nécessaires

pour confirmer ces résultats.

Un essai randomisé de phase III est actuellement en cours testant l'alemtuzumab associée au

CHOP et comparé au CHOP seul en première ligne chez les patients âgés de plus de 65 ans (protocole

ACT-2)

Brentuximab-Vedotin (SGN35) (Adcetris©)

Le brentuximab-vedotin est un anticorps monoclonal chimérique ciblant l'antigène CD30 et lié à

un agent cytotoxique, la monométhym auristatine E (poison du fuseau). Le CD30 est exprimé (≥5%)

dans tous les lymphomes anaplasiques, 69% des lymphomes T périphériques NOS et 66,6% des LAI

(63). Le seuil de positivité retenu n'est pas consensuel bien qu'une expression supérieure à 50% soit

admise comme une expression "forte".

Il est testé en monothérapie dans une étude phase II sur 58 patients atteints de lymphome

anaplasique en rechute ou réfractaire dont 16 lymphomes anaplasiques ALK-positifs. Le taux de

réponse est très encourageant avec 86% de réponse globale dont 57% de RC (64). La PFS médiane est

21

de 13,3 mois. La médiane de survie n'est pas atteinte après 18 mois de suivi avec un taux de survie à

1 an estimé à 70%. Les toxicités sont acceptables : neutropénie, thrombopénie et neuropathie

périphérique de grade 3 ou 4 dans 12 à 21% des cas.

Cette molécule est autorisée en France en deuxième ligne pour les lymphomes anaplasiques

systémiques réfractaires ou en rechutes, inéligibles à un programme d'intensification ou après échec

de cette dernière. L'essai randomisé de phase III SGN35-014 est en cours. Il compare en première

ligne pour les lymphomes T CD30+ le CHOP à l'association brentuximab-CHP (CHOP sans oncovin) ou

placebo-CHP en double aveugle.

Et les autres

L'Alisertib (MLN8237) est un inhibiteur de l'Aurora kinase A. Utilisée en monothérapie, le taux de

réponse est de 50% chez 8 patients atteints de lymphomes T périphériques réfractaires ou en

rechutes (65). L'essai de phase III LUMIERE en cours d'inclusion compare l'alisertib à une autre

molécule laissée au choix de l'investigateur (gemcitabine, romidepsine ou pralatrexate) pour des

lymphomes T périphériques en rechutes ou réfractaires.

La Denileukine diftinox (Ontak©) est un analogue de l'interleukine-2 combinée à une toxine

diphtérique. Dans l'étude de phase II CONCEPT, elle est testée associée au CHOP en première ligne

sur 49 lymphomes T nouvellement diagnostiqués (66). Le taux de réponse globale est de 65% avec

une PFS médiane de 12 mois et une médiane de survie non atteinte après un suivi supérieur à 30

mois. Le profil de tolérance semble acceptable avec, tout de même, 3 décès de cause inconnue

attribués au traitement. Des études supplémentaires sont nécessaires.

Le lenalidomide (Revlimid©), immunomodulateur, a été testé en monothérapie dans une étude

de phase II sur 54 patients atteints de lymphome T périphérique en rechute ou réfractaire (67). Les

taux de réponses sont décevants : 22% dont 11% de RC avec une PFS médiane de 2,5 mois. Les LAI

avaient de meilleurs résultats avec un taux de réponse globale de 31% dont 15% de RC et une PFS

médiane de 4,6 mois. Le lenalidomide est actuellement à l'étude (essai REVAIL, phase II) chez les

patients de plus de 60 ans atteints de LAI, en association avec le CHOP en première ligne.

Le bortezomib (Velcade©), inhibiteur du protéasome, a été testé dans une étude de phase II sur

57 patients en première ligne de traitement, associé à l'ACVBP. Les taux de réponse sont de 72%

après induction et de 53% après consolidation (68). La toxicité est acceptable avec une majoration

des thrombopénies comparativement à l'ACVBP seul, sans complication hémorragique ni

neurologique majeure.

22

Le belinostat (PXD101), autre inhibiteur des histones désacétylases, est en cours d'étude (essai

BELIEF de phase II) en monothérapie dans les formes réfractaires ou en rechutes.

Le crizotinib (Xalkori©), inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase ALK, utilisé dans le

cancer du poumon, a été testé sur une cohorte de 11 patients atteints de lymphome anaplasique

ALK-positifs réfractaires (69). Le taux de réponse est de 91% avec une PFS à 2 ans estimée à 63,7%.

Un patient a pu être allogreffé grâce à la réponse obtenue. La toxicité du traitement est acceptable.

Ce traitement devrait faire l'objet de protocole dans le futur pour les lymphomes avec

réarrangement du gène ALK, de phénotype B ou T. Il est d’ores et déjà accessible pour les patients

présentant un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avec un réarrangement du gène ALK

en biologie moléculaire.

Le masatinib, inhibiteur de tyrosine kinase oral est en cours d'étude dans l'étude de phase II

AB10004 associée à la dexaméthasone et à la gemcitabine.

Le bevacizumab (Avastin©), anticorps monoclonal anti-Vascular-Endothelial Growth Factor

(VEGF) cible le micro-environnement tumoral. Il est testé en première ligne dans une étude de phase

II associé au CHOP suivi d'une maintenance par 8 injections sur 46 lymphomes T périphériques (70).

Le taux de réponse est de 90% dont 49% de RC avec une PFS à 1 an estimée à 44% et une survie

globale médiane estimée à 22 mois. Ces résultats encourageants sont franchement ternis par une

toxicité importante et connue de cette molécule avec, en plus d'une toxicité hématologique, des cas

de thrombose (n=3), d'insuffisance cardiaque (n=4) et d'hémorragie avec perforation intestinale

(n=2). Ce traitement a été abandonné dans cette indication.

1.2.3.4. Traitement des patients âgés ou "unfit"

Spécificité des patients âgés

La définition du sujet âgé est débattue dans la littérature et les avis convergent pour considérer

l'âge physiologique au-delà de l'âge numérique. Par opposition à l'âge numérique reposant sur une

valeur incontestable et reproductible, la définition de l'âge physiologique est complexe,

multifactorielle et souvent subjective, à l'appréciation du clinicien. Les comorbidités du patient, son

mode de vie, son niveau d'activité ou au contraire de dépendance sont autant de facteurs entrant

dans la définition de cette notion. Historiquement, l'âge "âgé" retenu en hématologie est un âge

supérieur à 60 ou 65 ans et correspond au cut-off d'âge pour recevoir un traitement intensif. Au-delà

de ces âges, la notion de sujet âgé "unfit" est utilisée pour qualifier les patients âgés "fragiles" par

opposition au patient "fit", dépourvu de lourdes comorbidités et capable de recevoir un traitement

agressif.

23

L'incidence des lymphomes, en général, croît avec l'âge. Hormis un état général au diagnostic

plus souvent altéré (71), le lymphome du sujet âgé n'a pas de caractéristique propre.

Toutes les études pronostiques sur le lymphome reconnaissent l'âge comme facteur pronostic

péjoratif. Les patients âgés ont une survie plus courte car ils répondent moins bien aux traitements

et rechutent plus souvent (71–73). Cela s'explique en partie par une intensité de dose de la

chimiothérapie administrée plus faible, liée à une tolérance moins bonne des traitements, mais aussi

une utilisation moins fréquente des anthracyclines que chez le sujet jeune. En revanche, plusieurs

études montrent des survies identiques au sujet jeune, lorsque la RC est obtenue (72,74). Ainsi, l'âge

est il un facteur de mauvais pronostic indépendant de la maladie (chimiorésistance, agressivité

supérieures?) ou est-ce la conséquence de l'âge avec une incapacité à recevoir correctement les

traitements qui entache le pronostic ?

VP16 et CEP oral

Plusieurs cas cliniques rapportent, au début des années 90, des cas de lymphomes réfractaires où

la RC est obtenue avec du VP16 oral en monothérapie, pris en continu (75,76). Sur 5 études testant le

VP16 à des doses de 50 mg/m²/jour en continu ou 3 semaines sur 4 chez des patients atteints de

lymphomes réfractaires (LNH majoritaires, bas et haut grades), les taux de réponse varient de 53% à

65,5% avec des taux de RC de 4% à 21% (77–80). Les durées de réponse rapportées sont courtes

allant de 3 à 5 mois. Les survies globales rapportés vont de 40% à 2 ans à 36,7% à 3 ans (77,79). Dans

les rares cas où la RC est obtenue, la durée de réponse excède parfois les 20 mois. La toxicité est

essentiellement hématologique portant surtout sur la lignée granuleuse et résolutive avec l'emploi

de facteurs de croissance granulocytaire. Ces études, peu comparables entre elles de part

l'hétérogénéité des patients inclus et des schémas utilisés, montrent une certaine efficacité de cette

molécule, prise de façon continue dans des situations d'échappement thérapeutique.

L'étoposide en monothérapie pris à de plus forte dose (200 mg/jour) en cure courte (5 jours)

toutes les 3 à 4 semaines donne des résultats inférieurs avec une réponse globale de 31% dans les

LNH réfractaires (81).

L'étoposide agit en inhibant de façon réversible la topoisomérase, entraînant un clivage de l'ADN

et donc une destruction cellulaire. Ce mode d'action pourrait expliquer le gain d'efficacité d'une

administration continue prolongée plutôt que des prises ponctuelles à plus fortes doses. Ainsi le

VP16 serait une molécule particulièrement intéressante dans une approche métronomique (cf infra).

Plus récemment, l'étoposide a été testé en intra-veineux prolongé sur 60h, comparé à la même

dose sous forme de bolus pendant 3 jours dans un schéma associant du cisplatine, de la

24

mitoxantrone et de la prednisone répété tous les 21 à 28 jours chez 47 patients âgés, atteints de

lymphomes non-hodgkiniens agressifs réfractaires (82). Aucune différence d'efficacité ni de tolérance

n'ont été montrées. Il aurait été intéressant de comparer la même dose délivrée en continue lors des

intercures et non sur 3 jours.

Le CEP oral, schéma associant de l'étoposide oral, du cyclophosphamide et de la prednisone en

cure courte de 3 jours répétée tous les 15 jours, est une pratique locale. Il est utilisé dans les

hémopathies lymphoïdes du sujet âgé unfit en première ligne ou encore dans les situations

d'échappement thérapeutique. Chaque centre semble avoir "son" schéma " de chimiothérapie faible

dose en continue avec fréquemment le cyclophosphamide remplacé par l'ifosfamide. Ces schémas

n'ont jamais fait l'objet de publication expliquant le manque de données d'efficacité et de tolérance

validant une telle démarche.

Principe de la chimiothérapie métronomique

L'intérêt des chimiothérapies orales prises à faibles doses en continu est une action cytotoxique

continue en s'affranchissant de l'agressivité d'une cure courte à forte dose des chimiothérapies

conventionnelles. C'est le principe de la chimiothérapie métronomique, surtout utilisée dans les

traitements d'entretien en hématologie. A visée curative, cette approche plus "douce" est

actuellement réservée aux patients unfit ne pouvant recevoir les traitements classiques de première

ligne trop toxiques.

Coleman et al. montre sur 75 patients atteints de lymphomes réfractaires lourdement prétraités

(5 lymphomes T, 52 lymphomes B de bas grades, 9 lymphomes B de haut grades et 9 lymphomes

hodgkiniens), un taux de réponse globale de 69% dont 36% de RC avec une chimiothérapie associant

prednisone, cyclophosphamide, VP16 et procarbazine pris en continu, quotidiennement, sous forme

orale (83). Les lymphomes B de bas grades ont le taux de réponse le plus élevé : 88% dont 54% de RC.

La tolérance est acceptable avec 10% de toxicité infectieuse et hématologique de grade 3 ou 4. La

médiane de durée de traitement est de 10 mois (3 semaines à 48 mois). Les causes d'arrêt sont la

résistance primaire ou la rechute dans 54,7% des cas et la toxicité dans seulement 13,3% des cas.

Au delà d'une agressivité moindre pour le patient, l'intérêt pharmacologique de ce concept se

pose. Est-ce qu'une même molécule a le même effet thérapeutique, prise en continu sur la durée

plutôt que prise ponctuellement à forte dose ?

Une des hypothèses expliquant l'efficacité de cette méthode, est l'atteinte du

microenvironnement tumoral via une activité anti-angiogénique qui serait propre au mode

d'administration continu à faible dose, indépendamment de la molécule utilisée (84,85). Une étude

25

portant sur 22 patients âgés atteints de lymphome du manteau réfractaire, montre des taux de

progéniteurs endothéliaux circulants et de VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor), témoins

indirects de l'activité angiogénique tumorale, significativement abaissés avec un traitement associant

thalidomide-VP16-cyclophosphamide-procarbazine pris en continu, avec 4 injections de rituximab

(86). Le taux de réponses globales est de 73% dont 32% de réponses complètes avec une PFS

médiane estimée à 10 mois et, une survie à 2 ans, estimée à 45%. Cependant, la décroissance des

taux n'est pas corrélée à la réponse thérapeutique dans cette étude.

Une autre hypothèse soulevée est une action anti-tumorale médiée par les cytokines. Le

cyclophosphamide pris à faible dose en continu, étudié dans un modèle murin, montre une activité

immunomodulatrice anti-tumorale anti-IL-10, permettant la régression complète du lymphome chez

les souris traitées (87).

Aucune étude n'a comparée l'approche métronomique aux traitements conventionnels. A ce

jour, le dogme de la chimiothérapie agressive comme meilleure stratégie anti-tumorale est admis et

la chimiothérapie métronomique reste de l'ordre des solutions alternatives.

1.2.3.5. Autres traitements

Radiothérapie

La radiothérapie n'a que peu de place dans le traitement des lymphomes T, en-dehors des

formes NK/T nasales où elle constitue le traitement de choix. Dans les formes à prédominance

ganglionnaire, en-dehors des situations palliatives où elle peut être utilisée à visée antalgique ou

encore décompressive, la radiothérapie peut se discuter pour les patients atteints de lymphomes T

anaplasiques ALK-positifs avec une atteinte localisée en complément de la chimiothérapie, à l'image

de ce qui est fait pour les lymphomes B localisés.

Corticothérapie

Les corticoïdes sont utilisés en hématologique pour leur action anti-tumorale et pour améliorer la

tolérance des protocoles de chimiothérapie.

Utilisée en monothérapie, elle a une visée de confort dans les situations palliatives en agissant

sur la fièvre, la douleur, les nausées, l'anorexie, l'asthénie etc. L'effet est le plus souvent modeste et

limité dans le temps avec une toxicité non négligeable. Les LAI semblent tout particulièrement

bénéficier de ce traitement en agissant efficacement sur le cortège de signes inflammatoires

associés.

26

1.2.3.6. Stratégie de traitement en 2014

Le CHOP ou les régimes CHOP-like avec de l'étoposide sont les standards actuellement, pour le

traitement de première ligne des lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire. En-

dehors des lymphomes anaplasiques ALK-positifs de bon pronostic, l'intensification suivie

d'autogreffe peut s'envisager pour les patients âgés de moins de 65 ans dès l'obtention de la

première RC dans le cadre d’un protocole de recherche clinique.

Pour les rechutes et les formes réfractaires, l'intensification thérapeutique suivie d'allogreffe ou,

à défaut d'autogreffe, doit être privilégiée et constitue la seule option curative. Pour les patients âgés

ou les patients jeunes ne disposant pas de donneur ou de greffon de cellules souches autologues,

l'inclusion dans un protocole de recherche est souhaitable pour étudier et définir la place des

nouvelles drogues.

Dans les situations palliatives ou chez les patients âgés fragiles, une chimiothérapie à faible dose,

délivrée en continue, de type VP16 ou CEP, peut être proposée.

1.2.4. Pronostic

Les lymphomes T sont de moins bons pronostics que les lymphomes B, avec une survie globale à

5 ans de 41% versus 53% (p=0,0004) (5). En excluant les lymphomes anaplasiques ALK-positifs, de

meilleurs pronostics, cette différence se creuse avec une survie à 5 ans de 35% (cf. infra).

1.2.4.1. Selon le type histologique

L'étude de l'International TCL Project détaille les survies à 5 ans selon le type histologique. Au

sein des lymphomes T à prédominance ganglionnaire, les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont la

survie à 5 ans la plus longue (70%) suivis par les lymphomes ALK-négatifs (49%) (22).

Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont incontestablement une survie supérieure aux ALK-

négatifs. L'étude du GELA montre sur 139 patients atteints de lymphomes anaplasiques une survie à

8 ans estimée à 82% pour les ALK-positifs versus 49% pour les ALK-négatifs (p<0,001)) (23). L'étude

de Gascoyne et al. montre une survie à 5 ans estimée à 79% contre 46% respectivement (p=0,0003)

(24).

Les lymphomes T périphériques NOS et les LAI sont de moins bons pronostics avec des survies à 5

ans estimées à 32% (28) et 33% (27) respectivement.

27

1.2.4.2. Selon les caractéristiques au diagnostic

Le score IPI (Index Pronostic International) basé sur les caractéristiques au diagnostic permet de

définir des groupes pronostics distincts. Il repose sur 5 critères (1 point par critère présent) : l'âge au

diagnostic ≥60 ans, le taux de LDH augmenté, le score OMS ≥2, le stade Ann-Arbor III ou IV, le

nombre de sites extra-ganglionnaires atteints >1. Définie historiquement pour les lymphomes non-

hodgkiniens agressifs, sans distinction du phénotype T ou B (91), sa valeur prédictive est confirmée

pour les lymphomes T notamment dans l'étude de Ansell et al. en 1997, avec une survie à 5 ans

estimée à 76% pour les scores faibles (0 ou 1 critère) contre 9% pour les scores élevés (4 ou 5

critères) (p<0,001) (92). Le score IPI reste prédictif du pronostic après ajustement sur l'âge au

diagnostic dans cette étude.


Le score IPI n'est pas prédictif de la survie pour les LAI dans les 2 plus grandes séries rapportées

dans la littérature (26,27). L'âge au diagnostic supérieur ou égal à 60 ans, l'altération de l'état général

et le nombre de sites extra-ganglionnaires envahis supérieur à 1 sont les facteurs pronostics

péjoratifs dans la cohorte des 243 LAI de l'International TLC Project (p=0,04, p=0,002, p=0,012

respectivement) (27). Le sexe masculin, l'existence d'adénopathie médiastinale et un taux

d'hémoglobine inférieur à 12 g/dl sont les facteurs pronostics significatifs en analyse multivariée,

dans l'étude du GELA portant sur 157 LAI (p=0,004, p=0,041, p=0,042 respectivement) (26).

Un score spécifique au LAI, le PIAI (Prognostic Index for AITL), est proposé par l'International TCL

Project reposant sur 5 critères : l'âge ≥ 60ans, un score OMS ≥ 2, l'existence de symptômes B, le

nombre de sites extra-ganglionnaires envahis > 1 et un taux de plaquettes < 150 000/mm3. La survie

médiane est de 4,5 ans dans le groupe à faible risque (0 ou 1 critère) contre 1,8 ans dans le groupe à

haut risque (2, 3, 4 ou 5 facteurs) (p=0,0065) (27). Cet index appliqué à la cohorte du GELA semble

valide avec des survies médianes de 52 et 24 mois respectivement (p=0,017).

Le score PIT (Prognostic Index for peripheral T-cell lymphoma) proposé pour les lymphomes T

périphériques NOS repose sur 4 critères (1 point par critère présent) : l'âge au diagnostic ≥ 60 ans, un

score OMS ≥ 2, un taux de LDH augmenté et un envahissement médullaire (30). Appliqué au LAI, cet

index a une valeur pronostique significative dans l'étude de l'International TCL Project : la médiane

de survie est de 1,5 ans pour les scores PIT à haut risque (2, 3 ou 4 critères) contre 6 ans pour les

scores PIT à faible risque (0 ou 1 critère) (p=0,042) (27). Ces résultats ne sont pas retrouvés dans la

cohorte du GELA (26).

28

D'un point de vue anatomopathologique, un index de prolifération Ki67 > 30%, un contingent de

cellules transformées > 20% sont des facteurs de mauvais pronostics, dans l'étude de l'International

TCL Project (p=0,018, p=0,025 respectivement) (27). Cette influence sur le pronostic n'est pas

retrouvée en analyse multivariée après ajustement sur l'IPI. L'expression du CD30, l'existence d'une

infection à EBV et un profil cytotoxique (cellules T CD8 > 10%) ne montrent pas d'influence sur le

pronostic (27).


Le score IPI est prédictif du risque dans les lymphomes T périphériques NOS avec une survie à 5

ans estimée à 50% dans le groupe à faible risque contre 11% dans le groupe à haut risque (p<0,001)

(28).

En 2004, l'équipe italienne de Gallamini A et al. propose le "score IPI des lymphomes T" : le score

PIT. L’objectif est de définir des groupes pronostics plus distinct que ne le fait l'IPI (30). Basé sur

l'étude de 385 patients atteints de lymphomes T périphériques NOS, ils identifient 4 facteurs

pronostics indépendants en analyse multivariée, constitutifs du score PIT (1 point par critère) : l'âge

au diagnostic ≥ 60 ans, un score OMS ≥ 2, un taux de LDH augmenté et un envahissement médullaire.

Les survies à 5 ans sont estimées à 62,3% pour le groupe à faible risque (aucun critère), 52,9% pour le

groupe intermédiaire-faible (1 critère), 32,9% pour le groupe intermédiaire-haut (2 critères) et 18,3%

pour le groupe à haut risque (3 ou 4 critères) (p<0,0001).

Ce score est validé dans la série des 340 lymphomes T périphériques NOS de l'International TCL

Project avec une survie à 5 ans de 50% dans le groupe à faible risque contre 11% dans le groupe à

haut risque (p<0,001) (28). Dans cette étude, une masse tumorale ≥ 10cm est un facteur prédictif

indépendant de la survie en analyse multivariée (HR 2,1, p=0,19).

Certains facteurs anatomopathologiques sont associés à un mauvais pronostic en analyse

univariée : un index de prolifération Ki67 > 25%, un contingent de cellules transformées > 70%, un

nombre significatif de cellules infectées par l'EBV (EBERs 3-4+), une expression du CD56 et du CD30 >

20% (28). En analyse multivariée, seul un taux de cellules transformées > 70% est un facteur

pronostic indépendant (HR = 1,7, p=0,19).


L'existence d'un réarrangement de ALK est associée à un meilleur pronostic mais aussi à un âge

au diagnostic plus jeune (1,22-25,29). En effet, l'âge médian au diagnostic varie de 21 à 34 ans pour

29

les ALK-positifs contre 56 à 58 ans pour les ALK-négatifs, avec une proportion de patients de plus de

60 ans variant de seulement 5 à 14% pour les ALK-positifs, selon les études.

La question est débattue sur le facteur explicatif de ce bon pronostic : est-ce dû à l'âge jeune ou à

l'existence du réarrangement du gène ALK ? Deux études montrent en 1999 que la positivité du

marqueur ALK est un facteur de bon pronostic indépendant après ajustement sur l'âge (24,29). Le

GELA apporte des résultats intéressants : sur 138 patients atteints de lymphomes anaplasiques, les

patients de moins de 40 ans ont des survies identiques quelque soit le statut de ALK (estimée à 90% à

5 ans, dans les 2 groupes, p=0,5818) (23). En revanche, chez les patients de plus de 40 ans, les

lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont un pronostic nettement meilleur que les ALK-négatifs avec

des survies à 5 ans de 90% versus 50% respectivement (p=0,0022). Ces résultats sont retrouvés sur la

cohorte de 143 lymphomes anaplasiques de Suzuki et al. (25).

Le score IPI est un facteur prédictif de la survie pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et

ALK-négatifs dans de nombreuses études (22-24,29,31), y compris en analyse multivariée (22-25,29).

Pour exemple, dans la cohorte de l'International TCL Project portant sur 87 patients atteints de

lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 72 lymphomes anaplasiques ALK-négatifs, la survie à 5 ans

est estimée à 90% et 74% respectivement pour les scores IPI à faible risque contre 33% et 13% pour

les scores IPI à haut risque (p<0,001) (23). Les résultats avec le score PIT sont parallèles à ceux du

score IPI, probablement liés à la faible proportion d'atteinte médullaire chez ces patients (22,23).

Le GELA identifie 2 autres facteurs pronostics indépendants (pour les ALK-positifs et négatifs) :

l'âge au diagnostic ≥ 40 ans et un taux de β2-microglobuline ≥ 3 mg/l (HR 2,829 p=0,029 et HR 3,919

p<0,001 respectivement) (23). Dans cette étude, 4 groupes pronostics sont définis selon la positivité

de ces 2 critères avec des survies à 8 ans de 84% dans le groupe à faible risque (âge < 40 ans et taux

de β2-microglobuline normal) contre 22% dans le groupe à haut risque (âge ≥60 ans et taux de β2-

microglobuline augmenté) (p<0,001). Aucune autre publication ne rapporte ces résultats.

Au plan anatomopathologique, en-dehors du réarrangement du gène ALK sus-cité, l'expression

du CD56 (4 à 20% des lymphomes anaplasiques) est un facteur pronostic péjoratif indépendant dans

l'étude de Suzuki et al. (HR 2,6 p=0,04) (25). Dans l'étude de l'International TCL Project, l'expression

du CD56 et un contingent de cellules T CD8+ > 20% sont associés au pronostic en analyse univariée

(22). Ces résultats ne sont pas retrouvés en analyse multivariée.

1.3. OBJECTIFS DE L'ETUDE

L'objectif principal de notre étude est de décrire la population de patients atteint de lymphome T

périphérique à prédominance ganglionnaire traitée au CHU de TOURS, depuis 20 ans. Cette

30

description porte sur les caractéristiques cliniques et biologiques des patients au diagnostic, les

traitements reçus en première et deuxième ligne, l'efficacité de ces traitements et l'analyse des

décès. L'impact des caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic ainsi que du traitement sur

la survie globale et la survie sans événement est étudié afin d'identifier des facteurs pronostics.

Les objectifs secondaires sont d’une part la description de la cohorte détaillée selon le sous-type

histologique et l'âge au diagnostic ; d’autre part la description des patients ayant reçu au-moins une

ligne de traitement par V16 oral. On étudie l'efficacité de ce traitement en général puis

spécifiquement pour les rechutes ou les formes réfractaires.

L'intérêt de ce travail est d'une part d'établir une cartographie précise de cette pathologie rare

dans notre centre et d'autre part d'identifier d'éventuelles disparités cliniques, de traitements ou de

pronostics avec les séries publiées dans la littérature. Enfin, notre expérience singulière du VP16 dans

ce type de lymphome, jamais décrite dans la littérature fait l’originalité de ce travail.

31

2. METHODES

2.1. SELECTION DES PATIENTS

Critères d'inclusion

Dans cette étude rétrospective, monocentrique, sont inclus les patients :

o Agés de plus de 18 ans

o Diagnostiqués entre janvier 1992 et décembre 2012

o Atteints d'un lymphome T périphérique à prédominance ganglionnaire, de novo, selon la

classification OMS 2008 (annexe I) : lymphome angio-immunoblastique, lymphome

anaplasique ALK-négatif, lymphome anaplasique ALK-positif, lymphome T périphérique NOS.

o Traités au CHU de TOURS (37) dans le service d'Hématologie et Thérapie Cellulaire.

Le diagnostic est porté sur l'analyse anatomopathologique d'une pièce de biopsie. Les diagnostics

portés avant 2008 sont revus et classés selon la classification de 2008.

Les lymphomes T périphériques ganglionnaires n'entrant dans aucune de ces 4 catégories (par

défaut de la recherche du marqueur ALK pour les anaplasiques ou les formes frontières entre

plusieurs histologies) sont regroupés dans les "inclassables", après la relecture des dossiers avec le Dr

Flavie ARBION, anatomopathologiste au CHU de TOURS.

On parlera de "lymphome" pour désigner "le patient atteint de lymphome" afin d'alléger le

contenu.

Critères d'exclusion

Les critères d'exclusion sont les suivants :

o Les lymphomes T à précurseurs immatures (leucémie/lymphome lymphoblastique)

o Les lymphomes T à prédominance leucémique (leucémie/lymphome T de l'adulte liée à

HTLV1, leucémie prolymphocytaire T, leucémie lymphocytaire à gros grains, leucémie

agressive à cellules NK)

o Les lymphomes T à prédominance extra-ganglionnaire (T/NK de type nasal, lymphomes T

associés à une entéropathie, lymphomes T hépatospléniques, lymphomes T sous-cutanés de

type panniculite, syndrome de Sézary, mycosis fungoïde, lymphomes T primitifs cutanés).

32

2.2. RECUEIL DE DONNÉES

Le recueil de données a porté sur l'analyse des dossiers médicaux. Les données manquantes ont

été signalées comme telles.

Les informations recueillies sont :

2.2.1. Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic

o L'âge au diagnostic (la limite patient jeune-patient âgé a été fixée à 65 ans) et le sexe.

o L'état général selon le score de l'OMS (ou PS pour performance status). L'état général est

considéré comme altéré lorsque le score OMS est supérieur ou égal à 2.

o L’existence ou non de signes généraux (symptômes B) définis comme une fièvre supérieure à

38°C pendant plus de 8 jours et/ou des sueurs nocturnes profuses et/ou un amaigrissement

supérieur à 10% en moins de 6 mois.

o Le stade de la maladie selon la classification d'Ann-Arbor. Les stades III et IV sont considérés

comme des stades avancés.

o Le nombre de site(s) et le(s) localisation(s) extra-nodal(s) envahi(s) le cas échéant.

o Le taux de LDH (lactate deshydrogénase) supérieur à la normale ou non.

o Le statut VIH.

o Le score IPI définit par un âge au diagnostic ≥ 60ans, un score OMS ≥ 2, un stade Anne-Arbor

≥ III, un taux de LDH supérieur à la normale, au-moins 2 sites extra-ganglionnaires atteints (1

point par critère présent). Un IPI de 0 ou 1 est désigné comme un IPI faible, un IPI de 2 ou 3

comme un IPI intermédiaire et un IPI de 4 ou 5 comme un IPI élevé.

o Le score IPI ajusté à l'âge (IPIaa) définit par un score OMS ≥ 2, un stade Ann-Arbor ≥ III, un

taux de LDH supérieur à la normale (1 point par critère présent). Un IPIaa de 0 ou 1 est un

IPIaa faible, un IPIaa de 2 est un IPIaa intermédiaire et un IPIaa de 3 est un IPIaa élevé.

o Le score PIT (index pronostic des lymphomes T) (30) définit par un âge ≥ 60 ans, un score

OMS ≥ 2, un taux de LDH supérieur à la normale, un envahissement médullaire (1 point par

critère présent). Le groupe 1 (aucun critère) est désigné comme le groupe à faible risque, les

groupes 2 et 3 (1 ou 2 critère(s)) comme le groupe intermédiaire et le groupe 4 (3 ou 4

critères) comme le groupe à risque élevé.

2.2.2. Les traitements reçus

o L'abstention de traitement ou le traitement.

o Le type de traitement reçu : chimiothérapie, radiothérapie.

33

o Le nombre total de ligne(s) de traitement reçu.

o La réponse au traitement (cf. infra).

o La toxicité des traitements de première ligne selon la classification CTCAE (Common Toxicity

Criteria of Adverse Events) de l'institut national du cancer (version 3.0).

o Le recours à une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe ou d'allogreffe avec, pour

l'allogreffe, la ligne de traitement concernée, la chimiothérapie ayant permis l'obtention de

la réponse pré-greffe et le statut de la maladie au terme du suivi.

o Pour les patients traités par VP16, l'âge au début du VP16, le délai entre le diagnostic et le

début du traitement, la ligne de traitement concernée, la durée du traitement, la toxicité du

traitement, la cause d'arrêt du VP16, la cause de décès chez les patients traités.

2.2.3. Les décès

o L'âge au décès.

o La cause du décès.

o Le statut de la maladie au décès.

2.3. TRAITEMENTS DE CHIMIOTHERAPIE REÇUS

La date attribuée au traitement correspond à la date de la première administration du produit.

Le J1 correspond au premier jour du cycle.

Les protocoles utilisés en première ligne sont les suivants :

o CHOP (6 à 8 cycles de 14 ou 21 jours) avec : CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg/m² à J1,

ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, ONCOVIN 1,4 mg/m² avec une dose maximale de 2mg à J1,

PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.

o CHOEP (6 à 8 cycles de 14 ou 21 jours) avec : CYCLOPHOSPHAMIDE 750 mg/m² à J1,

ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, ONCOVIN 1,4 mg/m² avec une dose maximale de 2mg à J1,

ETOPOSIDE 100mg/m²/jour de J1 à J3, PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.

o VIP/ABVD (6 cycles de 28 jours) avec : ETOPOSIDE 100 mg/m²/jour de J1 à J3, IFOSFAMIDE

1000 mg/m²/jour de J1 à J5, CISPLATINE 20mg/m²/jour de J1 à J5 en alternance avec

ADRIAMYCINE 50 mg/m² à J1, BLEOMYCINE 10 mg/m² à J1, VINBLASTINE 10 mg/m² à J1,

DETICENE 375 mg/m² à J1.

o CEP oral (cycles de 15 jours) avec : VP16 100 mg/m²/jour de J1 à J3, CYCLOPHOSPHAMIDE

150 mg/m²/jour de J1 à J3, PREDNISONE 60 mg/m²/jour de J1 à J5.

34

o VP16 sera utilisé pour désigner l'étoposide reçue sous forme orale en monothérapie :

ETOPOSIDE orale 75 mg/jour en continu, associée à de la PREDNISONE 0.5 à 1 mg/kg/jour en

début de traitement.

o ICE (2 à 3 cycles de 21 jours) avec : ETOPOSIDE 100 mg/m²/jour de J1 à J3, CARBOPLATINE

AUC5 à J2, IFOSFAMIDE 5 g/m² à J2.

o DHA-platine (2 à 3 cycles de 28 jours) avec : CISPLATINE 100 mg/m² à J1 ou CARBOPLATINE

AUC4 à J1, ARACYTINE 2g/m²/12h à J2, DEXAMETHASONE 40mg/jour de J1 à J4.

Les doses des traitements sont ajustées selon la tolérance clinique et biologique à l'appréciation

du clinicien prescripteur.

2.4. EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE

La réponse au traitement a été définie selon les critères de Cheson de 2007 (93) :

o Rémission complète (RC) : régression complète du syndrome tumoral cliniquement et à

l'imagerie (lorsque cette dernière était réalisée) (la biopsie ostéo-médullaire n'était pas

exigée pour confirmer la RC).

o Rémission partielle (RP) : régression incomplète du syndrome tumoral mais au-moins

supérieure ou égale à 50% avec l'absence de nouvelles localisations.

o Rechute ou maladie progressive (MP) : apparition de nouvelles lésions ou augmentation du

syndrome tumoral d'au-moins 50% par rapport au nadir de la taille des sites initialement

atteints.

o Maladie stable : toute autres situations n'entrant dans aucune de ces catégories.

La réponse globale est définie comme la somme des réponses complètes et partielles.

La maladie est dite réfractaire en cas d'absence de réponse (maladie stable) ou de progression de

la maladie sous traitement. Nous avons regroupé ces 2 entités, dans la mesure où elles conduisent

toutes 2 à un changement de ligne de traitement.

2.5. ANALYSE STATISTIQUE ET ANALYSE DE SURVIE

La comparaison des caractéristiques des patients selon l'âge au diagnostic, le traitement reçu, la

réponse au traitement est réalisée avec le test du Chi 2 et le test exact de Fisher lorsque les

conditions de validité du Chi2 ne sont pas remplies. Les variables continues sont comparées avec le

test t de Student.

35

La survie globale est définie comme le délai entre le diagnostic initial et le décès quelqu’en soit la

cause ou, à défaut, la date des dernières nouvelles (données censurées). Pour l’étude des rechutes et

des formes réfractaires traités par VP16, la survie est mesurée à partir de la date du début de

traitement par VP16 (considérée comme équivalente à la date de la rechute ou de la progression).

La survie sans événement (EFS : Event Free Survival) est définie comme le délai entre la date du

diagnostic initial et la date de la rechute, de la progression de la maladie, du changement de

traitement pour une autre cause (toxicité, intensification thérapeutique) ou le décès, quelqu’en soit

la cause. Pour l’étude du traitement par VP16, l’EFS est mesurée à partir du début de traitement par

VP16.

La survie globale et l'EFS sont estimées selon la méthode de Kaplan-Meier avec le logiciel

XLSTAT©2013. Les survies ont été comparées en analyse univariée selon le type histologique, les

caractéristiques au diagnostic, le traitement reçu et la réponse au traitement avec le test du Log-rang

(94). Les données significatives en analyse univariée sont testées en analyse multivariée avec le

modèle de Cox (95). Les résultats sont considérés significatifs lorsque p<0,05. Les moyennes et

médianes de survie sont rendues avec leurs intervalles de confiance à 95% (IC95%).

36

37

3. RESULTATS

Quatre-vingt douze patients sont inclus : 31 (33,7%) LAI, 39 (42,4%) lymphomes T périphériques

NOS, 10 (10,9%) lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs, 5 (5,4%) lymphomes T anaplasiques ALK-

positifs, 7 (7,6%) lymphomes T périphériques inclassables (figure 1).

Figure 1: Distribution des lymphomes T périphériques (n=92)

3.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS AU DIAGNOSTIC

Les caractéristiques de la maladie selon l'âge au diagnostic sont exposées dans le tableau 1.

L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans. Le sex ratio H/F est de 1,5. Dix-huit patients (19,6%)

ont un diagnostic porté avant 2001.

L'état général au diagnostic est altéré pour 22 patients (23,9%). Cinquante-et-un patients (55,4%)

ont des signes généraux.

Le syndrome tumoral est le plus souvent nodal et extra-nodal (n=57, 62%) avec une atteinte

exclusivement nodal pour 28 patients (30,4%). Il y a plus d'une atteinte extra-nodale chez 34 patients

(37%). Les localisations cutanées et médullaires sont fréquentes : 29 patients (31,5%) et 21 patients

(22,8%) respectivement. Soixante-dix-huit patients (84,8%) ont un stade avancé et 61 (66,3%) un

taux de LDH augmenté.

Dix-sept patients (18,5%) ont un score IPI faible, 52 patients (56,5%) ont un score IPI

intermédiaire et 20 patients (21,7%) un score IPI élevé.

LAI n=31 (33,7%)

LTP-NOS n=9 (42,4%)

LTA-ALK+ n=5 (5,4%)

LTA-ALK-n=10 (10,9%)

Inclassable n=7 (7,6%)

LAI : lymphome angio-immunoblastique, LTP-NOS : lymphome T périphérique NOS, LTA-ALK+ : lymphome T anaplasique ALK-positif, LTA-ALK- : lymphome T anaplasique ALK négatif.

38

Vingt-quatre patients (26,1%) ont un score IPIaa faible, 46 patients (50%) ont un score IPIaa

intermédiaire et 15 patients (16,3%) on un score IPIaa élevé.

Neuf patients (9,8%) ont un score PIT faible (groupe 1), 28 (30,4%) et 32 (34,8%) patients ont un

score IPI intermédiaire (groupe 2 et 3), 15 patients (16,3%) ont un score PIT élevé.

Les patients âgés se caractérisent par une prédominance féminine (sex ratio 0,75 versus 2,8,

p=0,003) et une altération de l’état général plus fréquente (35,7% versus 14%, p=0,03). Il n’y a pas de

différence significative sur les autres caractéristiques au diagnostic ni sur le type histologique avec

l’âge. Les scores IPI et PIT sont plus souvent élevés chez les patients âgés : 40,5% versus 6% (p<0,001)

et 31% versus 4% (p<0,001) respectivement. Il n’y a pas de différence de répartition des scores IPIaa

selon l’âge.

39

Tableau 1 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques (n=92)

Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗpˢ

Effectif (n) 92 50 42

Type histologique

Lymphome angioimmunoblastique 31 (33,7%)˟ 18 (36%)˟ 13 (30,9%)˟ NS

Lymphome T périphérique NOS 39 (42,4%)˟ 17 (34%)˟ 22 (52,4%)˟ NS

Lymphome anaplasique ALK-négatif 10 (10,9%)˟ 6 (12%)˟ 4 (9,5%)˟ NS

Lymphome anaplasique ALK-positif 5 (5,4%)˟ 4 (8%)˟ 1 (2,4%)˟ NS

Lymphome T périphérique inclassable 7 (7,6%)˟ 5 (10%)˟ 2 (4,8%)˟ NS

Age moyen au diagnostic (ans) 60,2 47,4 75,4

(min-max) (19-94) (19-65) (66-94)

Sexe masculin 55 (59,8%)˟ 37 (74%)˟ 18 (42,9%)˟ 0,003

Score OMS ≥2 22 (23,9%)˟ 7 (14%)˟ 15 (35,7%)˟ 0,03

Symptômes B 51 (55,4%)˟ 28 (56%)˟ 23 (54,8%)˟ NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 57 (62%)˟ 33 (66%)˟ 24 (57,1%)˟ NS

Nodal exclusivement 28 (30,4%)˟ 15 (30%)˟ 13 (31%)˟ NS

Extra-nodal exclusivement 7 (7,6%)˟ 2 (4%)˟ 5 (11,9%)˟ NS

Atteinte médullaire (5DM)ˠ 21 (22,8%)˟ 11 (22%)˟ 10 (23,8%)˟ NS

Atteinte cutanée (1DM)ˠ 29 (31,5%)˟ 17 (34%)˟ 12 (28,6%)˟ NS

Sites extra-nodaux >1 34 (37%)˟ 16 (32%)˟ 18 (42,9%)˟ NS

Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 78 (84,8%)˟ 40 (80%)˟ 38 (90,5%)˟ NS

Taux de LDH augmenté (7DM)ˠ 61 (66,3%)˟ 34 (68%)˟ 27 (64,3%)˟ NS

Score IPIˤ (3DM)ˠ

IPI faible (0-1) 17 (18,5%)˟ 14 (68%)˟ 3 (7,1%)˟ 0,014

IPI intermédiaire (2-3) 52 (56,5%)˟ 30 (60%)˟ 22 (52,4%)˟ NS

IPI élevé (4-5) 20 (21,7%)˟ 3 (6%)˟ 17 (40,5%)˟ <0,001

Score IPIˤajusté à l'âge (7DM)ˠ

IPI faible (0-1) 24 (26,1%)˟ 14 (28%)˟ 10 (23,8%)˟ NS

IPI intermédiaire (2) 46 (50%)˟ 27 (54%)˟ 19 (45,2%)˟ NS

IPI élevé (3) 15 (16,3%)˟ 5 (10%)˟ 10 (23,8%)˟ NS

Score PITˢ (8DM)ˠ

Groupe 1 (0) 9 (9,8%)˟ 9 (18%)˟ 0 0,004

Groupe 2 (1) 28 (30,4%)˟ 22 (44%)˟ 6 (14,3%)˟ 0,002

Groupe 3 (2) 32 (34,8%)˟ 13 (26%)˟ 19 (45,2%)˟ NS

Groupe 4 (3-4) 15 (16,3%)˟ 2 (4%)˟ 13 (31%)˟ <0,001

ˠDM : données manquantes pour n patients. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˟Les

pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : Non significatif (p>0,05).

40

Un tableau reprenant l'ensemble des caractéristiques au diagnostic selon le type histologique,

détaillé dans les paragraphes suivants, est présenté en annexe II.


Les caractéristiques au diagnostic des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31) sont reprises dans le

tableau 2.

L'âge moyen au diagnostic est de 62,2 ans (de 36 à 91 ans). Le sex ratio H/F est de 1,1.

L'état général au diagnostic est altéré pour 10 patients (32,3%). Vingt-trois patients (74,2%) ont

des signes généraux.

Vingt-quatre patients (77,4%) ont des localisations à la fois nodales et extra-nodales. Les

localisations extra-nodales sont cutanées (n=13, 41,9%, se caractérisant le plus souvent par un rash

maculo-papuleux diffus), médullaire (n=13, 41,9%), pleuro-pulmonaire (n=7, 22,6%), ORL (cavum,

parotide, amygdale n=3, 9,7%), osseuse (n=1, 3,2%), hépatique (n=1, 3,2%) et gastrique (n=1, 3,2%). Il

y a plus de 1 site extra-ganglionnaire atteint pour 15 patients (48,4%). Un seul patient n'a pas

d'atteinte ganglionnaire mais uniquement médullaire. Six patients (19,4%) ont une maladie

exclusivement ganglionnaire. Vingt-neuf patients (93,5%) ont un stade avancé et 20 patients (64,5%)

ont un taux de LDH augmenté.

Trois patients (9,7%) ont un score IPI faible, 20 patients (64,5%) ont un IPI intermédiaire, 7

patients (53,8%) ont un IPI élevé.

Six patients (19,4%) ont un IPIaa faible, 17 patients (54,8%) ont un IPIaa intermédiaire et 6

patients (19,4%) ont un IPIaa élevé.

Trois patients (9,7%) ont un score PIT faible, 7 et 11 patients (22,6% et 35,5%) ont un PIT

intermédiaire et 7 patients (22,6%) ont un PIT élevé.

Les patients âgés se distinguent par une prédominance féminine (sex ratio 0,3 versus 2,6,

p=0,011) et un état général plus souvent altéré (61,5% versus 11,1%, p=0,006). Il n’y a pas de

différence avec les autres caractéristiques au diagnostic selon l’âge. Les scores IPI, IPIaa et PIT sont

plus fréquemment élevés chez les patients âgés : 53,8% versus 0% (p=0,001), 38,5% versus 5,6%

(p=0,022) et 46,2% versus 5,6% (p=0,008).

41

Tableau 2 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes angio-immunoblastiques (n=31)



Age moyen au diagnostic (année) 62,2 52,3 75,8

(min-max) (36-91) (36-65) (66-91)

Sexe masculin 16 (51,6%)˟ 13 (72,2%)˟ 3 (23,1%)˟ 0,011

Score OMS ≥2 10 (32,3%)˟ 2 (11,1%)˟ 8 (61,5%)˟ 0,006

Symptômes B 23 (74,2%)˟ 12 (66,7%)˟ 11 (84,6%)˟ NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 24 (77,4%)˟ 13 (72,2%)˟ 11 (84,6%)˟ NS

Nodal exclusivement 6 (19,4%)˟ 4 (22,2%)˟ 2 (15,4%)˟ NS

Extra-nodal exclusivement 1 (3,2%)˟ 1(5,5%)˟ 0 NS

Atteinte médullaire (2DM)ˠ 13 (41,9%)˟ 9 (50%)˟ 4 (30,8%)˟ NS

Atteinte cutanée 13 (41,9%)˟ 10 (55,6%)˟ 3 (23,1%)˟ NS

Sites extranodaux >1 15 (48,4%)˟ 8 (44,4%)˟ 7 (53,8%) NS

Stade Ann-Arbor ≥ III 29 (93,5%)˟ 17 (94,4%)˟ 12 (92,3%)˟ NS

Taux de LDH augmenté (2DM)ˠ 20 (64,5%)˟ 11 (61,1%)˟ 9 (69,2%)˟ NS

Score IPIˤ (1DM)ˠ

IPI faible (0-1) 3 (9,7%)˟ 3 (16,7%)˟ 0 NS

IPI intermédiaire (2-3) 20 (64,5%)˟ 14 (77,8%)˟ 6 (46,2%)˟ NS

IPI élevé (4-5) 7 (22,6%)˟ 0 7 (53,8%)˟ 0,001


IPI faible (0-1) 6 (19,4%)˟ 5 (27,8%)˟ 1 (7,7%)˟ NS

IPI intermédiaire (2) 17 (54,8%)˟ 11 (61,1%)˟ 6 (46,2%)˟ NS

IPI élevé (3) 6 (19,4%)˟ 1 (5,6%)˟ 5 (38,5%)˟ 0,022

Score PITˢ (3DM)ˠ

Groupe 1 (0) 3 (9,7%)˟ 3 (16,7%)˟ 0 NS

Groupe 2 (1) 7 (22,6%)˟ 7 (38,9%)˟ 0 0,010

Groupe 3 (2) 11 (35,5%)˟ 6 (33,3%)˟ 5 (38,5%)˟ NS

Groupe 4 (3-4) 7 (22,6%)˟ 1 (5,6%)˟ 6 (46,2%)˟ 0,008

ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe

d'âge. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non

significatif (p>0,05).

42


Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic

(n=39) sont reprises dans le tableau 3.

L'âge moyen au diagnostic est de 62,9 ans (20 à 87 ans). Le sex ratio H/F est de 1,2.

L'état général au diagnostic est altéré pour 6 patients (15,4%) et 13 patients (33,3%) ont des

signes généraux.

Dix-huit patients (46,2%) ont à la fois des localisations nodales et extra-nodales. Les atteintes

extra-nodales les plus fréquentes sont pleuro-pulmonaires (n=10, 25,6%), cutanées (n=10, 25,6%),

médullaires (n=6, 15,4%), intestinales (n=4, 10,3%) et ORL (n=3, 7,7%). Quatorze patients ont plus de

1 site extra-nodal envahi (35,9%). Seize patients (41%) ont une atteinte exclusivement nodale. Les 5

patients (12,8%) sans atteinte nodale ont les localisations suivantes (pouvant être associées entre

elles) : pulmonaires (n=2), médullaires (n=2), intestinales (n=1), testiculaires (n=1), cérébrales (n=1),

gastriques (n=1) et rénales (n=1). Vingt-neuf patients (74,4%) ont un stade avancé et 24 patients

(61,5%) un taux de LDH augmenté.

Huit patients (20,5%) ont un score IPI faible, 21 patients (53,8%) ont un score IPI intermédiaire, 8

patients ont un score IPI élevé.

Douze patients (30,8%) ont un score IPIaa faible, 19 patients (48,7%) ont un score IPI

intermédiaire et 4 patients (10,3%) ont un score IPIaa élevé.

Trois patients (7,7%) ont un score PIT faible, 12 patients (30,8%) et 15 patients (38,5%) ont un

score PIT intermédiaire et 5 patients (12,8%) un score PIT élevé.

Un patient (41 ans) a une sérologie VIH positive.

Les patients âgés se distinguent par une plus grande fréquence de l’envahissement médullaire

(27,3% versus 0%, p=0,027). Il n’y a pas de différence avec les autres caractéristiques au diagnostic

selon l’âge. Les scores IPI et PIT sont plus fréquemment élevé chez les patients âgés : 31,8% versus

5,9% (p=0,046) et 22,7% versus 0% (p=0,035) respectivement. Il n’y a pas de différence des scores

IPIaa avec l’âge.

43

Tableau 3 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques NOS (n=39)

Total ≤ 65 ansƗ > 65 ansƗp ˢ



(min-max) (20-87) (20-63) (66-87)

Sexe masculin 21 (53,4%)˟ 12 (70,6%)˟ 9 (40,9%)˟ NS

Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 6 (15,4%)˟ 2 (11,8%)˟ 4 (18,2%)˟ NS

Symptômes B (2DM)ˠ 13 (33,3%)˟ 6 (35,3%)˟ 7 (31,8%)˟ NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 18 (46,2%)˟ 9 (52,9%)˟ 9 (40,9%)˟ NS

Nodal exclusivement 16 (41%)˟ 7 (41,2%)˟ 9 (40,9%)˟ NS

Extra-nodal exclusivement 5 (12,8%)˟ 1 (5,9%)˟ 4 (18,2%)˟ NS

Atteinte médullaire (3DM)ˠ 6 (15,4%)˟ 0 6 (27,3%)˟ 0,027

Atteinte cutanée (1DM)ˠ 10 (25,6%)˟ 4 (23,5%)˟ 6 (27,3%)˟ NS

Sites extranodaux >1 14 (35,9%)˟ 4 (23,5%)˟ 10 (45,5%)˟ NS

Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 29 (74,4%)˟ 10 (58,8%)˟ 19 (86,4%)˟ NS

Taux de LDH augmenté (4DM)ˠ 24 (61,5%)˟ 11 (64,7%)˟ 13 (59,1%)˟ NS

Score IPIˤ (2DM)ˠ

IPI faible (0-1) 8 (20,5%)˟ 6 (35,3%)˟ 2 (9,1%)˟ 0,044

IPI intermédiaire (2-3) 21 (53,8%)˟ 8 (47,1%)˟ 13 (59,1%)˟ NS

IPI élevé (4-5) 8 (20,5%)˟ 1 (5,9%)˟ 7 (31,8%)˟ 0,046


IPI faible (0-1) 12 (30,8%˟) 4 (23,5%)˟ 8 (36,4%)˟ NS

IPI intermédiaire (2) 19 (48,7%)˟ 9 (52,9%)˟ 10 (45,5%)˟ NS

IPI élevé (3) 4 (10,3%)˟ 1 (5,9%)˟ 3 (13,6%)˟ NS

Score PITˢ (4DM)ˠ

Groupe 1 (0) 3 (7,7%)˟ 3 (17,6%)˟ 0 0,040

Groupe 2 (1) 12 (30,8%)˟ 7 (41,2%)˟ 5 (22,5%)˟ NS

Groupe 3 (2) 15 (38,5%)˟ 4 (23,5%)˟ 11 (50%)˟ NS

Groupe 4 (3-4) 5 (12,8%)˟ 0 5 (22,7%)˟ 0,035

ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge.

ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif

(p>0,05).

44

Lymphome T anaplasique ALK-négatif

Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au

diagnostic (n=10) sont reprises dans le tableau 4.

L'âge moyen au diagnostic est de 61,3 ans (32 à 94 ans). Il y a une nette prédominance masculine

avec un sex ratio H/F de 9.

L'état général au diagnostic est altéré chez 3 patients (30). Sept patients (70%) ont des signes

généraux.

Huit patients (80%) ont une maladie à la fois nodale et extra-nodale. Les localisations extra-

nodales les plus fréquentes sont cutanées (n=5, 50%), pleuro-pulmonaires (n=3, 30%) et médullaires

(n=2, 20%). Trois patients (30%) ont plus d’1 site extra-nodal envahi. Un patient a une maladie

exclusivement nodale. Le patient sans atteinte nodale a une atteinte unique rénale sur une greffe

rénale (syndrome lymphoprolifératif du transplanté, EBV négatif, à 24 ans de la greffe).

Tous les patients ont un stade avancé. Le taux de LDH est augmenté chez 7 patients (70%).

Deux patients (20%) ont un score IPI faible, 4 patients (40%) ont un score IPI intermédiaire et 4

patients (40%) ont un score IPI élevé.

Deux patients (20%) ont un score IPIaa faible, 5 patients (50%) ont un score IPIaa intermédiaire et

2 patients (20%) ont un score IPIaa élevé.

Deux patients (20%) ont un score PIT faible, 5 patients (50%) ont un score PIT intermédiaire et 2

patients (20%) ont un score PIT élevé.

Il n’y a pas de caractéristiques spécifiques à l’âge.

45

Tableau 4 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)


Effectif (n) 10 6 4


(min-max) (32-94) (32-55) (75-94)

Sexe masculin 9 (90%)˟ 5 (8,3%)˟ 4 (100%)˟ NS

Score OMS ≥2 3 (30%)˟ 1 (16,7%)˟ 2 (50%)˟ NS

Symptômes B 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 8 (80%)˟ 5 (8,3%)˟ 3 (75%)˟ NS

Nodal exclusivement 1 (10%)˟ 1 (16,7%)˟ 0 NS

Extra-nodal exclusivement 1 (10%)˟ 0 1(25%)˟ NS

Atteinte médullaire 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

Atteinte cutanée 5 (50%)˟ 2 (33,3%)˟ 3 (75%)˟ NS

Sites extranodaux >1 3 (30%)˟ 3 (50%) 0 NS

Stade Ann-Arbor ≥ III 10 (100%)˟ 6 (100%)˟ 4 (100%)˟ NS

Taux de LDH augmenté (1DM)ˠ 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS

Score IPIˤ

IPI faible (0-1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

IPI intermédiaire (2-3) 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS

IPI élevé (4-5) 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS


IPI faible (0-1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

IPI intermédiaire (2) 5 (50%)˟ 3 (50%) 2 (50%)˟ NS

IPI élevé (3) 2 (20%)˟ 1 (16,7%)˟ 1 (25%)˟ NS

Score PITˢ (1DM)ˠ

Groupe 1 (0) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

Groupe 2 (1) 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

Groupe 3 (2) 3 (30%)˟ 1 (16,7%)˟ 2 (50%)˟ NS

Groupe 4 (3-4) 2 (20%)˟ 1 (16,7%)˟ 1(25%)˟ NS

ƗAge au diagnostic initial. ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe

d'âge. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non

significatif (p>0,05).

46

Lymphome T anaplasique ALK-positif

Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au

diagnostic (n=5) sont reprises dans le tableau 5.

L'âge moyen au diagnostic est de 37,6 ans (de 19 à 75 ans) avec une majorité d'homme (sex ratio

à 4). Un seul patient a plus de 65 ans au diagnostic.

L'état général au diagnostic est altéré pour 2 patients et 4 patients ont des signes généraux.

Trois malades ont une atteinte nodale et extra-nodale. Les localisations extra-nodales sont

pleuro-pulmonaires (n=1), hépatiques (n=1) et parotidiennes (n=1). Il n'y a pas d'atteinte cutanée ni

médullaire ni d'atteinte extra-nodale multiple.

Quatre patients ont un stade avancé et un taux de LDH augmenté.

Deux patients ont un score IPI faible et 3 patients ont un score IPI intermédiaire. Aucun patient

n'a de score IPI élevé.

Les 5 patients un score PIT intermédiaire.


47

Tableau 5 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)


Effectif (n) 5 4 1

Age moyen au diagnostic (année) 37,6 28,3 75

(min-max) (19-75) (19-46)

Sexe masculin 4 3 1 NS

Score OMS ≥2 2 2 0 NS

Symptômes B 4 4 0 NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 3 3 0 NS

Nodal exclusivement 2 1 1 NS

Stade Ann-Arbor ≥ III 4 3 1 NS

Taux de LDH augmenté 4 4 0 NS

Score IPIˤ

IPI faible (0-1) 2 1 1 NS

IPI intermédiaire (2-3) 3 3 0 NS

IPI élevé (4-5) 0 0 0

Score IPIˤajusté à l'âge


IPI intermédiaire (2) 1 1 0 NS

IPI élevé (3) 2 2 0 NS

Score PITˢ

Groupe 1 (0) 0 0 0 NS

Groupe 2 (1) 3 2 1 NS

Groupe 3 (2) 2 2 0 NS

Groupe 4 (3-4) 0 0 0 NS

ƗAge au diagnostic initial. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au

diagnostic. NS : Non significatif (p>0,05).

48

Lymphome T périphérique inclassable

Les caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques ganglionnaires inclassables

selon l'âge au diagnostic (n=7) sont détaillées dans le tableau 6.

L'âge moyen au diagnostic est de 50,7 ans (22 à 78 ans) avec un sex ratio H/F de 2,5.

Trois patients (22, 47 et 52 ans) ont un lymphome T anaplasique dont le statut ALK est inconnu

(diagnostic avant 2003). Pour trois patients (56, 76 et 78 ans), l'anatomopathologiste n'a pu trancher

entre les diagnostics de LAI et de lymphome T périphérique NOS (n=2) et les diagnostics de LAI et de

lymphome T anaplasique (n=1). Un patient (24 ans) avait un lymphome T cutané granulomateux.

L'état général au diagnostic est altéré pour un patient. Quatre patients ont des signes généraux.

Quatre patients ont une maladie à la fois nodale et extra-nodale. Les atteintes extra-nodales sont

cutanée (n=1), pleurale (n=1) et péritonéale (n=1). Deux patients ont plus de 1 site extra-nodal

envahi. Trois patients ont une atteinte exclusivement nodale.

Six patients ont un stade avancé et un taux de LDH augmenté.

Deux patients ont un score IPI faible, 4 patients ont un score IPI intermédiaire, un patient à un

score IPI élevé.

Deux patients ont un score IPIaa faible, 4 patients ont un score IPIaa intermédiaire, un patient à

un score IPIaa élevé.

Un patient a un score PIT faible, 5 patients un score PIT intermédiaire et 1 patient un score PIT

élevé.


49

Tableau 6 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)


Effectif (n) 7 5 2

Age moyen au diagnostic (année) 50,7 40,2 77

(min-max) (22-78) (22-56) (76-78)

Sexe masculin 5 4 1 NS

Score OMS ≥2 1 0 1 NS

Symptômes B 4 2 2 NS

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 4 3 1 NS

Nodal exclusivement 3 2 1 NS

Extra-nodal exclusivement 0 0 0

Atteinte médullaire 0 0 0

Atteinte cutanée 1 1 0 NS

Sites extra-nodaux>1 2 1 1 NS

Stade Ann-Arbor ≥ III 6 4 2 NS

Taux de LDH augmenté 6 4 2 NS

Score IPIˤ


IPI intermédiaire (2-3) 4 3 1 NS

IPI élevé (4-5) 1 0 1 NS

Score IPIˤajusté à l'âge


IPI intermédiaire (2) 4 3 1 NS

IPI élevé (3) 1 0 1 NS

Score PITˢ

Groupe 1 (0) 1 1 0 NS

Groupe 2 (1) 4 4 0 NS

Groupe 3 (2) 1 0 1 NS

Groupe 4 (3-4) 1 0 1 NS

ƗAge au diagnostic initial. ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon l'âge au

diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).

50

3.2. TRAITEMENT REÇU

3.2.1. Première ligne de traitement

Quarante-neuf patients (53,3%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne :

CHOEP (n=16, 17,4%) et CHOP (n=33, 35,9%) (tableau 7). Dix-sept patients (18,5%) ont reçu du

VIP/ABVD et 17 patients (18,5%) du VP16 ou CEP oral. Les 9 patients (9,8%) ayant reçu un traitement

autre sont détaillés dans les paragraphes suivants.

Les patients âgés se distinguent par un traitement par anthracyclines mois fréquent que chez les

patients jeunes : 33% versus 70% (p=0,001). Ils reçoivent surtout moins de CHOP : 21,4% versus 48%

(p=0,009). Dix sept patients âgés (40,5%) reçoivent un traitement par VP16 en première ligne versus

aucun patient jeune (p<0,001).

Tableau 7 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques (n=92)


Dix-sept patients (54,8%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne : CHOEP

(n=4) et CHOP (n=13) (tableau 8). Cinq patients (16,1%) reçoivent du VIP/ABVD et 5 patients (16,1%)

du VP16 ou CEP oral. Dans la catégorie "autres", 3 patients (9,7%) reçoivent du CYCLOPHOSPHAMIDE

seul, per os.

Les patients âgés sont moins souvent traités par CHOP que les patients jeunes : 15,4% versus

61,1%, p=0,025. Ils reçoivent plus souvent du VP16 : 38,5% versus 0% (p=0,008).



CHOEPˀ 16 (17,4%)˟ 11 (22%)˟ 5 (11,9%)˟ NS

CHOPˠ 33 (35,9%)˟ 24 (48%)˟ 9 (21,4%)˟ 0,009

VIP/ABVDˡ 17 (18,5%)˟ 9 (18%)˟ 8 (19%)˟ NS

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 (18,5%)˟ 0 17 (40,5%)˟ <0,001

Autres 9 (9,8%)˟ 6 (12%)˟ 3 (7,1%)˟ NS

ƗAge au diagnostic. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :

cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine,

bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages

sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).

51

Les patients traités par CHOP l'ont étés de décembre 1997 à juillet 2010, ceux traités par CHOEP

de septembre 2011 à juin 2012, ceux traités par VIP/ABVD d'octobre 1997 à octobre 2004.

Deux patients traités par VIP/ABV interrompent précocement leur traitement en raison d'une

toxicité hématologique.

Tableau 8 : Traitement de première ligne des LAI (n=31)


Vingt-et-un patients (53,8%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne :

CHOEP (n=7) et CHOP (n=14) (tableau 9). Neuf patients (23,1%) reçoivent du VIP/ABVD. Six patients

reçoivent du VP16 (n=6) dont 5 sous forme de CEP oral. Dans le groupe des traitements "autres", un

patient reçoit du DHA-platine et un patient de l'ICE (la donnée est manquante pour un patient jeune).

Les patients âgés se distinguent des patients jeunes par l’utilisation du VP16 en première ligne :

27,3% versus 0% (p=0,027).

Les patients traités par CHOP l'ont étés de septembre 1996 à avril 2010, ceux traités par CHOEP

d'aout 2011 à mars 2013, ceux traités par VIP/ABVD d'aout 1996 à février 2003.

Un patient traité par CEP interrompt son traitement en raison d'une toxicité hématologique.

En première ligne, quatre patients (10,3%) dont 2 patients jeunes reçoivent de la radiothérapie

sur le lit tumoral, en complément de la chimiothérapie.

Total ≤ 65 ansƗ

> 65 ansƗ

pˢ


CHOEPˀ 4 (12,9%)˟ 3 (16,7%)˟ 1 (7,7%)˟ NS

CHOPˠ 13 (41,9%)˟ 11 (61,1%)˟ 2 (15,4%)˟ 0,025

VIP/ABVDˡ 5 (16,1%)˟ 2 (11,1%)˟ 3 (23,1%)˟ NS

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 5 (16,1%)˟ 0 5 (38,5%)˟ 0,008

Autres 4 (12,9%)˟ 2 (11,1%)˟ 2 (15,4%)˟ NS

ƗAge au diagnostic initial. ˀCHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP :



sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).

52

Tableau 9 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS (n=39)


Cinq patients (50%) reçoivent un régime à base d'anthracycline en première ligne : CHOEP (n=3)

et CHOP (n=2) (tableau 10). Aucun patient ne reçoit de VIP/ABVD. Quatre patients (40%) sont traités

par VP16. Un patient reçoit un traitement à dose intensifiée : ACVBP en induction puis

METHOTREXATE, IFOSFAMIDE-ETOPOSIDE et ARACYTINE en consolidation (protocole du GELA (36)).

Les quatre patients âgés sont tous traités par VP16 en première ligne (p=0,005).

Les patients traités par CHOP l'ont étés de février 2007 à mars 2009, ceux traités par CHOEP de

mars 2009 à décembre 2012.

En première ligne, un patient (81 ans) reçoit de la radiothérapie de façon concomitante avec le

VP16.

Tableau 10 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)



CHOEPˀ 7 (17,9%)˟ 3 (17,6%)˟ 4 (18,2%)˟ NS

CHOPˠ 14 (35,9%)˟ 7 (41,2%)˟ 7 (31,8%)˟ NS

VIP/ABVDˡ 9 (23,1%)˟ 5 (29,4%)˟ 4 (18,2%)˟ NS

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 6 (15,4%)˟ 0 6 (27,3%)˟ 0,027

Autres 3 (7,7%)˟ 2 (11,18%)˟ 1 (4,5%)˟ NS




sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).


Effectif (n) 10 6 4

CHOEPˀ 3 (30%)˟ 3 (50%)˟ 0 NS

CHOPˠ 2 (20%)˟ 2 (33,3%)˟ 0 NS

VP16ˢ continu/corticoïdes- CEPˤ oral 4 (40%)˟ 0 4 (100%)˟ 0,005

Autre 1 (10%)˟ 1 (16,7%)˟ 0 NS




sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).

53


Quatre patients reçoivent un régime à base d’anthracycline : CHOEP (n=2) et CHOP (n=2) (tableau

11). Un patient reçoit du VIP/ABVD. Aucun patient n'est traité par VP16.

L'unique patient âgé reçoit du VIP/ABVD.

Les patients traités par CHOP l'ont étés de juin 2006 à novembre 2007, ceux traités par CHOEP

d'aout à octobre 2011. Le patient traité par VIP/ABVD l'a été en septembre 2000.

Un patient (75 ans) reçoit une irradiation sur la masse tumorale.

Tableau 11 : Traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)


Deux patients reçoivent du CHOP, deux patients du VIP/ABVD et deux patients du VP16 (tableau

12). Un patient reçoit de l'INTERFERON (patient atteint du lymphome T cutané et granulomateux).

Les 2 patients âgés reçoivent du VP16 en première ligne (p=0,048).

Les patients traités par CHOP l'ont étés de février 2004 à janvier 2011, ceux traités par VIP/ABVD

de janvier 1998 à juillet 2001.

Aucun patient ne reçoit de radiothérapie.


Effectif (n) 5 4 1

CHOEPˀ 2 2 0 NS

CHOPˠ 2 2 0 NS

VIP/ABVDˡ 1 0 1 NS



bléomycine, vinblastine, déticène. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).

54

Tableau 12 : Traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)

3.2.2. Traitement des rechutes et des formes réfractaires. Intensification

thérapeutique

Cinquante patients (53,4%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 35 (38%) pour une

progression de la maladie, 14 (15%) pour une rechute après l'obtention d'une première réponse

complète (28%) et 1 pour une intolérance au traitement (1%).

Les traitements de deuxième ligne majoritaires sont les régimes à bases d'aracytine (DHAP et

ESHAP, n=11) chez les patients jeunes et du VP16 (n=19) chez les patients âgés.

Onze patients reçoivent une intensification thérapeutique : 2 suivies d'autogreffe et 9 suivies

d'allogreffe.


Vingt-trois patients (74,2%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 11 patients pour une

rechute, 11 patients pour une progression et 1 patient pour une intolérance.

Le traitement de deuxième ligne est du VP16 pour 9 patients (39,1 %) dont 6 patients jeunes. Les

autres traitements sont divers : VIP/ABVD (n=4, 18,2%), BENDAMUSTINE (n=3, 13,6%), DHA-platine

(n=1, 4,5%), ICE (n=1, 4,5%), INTERFERON (n=1, 4,5%), PRALATREXATE (n=1, 4,5%),

CYCLOPHOSPHAMIDE oral (n=1, 4,5%), CHOP (n=1, 4,5%), corticothérapie seule (n=1, 4,5%).

En moyenne, les patients reçoivent 2 lignes de traitement (1 à 3).

Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe en troisième ligne de

traitement.


Effectif (n) 7 5 2

CHOPˠ 2 2 0 NS

VIP/ABVDˡ 2 2 0 NS

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 2 0 2 0,048

Autre 1 1 0 NS

ƗAge au diagnostic initial.ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide,

ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide,

étoposide, prednisone. ˢSelon la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).

55

Trois patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe, un en

deuxième ligne et deux en troisième ligne de traitement. La RC pré-allogreffe est obtenue avec du

VP16 (n=2) et de la BENDAMUSTINE (n=1). Deux sont toujours en rémission complète à 14 et 48 mois

de suivi. Un patient est décédé à 6 mois de l'allogreffe d'une cause infectieuse (toxoplasmose). Il

était en rémission complète.

Lymphome périphérique NOS

Dix-sept patients (43,6%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 2 patients pour une

rechute et 15 patients pour une progression de la maladie.

Le traitement de deuxième ligne est du VP16 ou du CEP pour 6 patients dont 5 patients âgés et

du DHA-platine pour 6 patients dont 4 patients jeunes. Les 5 autres patients reçoivent des

traitements divers (BENDAMUSTINE, VIP/ABVD, ICE, corticothérapie).

Les patients reçoivent en moyenne 2 lignes de traitement (1 à 4).

Aucun patient ne reçoit d'intensification thérapeutique suivie d'autogreffe.

Deux patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe dont un à 13

ans du diagnostic initial pour un syndrome myélodysplasique secondaire (le lymphome est en RC). Un

patient est allogreffé en troisième ligne de traitement suite à une progression de la maladie. La RC

pré-allogreffe est obtenue par une chimiothérapie de type ICE. La RC est persistante à 65 mois de la

greffe. Un patient a un projet d'intensification thérapeutique imminent au terme du suivi. La RC pré-

allogreffe est obtenue par une radio-chimiothérapie concomitante (VP16-sel de platine).

Lymphome anaplasique ALK-négatif

Six patients (60%) reçoivent un traitement de deuxième ligne : 1 patient pour une rechute et 5

patients pour une progression de la maladie. Le traitement de deuxième ligne est du DHA-platine

pour 3 patients, tous jeunes, de l'ESHAP (ARACYTINE, ETOPOSIDE, sel de platine, DEXAMETHASONE)

pour 1 patient et du VP16 pour 1 patient. Le seul patient âgé reçoit une corticothérapie.


Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'autogreffe en deuxième ligne de

traitement.

56

Deux patients reçoivent une intensification thérapeutique suivie d'une allogreffe : un en

deuxième et un en troisième ligne de traitement. La RC pré-allogreffe est obtenue avec de la

BENDAMUSTINE (n=1, RC persistante à 34 mois de la procédure) et avec de l'ESHAP (n=1, en cours de

traitement à la fin du suivi).

Lymphome anaplasique ALK-positif

Un seul patient reçoit un traitement de deuxième ligne par ESHAP pour une progression de la

maladie.

Aucun patient ne reçoit d'intensification thérapeutique.


Trois patients reçoivent un traitement de deuxième ligne pour progression de la maladie : 1

patient du DHA-platine, 1 patient de l'ESHAP et 1 patient du METHOTREXATE (lymphome T cutané et

granulomateux).


Un patient reçoit une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe (lymphome T cutané et

granulomateux, 24 ans) en 4ième ligne. La RC pré-allogreffe est obtenue avec du VP16. La RC est

persistante à 13 mois de la greffe.

57

3.3. REPONSE AU TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE

Le taux de réponse globale au traitement de première ligne est de 66,3% dont 46,7% de réponse

complète (tableau 13).

Il n’y a pas de différence des taux de réponse avec l’âge au diagnostic.

Tableau 13 : Réponse au traitement de première ligne selon l'âge au diagnostic (n=92)

Les meilleurs taux de réponse sont obtenus avec le VIP/ABVD : 82,4% de réponse globale dont

64,7% de RC. Les régimes à base d'anthracycline (CHOP et CHOEP) ont un taux de réponse globale de

63,3% dont 46,9% de RC. Le taux de réponse est de 68,8% dont 50% de RC avec le CHOEP et 60,6%

dont 45,5% de RC avec le CHOP. Le VP16 permet d'obtenir 64,7% de réponse globale avec seulement

35,3% de RC (tableau 14).

Tableau 14 : Réponse au traitement de première ligne selon le traitement reçu (n=92)



Réponse globale (1DM)‡61 (66,3%)˟ 32 (64%)˟ 29 (69%)˟ NS

Réponse complète 43 (46,7%)˟ 24 (48%)˟ 19 (45,2%)˟ NS

Réponse partielle 18 (19,6%)˟ 8 (16%)˟ 10 (23,8%)˟ NS

Maladie progressive 30 (32,6%)˟ 17 (34%)˟ 13 (31%)˟ NS

‡DM : donnée manquante pour 1 patient. ƗAge au diagnostic.˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon

la classe d'âge. NS : Non significatif (p>0,05).

n RG RC

CHOEP‡16 11 (68,8%)˟ 8 (50%)˟

CHOPˠ (1DM)ˢ 33 20 (60,6%)˟ 15 (45,5%)˟

VIP/ABVDˡ 17 14 (82,4%)˟ 11 (64,7%)˟

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 11 (64,7%)˟ 6 (35,3%)˟

Autres 9 7 (77,8%)˟ 4 (44,4%)˟

RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,

étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD :

étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP :

cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les pourcentages indiquent le taux de réponse selon le

traitement reçu. ˢDM : donnée(s) manquante(s) pour n patient(s).

58


A l'issue de la première ligne de traitement, le taux de réponse globale est de 83,9% (n=26) dont

58,1% de RC (n=18) (tableau 15) (tableau 15).

Il n’y a pas de différence des taux de réponse avec l’âge au diagnostic.

Tableau 15 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon l'âge au diagnostic (n=31)

Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 75% et 84,6%

respectivement dont 25% et 61,5% de RC (tableau 16). Les 5 patients traités par VIP/ABVD sont tous

en réponse, dont 60% en RC. Le taux de réponse au VP16 est de 80% dont 60% de RC.

Tableau 16 : Réponse au traitement de première ligne des LAI selon le traitement reçu (n=31)



Réponse globale 26 (83,9%)˟ 14 (77,8%)˟ 12 (92,3%)˟ NS

Réponse complète 18 (58,1%)˟ 10 (55,6%)˟ 8 (61,5%)˟ NS

Réponse partielle 8 (25,8%)˟ 4 (22,2%)˟ 4 (30,8%)˟ NS

Maladie progressive 5 (16,1%)˟ 4 (22,2%)˟ 1 (7,7%)˟ NS

Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif

(p>0,05).

n RG RC

CHOEP‡

4 3 (75%)˟ 1 (25%)˟

CHOPˠ 13 11 (84,6%)˟ 8 (61,5%)˟

VIP/ABVDˡ 5 5 (100%)˟ 3 (60%)˟

VP16ˢ continu,CEPˤ 5 4 (80%)˟ 3 (60%)˟

Autres 4 3 (75%)˟ 3 (75%)˟

RC : réponse complète, RG : réponse globale.‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,

vincristine, étoposide, prednisone; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine,

prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine,

déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les

pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu.

59


Le taux de réponse globale à la première ligne de traitement est de 51,3% dont 41% de RC

(tableau 17).

Il n’y a pas de différence des taux de réponse selon l’âge au diagnostic.

Tableau 17 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon l'âge au diagnostic (n=39)

Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 28,6% et 50%

respectivement dont 28,6% et 42,9% de RC (tableau 18). Les patients traités par VIP/ABVD ont le

taux de réponse globale le plus élevé : 66,7%, tous en RC. Les patients traités par VP16 ont un taux de

RC de 50% dont 33,3% de RC.

Tableau 18 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques NOS selon le traitement reçu (n=39)



Réponse globale 20 (51,3%) 8 (47,1%) 12 (54,5%) NS

Réponse complète (1DM)‡16 (41%)˟ 7 (41,2%)˟ 9 (40,9%)˟ NS

Réponse partielle 4 (10,3%)˟ 1 (5,9%)˟ 3 (13,6%)˟ NS

Maladie progressive 18 (46,2%)˟ 8 (47,1%)˟ 10 (45,5%)˟ NS

ƗAge au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ‡DM : donnée(s) manquante(s) pour n

patient(s). ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).

n RG RC

CHOEP‡7 2 (28,6%)˟ 2 (28,6%)˟

CHOPˠ (1DM)ˢ 14 7 (50%)˟ 6(42,9%)˟

VIP/ABVDˡ 9 6 (66,7%)˟ 6 (66,7%)˟

VP16ˢ continu, CEPˤ oral6 3 (50%)˟ 2 (33,3%)˟

Autres 3 2 (66,7%)˟ 0

RC : réponse complète, RG : réponse globale. ‡CHOEP : cyclophosphamide, adriamycine,


prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine,

vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone.

˟Les pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu. ˢDM : donnée(s)

manquante(s) pour n patient(s).

60


Le taux de réponse globale à la première ligne de traitement est de 70% dont 30% de RC (tableau

19).

Il n’y a pas de différence des taux de réponse selon l’âge au diagnostic.

Tableau 19 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon l'âge au diagnostic (n=10)

Les patients traités par CHOEP et CHOP ont des taux de réponse globale de 66,7% et 50%

respectivement dont 33,3% et 0% de RC (tableau 20). Les patients traités par VIP/ABVD ont le taux de

réponse globale le plus élevé : 75%, dont 25% de RC. Les patients traités par VP16 ont un taux de RC

de 50% dont 33,3% de RC.

Tableau 20 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs selon le traitement reçu (n=10)


Effectif (n) 10 6 4

Réponse globale 7 (70%)˟ 4 (66,7%)˟ 3 (75%)˟ NS

Réponse complète 3 (30%)˟ 2 (33,3%)˟ 1 (25%)˟ NS

Réponse partielle 4 (40%)˟ 2 (33,3%)˟ 2 (50%)˟ NS

Maladie progressive 3 (30%)˟ 2 (33,3%)˟ 1 (25%)˟ NS

ƗAge au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif

(p>0,05).

n RG RC

CHOEP‡3 2 (66,7%)˟ 1 (33,3%)˟

CHOPˠ 2 1 (50%)˟ 0

VP16ˢ continu, CEPˤ 4 3 (75%)˟ 1 (25%)˟

Autres 1 1 (100%)˟ 1 (100%)˟



prednisone; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone. ˟Les

pourcentages indiquent le taux de réponse selon le traitement reçu.

61


Quatre des 5 patients sont en réponse à l’issu de la première ligne de traitement, tous en RC

(tableau 21).

Il n’y a pas de différence de réponse selon l’âge au diagnostic.

Tableau 21 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs selon l'âge au diagnostic (n=5)

Tous les patients sont en RC à l’issue de la première ligne de traitement sauf 1 patient traité par

CHOP pour lequel la maladie est progressive.

Tableau 22 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T anaplasiques ALK-positif selon le traitement reçu (n=5)


Effectif (n) 5 4 1

Réponse globale 4 3 1 NS

Réponse complète 4 3 1 NS

Réponse partielle 0 0 0 NS

Maladie progressive 1 1 0 NS

ƗAge au diagnostic initial. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).

n RG RC

CHOEP‡2 2 2

CHOPˠ 2 1 1

VIP/ABVDˡ 1 1 1



prednisone; ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine,

vinblastine, déticène.

62


Quatre des sept patients sont en réponse à l’issue de la première ligne de traitement dont 2 sont

en RC (tableau 23).

Il n’y a pas de différence de réponse selon l’âge au diagnostic.

Tableau 23 : Réponse au traitement de première ligne des lymphomes T périphériques inclassables selon l'âge au diagnostic (n=7)

Les 2 patients traités par CHOP ont une maladie progressive (tableau 24). Les 2 patients traités

par VIP/ABVD sont en RC. Un des 2 patients traités par VP16 est en réponse partielle, l’autre à une

maladie progressive.

Tableau 24 : Réponse au traitement des lymphomes T périphériques inclassables selon le traitement de première ligne (n=7)


Effectif (n) 7 5 2

Réponse globale 4 3 1 NS

Réponse complète 2 2 0 NS

Réponse partielle 2 1 1 NS

Maladie progressive 3 2 1 NS

ƗAge au diagnostic initial. ˢSelon l'âge au diagnostic. NS : non significatif (p>0,05).

n RG RC

CHOPˠ 2 0 0

VIP/ABVDˡ 2 2 2

VP16ˢ continu, CEPˤ 2 1 0

Autres 1 1 0

RC : réponse complète, RG : réponse globale. ˡVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide, cisplatine,

adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˠCHOP : cyclophosphamide, adriamycine,

vincristine, prednisone; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide, prednisone.

63

3.4. ANALYSE DES DECES

Au terme du suivi, 55 patients (59,8%) sont décédés (tableau 25). La principale cause de décès

est l'évolution du lymphome (n=33, 60%), quelque soit l'âge au diagnostic. Il y a un seul décès

toxique. Les causes des décès autres sont détaillées ci-après.

Tableau 25 : Causes de décès des lymphomes T périphériques (n=92)


Dix-neuf patients (61,3%) sont décédés au terme du suivi dont 9 patients jeunes et 10 patients

âgés (p=0,158). Les décès sont attribuables à l'évolution du lymphome pour 9 patients (47,4%) dont

une transformation en leucémie aiguë lymphoblastique (tableau 26).

Chez les patients jeunes, 4 décès sont dus à l'évolution de la maladie. Les autres causes de décès

sont d'origine infectieuse (n=2, hors contexte de neutropénie) ou inconnue (n=3).

Chez les patients âgés, 5 décès sont dus à l'évolution de la maladie. Un décès est de cause

thrombo-embolique, un lié à une défaillance multi-viscérale et 3 d'origine inconnue.

Il n'y a pas eu de décès toxique.

L'âge moyen au décès est de 67,7 ans, soit 5,5 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Quatre

patients sont décédés lors de la première ligne de traitement, 6 patients en deuxième ligne, 8

patients en troisième ligne et un patient en quatrième ligne.


Décès (n) 55 23 32

Cause du décès

Liée au lymphome 33 (60%)˟ 16 (69,6%)˟ 17 (53,1%)˟ NS

Toxicité du traitement 1 (1,8%)˟ 0 1 (3,1%)˟ NS

Autre 21 (38,2%)˟ 7 (30,4%)˟ 14 (43,8%)˟ NS

Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif

(p>0,05).

64

Tableau 26 : Analyse des décès des LAI (n=31)


Vingt-cinq patients (64,1%) sont décédés, dont 9 patients jeunes et 16 patients âgés (p=0,313).

Dix-sept décès (soit 68% des décès) sont liés à la progression de la maladie (tableau 27). Dans la

catégorie de décès "autres", un patient est décédé d'une infection, un patient d'un second cancer

(adénocarcinome colique métastatique à 2 ans du diagnostic du lymphome). Six patients sont

décédés de cause inconnue.


L'âge moyen au décès est de 67,8 ans, soit 5,6 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Douze

patients sont décédés lors de la première ligne de traitement, 10 patients en deuxième ligne, 3 en

troisième ligne.

Tableau 27 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques NOS (n=39)


Décès 19 (61,3%)˟ 9 (50%)˟ 10 (76,9%)˟ NS

Age moyen au décès (année) 67,7 55,8 78,4

(min-max) (80-93) (56-58) (68-83)

Cause du décès

Liée au lymphome 9 4 5 NS

Toxicité du traitement 0 0 0

Autre 10 5 5 NS

Ɨ Age au diagnostic initial. ˟Les pourcentages sont calculés selon la classe d'âge. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).


Décès 25 (64,1%)˟ 9 (52,9%)˟ 16 (72,7%)˟ NS

Age moyen au décès (année) 67,8 51,4 77,2

(min-max) (32-88) (32-64) (67-88)

Cause du décès


Toxicité du traitement 0 0 0 NS

Autre 8 2 6 NS


65


Cinq patients sont décédés (50%) dont 2 patients jeunes et 3 patients âgés (p=0,524). Trois décès

sont liés à l'évolution du lymphome (tableau 28). Un patient est décédé d'une insuffisance rénale

aigüe d'origine non connue (83 ans) et un patient d'une cause inconnue.


L'âge moyen au décès est de 70 ans soit 8,7 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Deux

patients sont décédés en première ligne, 3 patients en troisième ligne.

Tableau 28 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs (n=10)


Deux patients sont décédés dont 1 patient âgé. Un décès est lié à la progression du lymphome et

l'autre à une insuffisance cardiaque à 10 ans du diagnostic (tableau 29).


L'âge moyen au décès est de 55,5 ans, soit 17,9 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Un

patient est décédé suite à la première ligne de traitement, un autre en deuxième ligne.


Décès 5 (50%)˟ 2 (33,3%)˟ 3 (75%)˟ NS

Age moyen au décès (année) 70 45 86,7

(min-max) (42-92) (42-48) (83-94)

Cause de décès



Autre 2 0 2 NS


66

Tableau 29 : Analyse des décès des lymphomes T anaplasiques ALK-positifs (n=5)


Quatre patients sont décédés (57,1%) dont 2 patients jeunes et 2 patients âgés (p=0.429). Trois

décès sont liés à l'évolution du lymphome (tableau 30). Le décès non attribuable au lymphome est en

rapport avec une infection en contexte de neutropénie de grade IV.

L'âge moyen au décès est de 58,5 ans, soit 7,8 ans de plus que l'âge moyen au diagnostic. Deux

patients sont décédés en première ligne de traitement, 2 autres en 3ième ligne.

Tableau 30 : Analyse des décès des lymphomes T périphériques inclassables (n=7)


Décès 2 1 1 NS

Age moyen au décès (année) 55,5 27 84

Cause de décès



Autre 1 0 1 NS

Ɨ Age au diagnostic initial. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).


Décès 4 2 2 NS

Age moyen au décès (année) 58,5 39 78

(min-max) (22-79) (22-56) (77-79)

Cause de décès


Toxicité du traitement 0 0 1 NS

Ɨ Age au diagnostic initial. ˢSelon la classe d'âge. NS : non significatif (p>0,05).

67

3.5. ANALYSE DE SURVIE ET FACTEURS PRONOSTICS

3.5.1. Survie globale

Après un suivi moyen de 74,4 mois, la survie médiane est de 25 mois (IC95% : 17 à 55 mois) avec

une survie à 5 ans estimée à 38% (figure 2).

Figure 2 : Survie globale des lymphomes T périphériques (n=92)

Survie globale selon le type histologique

La survie médiane est de 42 mois (IC95% : 19 à 82 mois) pour les LAI, 21 mois pour les

lymphomes T périphériques NOS (IC95% : 12 à 55 mois), 16 mois pour les lymphomes anaplasiques

ALK-négatifs (IC95% : 10 mois à "borne supérieure non atteinte"), 102 mois pour les lymphomes

anaplasiques ALK-positifs (IC95% : 5 à 102 mois), 14 mois pour les lymphomes T inclassables (IC95% :

5 mois à "borne supérieure non atteinte") (annexe III).

La survie à 5 ans est de 38% pour les LAI, 30% pour les lymphomes T périphériques NOS, 80%

pours les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 43% pour les inclassables. La survie à 5 ans n'est

pas atteinte pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs avec une survie à 4 ans estimée à 47%.

En analyse univariée, aucun type histologique n'influe significativement sur la survie globale

(p=0,855, figure 3).

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 50 100 150 200 250 300

Pro

bab

ilité

de

su

rvie

glo

bal

e

Temps (mois)

68

Figure 3 : Survie globale des lymphomes T périphériques selon le type histologique (n=92)

Survie globale selon les caractéristiques au diagnostic

L'âge élevé au diagnostic, l'état général altéré, les scores IPI, IPIaa et PIT élevés sont associés à

une survie globale plus courte en analyse univariée (figure 4). Les survies selon l'ensemble des

caractéristiques au diagnostic sont exposées dans l'annexe IV).

Ainsi, la survie médiane est de :

o Vingt mois (IC95% : 13 à 34 mois) chez les patients âgés versus 82 mois chez les patients

jeunes (IC95% : 8 mois à "borne supérieure non atteinte") (p=0.007);

o Quatorze mois (IC95% : 5 à 25 mois) lorsque l'état général est altéré versus 55 mois (IC95% :

20 à 74 mois) dans le cas contraire (p=0.001);

o Douze mois (IC95% : 5 à 19 mois) lorsque le score IPI est élevé, 24 mois (IC95% : 15 à 86

mois) lorsque l'IPI est intermédiaire et 102 mois (IC95% : 48 mois à "borne supérieure non

atteinte") lorsque l'IPI est faible (p=0.002);

o Dix mois (IC95% : 5 à 16 mois) lorsque l'IPIaa est élevé (p=0,013), 24 mois (IC95% : 16 à 174

mois) lorsque l'IPIaa est intermédiaire, 86 mois (IC95% : 48 mois à "borne supérieure non

atteinte") lorsque l'IPIaa est faible (p=0,013);

o Douze mois (IC95% : 5 à 34 mois) dans le groupe 4 du score PIT (p=0,029), 24 mois (IC95% :

14 à 55 mois) dans le groupe 3, 102 mois (IC95% : 13 mois à "borne supérieure non atteinte")

dans le groupe 2 et supérieure à 150 mois (médiane non atteinte, IC95% : 16 mois à "borne

supérieure non atteinte") dans le groupe 1 (p=0,029).

En analyse multivariée, aucun de ces facteurs n'est statistiquement associé à la survie (tableau

31).

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 50 100 150 200 250 300

Pro

bab

ilité

de

su

rvie

glo

bal

e

Temps (mois) (Log rank p=0,855)

Lymphome T périphérique NOS (n=39)

Lymphome angio-immunoblastique (n=31)

Lymphome anaplasique ALK-négatif (n=10)

Lymphome anaplasique ALK-positif (n=5)

Inclassable (n=7)

69

Figure 4 : Facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92)

0

0,1

0,2

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1

0 50 100 150Pro

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> 65ans

≤ 65 ans

0

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1

0 50 100 150 200 250 300

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PS<2

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Elevé

Moyen

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Temps (mois (Log rank p=0,013)

Elevé

Intermédiaire

Faible

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0,1

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lon

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sco

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IT


Groupe 3

Groupe 2

Groupe 1

Groupe 4

70

Tableau 31 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=92)

Survie globale selon le traitement de première ligne reçu

Les patients traités par CHOEP (n=16) et VIP/ABVD (n=17) ont la survie à 3 ans la plus longue,

estimée à 80% et 75% respectivement (figure 5). Les patients traités par CHOP (n=33) ont une survie

à 3 ans de 36% et ceux traités par VP16 (n=18) de 14% (p=0,001).

Les patients traités par VP16 ont un âge moyen au diagnostic de 80,8 ans alors que l'âge moyen

est inférieur à 60 ans dans tous les autres groupes de traitement. Ainsi, cette différence de survie

n'est pas significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic avec un RR de

0,45 pour le CHOEP (IC95% : 0,133-1,522, p=0,450) et RR de 0,499 pour le VIP/ABVD (IC95% : 0,231-

1,08, p=0,499).

Ces données sont reprises sous forme de tableau en annexe VI.

RR˟ IC95%ˠ p

Age au diagnostic 1,02 0,996-1,045 0,1

Etat général : OMS<2 0,496 0,187-1,312 0,11

Score IPIᶤ

IPI faible 0,38 0,08-1,809 0,224

IPI elevé 1,552 0,669-3,601 0,307

Score IPIᶤ ajusté à l'âge

IPI faible 0,38 0,048-3,038 0,362

IPI intermédiaire 0,414 0,071-2,411 0,327

Score PITˢ

Groupe 1 1,584 0,210-11,940 0,655

Groupe 4 0,353 0,068-1,815 0,212

˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%. ᶤIPI : index pronostic international. ˢIndex

pronostic pour les lymphomes T périphériques.

71

Figure 5 : Survie globale selon le traitement de première ligne reçu (n=92)

En comparant les régimes à base d'anthracycline reçus en première ligne, le CHOEP est supérieur

au CHOP avec une survie à 3 ans estimée à 80% versus 36% respectivement. Cette différence n'est

pas statistiquement significative (p=0,125). Les temps de suivi sont très différents dans les 2 groupes,

estimés à 19 mois pour le CHOEP et 43 mois pour le CHOP.

En comparant les patients traités par CHOEP et CHOP en première ligne, les lymphomes

anaplasiques ALK-positifs ont une survie globale à 3 ans estimée à 75%, significativement plus longue

que les autres types histologiques, toutes inférieures à 53% (p=0,015) (figure 6).

Figure 6 : Survie globale des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne (n=49)

0

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Pro

bab

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Temps (mois) (Log rank p=0,001))

CHOP

CHOEP

VP16

VIP/ABVD

OTHERS

0

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0,5

0,6

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par

CH

OP

et

CH

OEP



LAI

Lymphome anaplasique ALK-négatif

Lymphome anaplasique ALK-positif

Inclassable

72

3.5.2. Survie sans événement

La médiane de survie sans événement est de 12 mois (IC95% : 9 à 17 mois) avec une EFS à 5 ans

de 20% (figure 7).

Figure 7 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques (n=92)

0

0,1

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0,6

0,7

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1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Pro

bab

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de

su

rvie

san

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en

t

Temps (mois)

73

Survie sans événement selon le type histologique

L'EFS médiane est de 11 mois (IC95% : 9 à 19 mois) pour les LAI, 12 mois (IC95% : 5 à 18 mois)

pour les lymphomes T périphériques NOS, 9 mois (IC95% : 5 à 12 mois) pour les lymphomes

anaplasiques ALK-négatifs, 102 mois (IC95% : 2 à 102 mois) pour les lymphomes anaplasiques ALK-

positifs, 14 mois (IC95% : 5 mois à "borne supérieure non atteinte") pour les lymphomes T

périphériques inclassables (annexe III). En analyse univariée, le type histologique n'influe pas

significativement sur la survie sans événement (p=0,507, figure 8).

L'EFS estimée à 5 ans est de 11% pour les LAI, 22% pour les lymphomes T périphériques NOS,

80% pour les lymphomes anaplasiques ALK-positifs et 28% pour les lymphomes T inclassables. Le

suivi à 5 ans n'est pas atteint pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs. L'EFS à 4 ans est

estimée à 20% pour ce sous-type.

Figure 8 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon le type histologique

(n=92)

Survie sans événement selon les caractéristiques au diagnostic

L'état général altéré, les scores IPI, IPIaa et PIT élevés sont associés à une EFS plus courte en

analyse univariée (figure 9). Les EFS selon l'ensemble des caractéristiques au diagnostic sont

exposées dans l'annexe V.

Ainsi, l'EFS médiane est de :

o Six mois (IC95% : 4 à 11 mois) lorsque l'état général est altéré versus 14 mois (IC95% : 9 à 22

mois) dans le cas contraire (p=0.001);

0

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0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Pro

bab

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t


Lymphome T périphérique NOS (n=39)

Lymphome angio-immunoblastique (n=31)

Lymphome anaplasique ALK-négatif (n=10)

Lymphome anaplasique ALK-positif (n=5)

Inclassable (n=7)

74

o Trente-neuf mois (IC95% : 14 mois à "borne supérieure à non atteinte") lorsque le score IPI

est faible, 10 mois (IC95% : 8 à 14 mois) lorsqu'il est intermédiaire et 7 mois (IC95% : 4 à 14

mois) lorsqu'il est élevé (p=0.01);

o Dix-huit mois (IC95% : 8 à 56 mois) lorsque l'IPIaa est faible, 11 mois (IC95% : 8 à 18 mois)

lorsque l'IPIaa est intermédiaire et 5 mois (IC95% : 4 à 12 mois) lorsque l'IPIaa est élevé

(p=0,012);

o Cinquante-six mois (IC95% : 18 mois à "borne supérieure non atteinte") dans le groupe 1 du

score PIT, 14 mois (IC95% : 6 à 22 mois) pour le groupe 2, 10 mois (IC95% : 7 à 17 mois) pour

le groupe 3 et 9 mois (IC95% : 4 à 10 mois) pour le groupe 4 (p=0,028).

L'analyse multivariée n'a pas permis d'identifier de facteur pronostic indépendant (tableau 32).

75

Figure 9 : Facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92)

0

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IP

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Temps (mois (Log rank p=0.013)

Elevé

Moyen

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Elevé

Intermédiaire

Faible

0

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Pro

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san

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core

PIT


Groupe 3

Groupe 2

Groupe 1

Groupe 4

76

Tableau 32 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie sans événement en analyse univariée (n=92)

Survie sans événement selon le traitement de première ligne

Les patients traités par VIP/ABVD ont une EFS à 3 ans estimée à 56% versus 21% pour le CHOP et

le CHOEP et 14% pour le VP16. Cette différence n'est cependant pas significative (p=0,112) (figure

10).

Les EFS selon le traitement de première ligne reçu sont exposées dans le tableau de l'annexe VI.

Figure 10 : Survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92)

RR˟ IC95%ˠ p

Etat général : OMS<2 0,547 0,215-1,394 0,206

Score IPIᶤ

IPI faible 0,512 0,180-1,451 0,208

IPI elevé 1,101 0,506-2,394 0,809

Score IPIᶤ ajusté à l'âge

IPI faible 0,871 0,191-3,965 0,858

IPI intermédiaire 0,657 0,174-2,487 0,537

Score PITˢ

Groupe 1 0,648 0,152-2,768 0,558

Groupe 4 0,821 0,239-2,821 0,754

˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%. ᶤIPI : index pronostic international. ˢIndex

pronostic pour les lymphomes T périphériques.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 20 40 60 80 100 120 140

Pro

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pre

miè

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gne

Temps (mois ) (Log rank p=0,112)

CHOP

CHOEP

VP16

VIP/ABVD

OTHERS

77

En comparant les régimes à base d'anthracycline reçus en première ligne, l’EFS est identique chez

les patients traités par CHOEP et CHOP avec des médianes de 9 mois (IC95% 3 à 22 mois) et 9 mois

(IC95% 7 à 14 mois) respectivement (p=0,849).

Parmi les patients ayant reçu un régime à base d'anthracycline en première ligne, les lymphomes

anaplasiques ALK-positifs ont une survie à 3 ans estimée à 75% alors qu'elle est inférieure à 22% pour

tous les autres types histologiques. Cette différence n'est pas statistiquement significative (p=0,560)

(figure 11).

Figure 11 : Survie sans événement des patients traités par CHOP et CHOEP en première ligne

(n=49)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

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0,9

1

0 20 40 60 80 100 120 140

Pro

bab

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HO

EP



LAI

Lymphome anaplasique ALK-négatifLymphome anaplasique ALK-positifInclassable

78

3.6. ANALYSE DES PATIENTS TRAITES PAR VP16

3.6.1. Caractéristiques des patients

Quarante-deux patients (45,7% de la cohorte) ont reçu au-moins une ligne de traitement par

VP16 : 18 LAI, 13 lymphomes T périphériques NOS, 7 lymphomes T anaplasiques ALK-négatifs, 4

lymphomes T périphériques inclassables (tableau 33). Les patients atteints de lymphome anaplasique

ALK-positif n'ont pas reçu de VP16.

Les patients traités par VP16 sont significativement plus âgés au diagnostic que ceux n'en ayant

pas reçu : 65,2 ans versus 56 ans respectivement (p=0,01). Les 2 groupes sont comparables sur les

autres critères au diagnostic étudiés : le sexe, l'existence de signes généraux, l'altération de l'état

général, l'élévation du taux de LDH, le stade Ann-Arbor, les scores IPI, IPIaa et PIT (tableau 33).

Les 17 patients (40,5%) traités par VP16 en première ont un âge moyen de 80,8 ans (72 à 94 ans).

Les 25 patients (59,5%) ayant reçu le VP16 au-delà de la première ligne (rechute et forme réfractaire)

ont un âge moyen de 55,6 ans (24 à 80 ans).

79

Tableau 33 : Caractéristiques au diagnostic des lymphomes T périphériques selon le traitement ou non par VP16 (n=92)

Traités par VP16 Naïfs de VP16 pˢ

Effectif (n) 42 50

Type histologique

Lymphome angio-immunoblastique 18 (42,9%)˟ 13 (26%)˟ NS

Lymphome T périphérique NOS 13 (31%)˟ 26 (52%)˟ 0,042

Lymphome anaplasique ALK-négatif 7 (16,7%)˟ 3 (6%)˟ NS

Lymphome anaplasique ALK-positif 0 5 (10%)˟ 0,06

Lymphome T périphérique inclassable 4 (9,5%)˟ 3 (6%)˟ NS

Age au diagnostic (année) 65,2 56 0,01

(min-max) (24-94) (19-84)

Age au diagnostic > 65 ans (n) 23 (54,8%)˟ 19 (38%)˟ NS

Sexe masculin 24 (57,1%)˟ 31 (62%)˟ NS

Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 12 (28,6%)˟ 10 (20%)˟ NS

Symptômes B (2DM)ˠ 23 (54,8%)˟ 28 (56%)˟ NS

Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 37 (88,1%)˟ 41 (82%)˟ NS

Taux de LDH augmenté (7DM)ˠ 27 (64,3%)˟ 34 (68%)˟ NS

Score IPIˤ (3DM)ˠ

IPI faible (0-1) 6 (14,3%)˟ 11 (22%)˟ NS

IPI intermédiaire (2-3) 24 (57,1%)˟ 28 (56%)˟ NS

IPI élevé (4-5) 12 (28,6%)˟ 8 (16%)˟ NS


IPI faible (0-1) 9 (21,4%)˟ 15 (30%)˟ NS

IPI intermédiaire (2) 22 (52,4%)˟ 24 (48%)˟ NS

IPI élevé (3) 7 (16,7%)˟ 8 (16%)˟ NS

Score PITˢ (8DM)ˠ

Groupe 1 (0) 3 (7,1%)˟ 6 (12%)˟ NS

Groupe 2 (1) 11 (26,2%)˟ 17 (34%)˟ NS

Groupe 3 (2) 14 (33,3%)˟ 18 (36%)˟ NS

Groupe 4 (3-4) 6 (14,3%)˟ 9 (18%)˟ NS

ˠDM : données manquantes pour n patients. ˟Les pourcentages sont calculés selon le groupe de traitement. ˤIPI : index

pronostic international.ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˢSelon le traitement reçu. NS : non significatif (p>0,05).

80

3.6.2. Description de la ligne de traitement par VP16

Quinze patients (35%) ont reçu le VP16 associé au CYCLOPHOSPHAMIDE (CEP oral).

Le début de traitement par VP16 survient en moyenne 10 mois après le diagnostic initial, en

deuxième ligne de traitement (1 à 4). Ce délai est de 14,7 mois pour les LAI, 4,6 mois pour les

lymphomes T périphériques NOS, 3,9 mois pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs et 14,5

mois pour les lymphomes T périphériques inclassables (tableau 34).

Le traitement par VP16 dure en moyenne 13,7 mois : 12 mois pour les LAI, 23,4 mois pour les

lymphomes T périphériques NOS, 4,4 mois pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs et 5,8

mois pour les lymphomes T périphériques inclassables. Il s'agit de la première ligne de traitement

pour 17 patients (40,5%) et de la dernière ligne de traitement pour 29 patients (69%).

Tableau 34 : Description de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique (n=42)

Total LAI˟ LTP-NOSˠ LTA-ALKnégˡ Inclassable

Effectif (n) 42 18 13 7 4

Age moyen au diagnostic (année) 65,2 62,8 66,5 67,4 58,5

(min-max) (24-94) (36-91) (31-80) (41-94) (24-78)

10 14,7 4,6 3,9 14,5

(min-max) (0-81) (0-81) (0-20) (0-12) (0-50)

1,9 2 1,8 1,9 2,25

(min-max) (1-4) (1-3) (1-3) (1-4) (1-4)

13,7 12 23,4 4,4 5,8

(min-max) (1-244) (1-39) (1-244) (1-8) (1-9)

VP16 en première ligne de traitement 17 5 6 4 2

VP16 en dernière ligne de traitement 29 11 10 4 4

VP16 reçu sous forme de CEP˟ oral 15 6 6 2 1

Ligne de traitement par VP16 (moyenne)

Délai entre le diagnostic initial et le début du

VP16 (moyenne, mois)

˟LAI : lymphome angio-immunoblastique; ˠLTP-NOS : lymphome T périphérique NOS; ˡLTA-ALKnég : lymphome T anaplasique ALK-négatif; ˟CEP :

étoposide, cyclophosphamide, prednisone.

Durée du traitement par VP16 (moyenne,

mois)

81

3.6.3. Réponse au traitement par VP16

Le taux de réponse globale est, toutes histologies confondues et quelques soit la ligne de

traitement concernée, de 69% dont 31% de réponse complète.

La réponse globale est de 83,3% pour les LAI dont 38,9% de RC, 61,5% pour les lymphomes T

périphériques NOS (n=8) dont 23,1% de RC, 57,1% pour les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs

dont 28,6% de RC, 50% pour les lymphomes T périphériques inclassables dont 25% de RC (tableau

35). Cette différence en faveur des LAI n'est pas statistiquement significative (p=0,104).

Tableau 35 : Réponse au traitement par VP16 (n=42)

Pour les formes réfractaires ou les rechutes, le taux de réponse globale est de 65,4% dont 34,6%

de RC.

Deux patients atteints de LAI et un patient atteint d'un lymphome T cutané et granulomateux

(inclassable) ont reçu une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe grâce à la réponse

complète obtenue avec le VP16 (en deuxième, troisième et quatrième ligne de traitement). Un

patient atteint d'un lymphome T périphérique NOS a un projet d'allogreffe imminent à la fin du suivi,

suite à la rémission complète obtenue avec le VP16 et le cisplatine, associés à une radiothérapie

concomitante en troisième ligne.

3.6.4. Causes d'arrêt du traitement

Le traitement par VP16 est terminé pour 39 patients (92,9%) au terme du suivi. La principale

cause d'arrêt est le décès : 22 patients (soit 56,4% des causes d'arrêt) dont 17 patients en rapport

avec la progression de la maladie (tableau 36). La progression de la maladie est la deuxième cause

d'arrêt du traitement (n=8). Deux patients ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité

Total LAI˟ LTP-NOSˠ LTA-ALKnégˡ Inclassable

Effectif (n) 42 18 13 7 4

Réponse globale 29 (69%)ᶡ 15 8 4 2

Rémission complète 13 (31%)ᶡ 7 3 2 1

Rémission partielle 16 (38,1%)ᶡ 8 5 2 1

Maladie progressive 12 (28,6%)ᶡ 3 5 2 2

˟LAI : lymphome angio-immunoblastique; ˠLTP-NOS : lymphome T périphérique NOS; ˡLTA-ALKnég : lymphome T

anaplasique ALK-négatif (1 donnée manquante); ˢLTA-ALKpos : lymphome T anaplasique ALK-positif. ᶡLes pourcentages

sont calculés par rapport à l'effectif total des patients traités par VP16.

82

hématologique. Trois patients ont reçu une intensification thérapeutique suivie d'allogreffe. La durée

moyenne de traitement de ces derniers patients varie de 5,7 à 7,5 mois.

Le traitement a été arrêté pour 4 patients au choix du clinicien, après une RC prolongée avec une

durée moyenne de traitement par VP16 de 75,3 mois (5 à 244 mois) (tableau 36).

Tableau 36 : Cause d'arrêt du traitement par VP16 (n=39)

Les 3 patients en cours de traitement à la fin de l'étude ont une durée moyenne de traitement de

14 mois (4 à 21 mois).

3.6.5. Analyse des décès

Vingt-huit patients (66,7% des patients traités par VP16) sont décédés au terme du suivi (tableau

37). L'évolution de la maladie est la principale cause de décès (n=20 soit 71,4% des causes de décès).

Un décès est lié à un choc septique sur une neutropénie toxique de grade IV. Les causes de décès

"autres" sont d'origine infectieuse (n=2), lié à une insuffisance rénale aigüe d'origine non connue

(n=1) ou de cause inconnue (n=4).

Tableau 37 : Analyse des décès des patients traités par VP16 (n=42)

n Durée du traitement par VP16 (moyenne (min-max), mois)

Décès 22 6,5 (1-39)

Progression 8 7,1 (3-17)

Toxicité 2 7,5 (4-11)

Intensification thérapeutique 3 5,7 (3-9)Choix du clinicien après RC˟ prolongée 4 75,3 (5-244)

˟RC : rémission complète.

Total

Décès (n, % du total) 28 (66,7%)

Cause du décès

Liée au lymphome 20

Toxicité du traitement 1

Autre 7

83

3.6.6. Analyse de survie

3.6.6.1. Survie globale

La survie globale médiane des patients atteints de lymphome T périphérique ayant reçu au-

moins une ligne de traitement par VP16 est de 19 mois (IC95% : 13 à 49 mois) avec une survie à 5 ans

estimée à 31% (figure 12).

Par opposition, les patients n’ayant jamais reçu de VP16 ont une survie médiane de 48 mois

(IC95% : 20 à 174 mois) avec une survie à 5 ans estimée à 43% respectivement.

Cette différence n'est pas significative en analyse univariée (p=0.162, figure 12) y compris en

analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic (RR 0,777 IC95% [0,452-1,336] p=0,362).

Figure 12 : Survie globale des lymphomes T périphériques ayant reçu ou non une ligne de

traitement par VP16 (n=92)

Survie globale des patients traités par VP16 selon le type histologique

Les patients ayant reçu du VP16 et atteints de LAI ont une survie globale de 49 mois (IC95% : 19

mois à "borne supérieure non atteinte"), 12 mois (IC95% : 7 à 21 mois) pour les lymphomes T

périphériques NOS, 16 mois (IC95% : 5 mois à "borne supérieure non atteinte") pour les lymphomes

anaplasiques ALK-négatifs et 14 mois (IC95% : 3 mois à borne supérieure non atteinte") pour les

lymphomes T périphériques inclassables. Ces différences ne sont pas statistiquement significatives

en analyse univariée (p=0,097, figure 13, annexe VII).

0

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0 50 100 150 200 250 300

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Traités par VP16

Naïfs de VP16

84

Figure 13 : Survie globale des patients ayant reçu du VP16 selon le type histologique (n=42)

En revanche, en analyse multivariée après ajustement sur l’âge au diagnostic, le type

histologique "LAI" est un facteur pronostic indépendant au sein des patients traités par VP16 : RR

0,399 (IC95% [0,160-0,994] p=0,048).

Cet avantage pour les LAI est d'autant plus marquée en comparant les LAI aux autres lymphomes

T regroupés avec une survie médiane de 49 mois (IC95% : 19 mois à "borne supérieure non atteinte")

versus 12 mois (IC95% : 7 à 16 mois) et une survie à 5 ans estimée à 46% versus 20% (p=0,014, figure

14). Cette différence reste significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au

diagnostic (RR 0,387 IC95% [0,172-0,873] p=0,022).

Figure 14 : Survie globale des LAI et des lymphomes T périphériques non-LAI traités par VP16

(n=42)

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par

VP

16



LAI

Lymphome anaplasique ALK -

Inclassable

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Pro

bab

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glo

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e


Non LAI

LAI

85

En considérant l'ensemble des patients atteint de LAI, ceux ayant reçu au-moins une ligne de

traitement par VP16 ont une survie globale de 49 mois (IC95% : 19 mois à "borne supérieure non

atteinte") versus 34 mois (IC95% : 15 à 63 mois) pour ceux n'en ayant jamais reçu avec une survie à 5

ans estimée à 46% et 20% respectivement. Cette différence n'est pas significative en analyse

univariée (p=0,310, figure 15) ni en analyse multivariée après ajustement sur l'âge au diagnostic (RR

0,651 IC95% [0,263-1,613] p=0,354).

Figure 15 : Survie globale des LAI selon le traitement ou non par VP16 (n=31)

0

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Pro

bab

ilité

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glo

bal

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Naïfs de VP16

Traités par VP16

86

Survie globale des patients traités par VP16 selon les caractéristiques au

diagnostic

Sur l'ensemble des caractéristiques au diagnostic étudiés, seul l'âge au diagnostic supérieur à 65

ans est un facteur pronostic péjoratif en analyse univariée (p=0,003, figure 16).

La survie médiane est de 82 mois (IC95% : 16 mois à « borne supérieure non atteinte») pour les

patients jeunes et 14 mois (IC 95% : 10 à 23 mois) pour les patients âgés (p=0,003). Les survies

globales selon l'ensemble des caractéristiques au diagnostic sont exposées dans l'annexe VII.

Figure 16 : Facteurs prédictifs de la survie globale des patients traités par VP16 en analyse

univariée (n=42)

L'âge au diagnostic supérieur à 65 ans et le type histologique autre que LAI sont des facteurs

pronostics péjoratifs indépendants en analyse multivariée, après ajustement sur l'ensemble des

caractéristiques au diagnostic : RR 0,326 IC95% [0,137-0,777] (p=0,011) et 0,422 IC95% [0,186-0,955]

(p=0,038) respectivement (tableau 38).

Tableau 38 : Analyse multivariée des facteurs prédictifs de la survie globale en analyse univariée (n=42)

0

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Pro

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bal

e


> 65ans

≤ 65 ans

RR˟ IC95%ˠ p

Age (inf 65 ans) 0,326 0,137-0,777 0,011

LAI 0,422 0,186-0,955 0,038

˟RR : rapport de risque. ˠIC95%: intervalle de confiance à 95%.

87

Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16

Les patients ayant obtenus une RC avec le VP16 ont une survie globale supérieure aux autres

avec une survie à 5 ans estimée à 80% (médiane non atteinte après 73 mois de suivi) versus 16% pour

ceux ayant une maladie progressive et 8% pour ceux ayant une réponse partielle (p=0,001) (figure

17). Cependant, après ajustement sur l'âge au diagnostic, cette différence n'est pas significative (RR

0,283 IC95% [0,078-1,027], p=0,055).

Figure 17 : Survie globale selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42)

Survie globale pour les rechutes et formes réfractaires

Pour les rechutes et les formes réfractaires, la survie globale médiane, mesurée à partir du début

du traitement par VP16, est de 39 mois (IC95% 4 mois à "borne supérieure non atteinte", après un

temps de suivi moyen de 100 mois) avec une survie à 3 ans estimée à 52% (figure 18).

Dans ce groupe de patients ayant reçu le VP16 au-delà de la première ligne, 4 ont reçu une greffe

allogénique. Ils sont tous vivants et en RC au terme du suivi avec des survies de 4, 11, 22 et 27 mois.

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0 20 40 60 80 100 120 140 160

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VP

16


RP

MP

RC

88

Figure 18 : Survie globale des lymphomes T périphériques en rechute ou réfractaires traités par

VP16 (n=25)

Les LAI en rechute ou réfractaires traités par VP16 (n=13) ont une survie médiane de 78 mois

(IC95% : 15 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 4 mois (IC 95% : 1 mois à "borne

supérieure non atteinte") pour les autres types histologiques regroupés (n=12). Cette différence n’est

pas statistiquement significative (p=0,218, figure 19).

Figure 19 : Survie globale des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16 selon le type

histologique LAI ou non-LAI (n=25)

En considérant les LAI en rechute ou réfractaires, ceux traités par VP16 (n=12) ont une survie

globale médiane de 78 mois (IC95% : 15 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 11 mois

(IC95% : 5 à 19 mois) pour ceux n’en ayant pas reçu (p=0,003, figure 20). La survie est calculée à

partir de la date de début du traitement de deuxième ligne.

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0 50 100 150 200 250

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Temps (mois)

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P1

6

Temps (mois) (Log rank p=0,218 )

Non LAI

LAI

89

Figure 20 : Survie globale des LAI en rechute ou réfractaires traités ou non par VP16 (n=23)

3.6.6.2. Survie sans événement

L'EFS médiane de la ligne de traitement par VP16, indépendamment de la ligne de traitement

concernée, est de 5 mois (IC 95% : 4 à 8 mois), estimée à 4% à 5 ans (figure 21).

Figure 21 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 des lymphomes T

périphériques (n=42)

Les survies sans événement des patients traités par VP16 selon les caractéristiques au diagnostic

et la réponse obtenue sous VP16, détaillées dans les paragraphes suivants, sont reprises dans un

tableau en annexe VIII.

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0,1

0,2

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0 5 10 15 20 25 30

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Pas de VP16

VP16

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Pro

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san

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vén

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en

t

Temps (mois)

90

Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type

histologique

Le type histologique n'influe pas significativement sur la survie sans événement en analyse

univariée (p=0,242, figure 22), y compris en comparant les LAI avec les autres lymphomes T non LAI :

5 mois (IC95% : 4 à 7 mois) versus 5 mois (IC95% : 4 à 17 mois) (p=0,134) (figure 23).

Figure 22 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique

(n=42)

Figure 23 : Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon le type histologique

LAI ou non-LAI (n=42)

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t



Lymphome anaplasique ALK -

Inclassable

LAI

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0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

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1

0 50 100 150 200 250

Pro

bab

ilité

de

su

rvie

san

s é

vén

em

en

t


Non LAI

LAI

91

Survie sans événement de la ligne de traitement par VP16 selon les

caractéristiques au diagnostic

Aucunes des caractéristiques au diagnostic étudiées ne montrent d'influence significative sur la

survie sans événement y compris l'âge au diagnostic. Ces données sont détaillées dans l'annexe VIII.

Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16

L'EFS est supérieure chez les patients ayant obtenu une RC avec le VP16 : EFS médiane de 17

mois (IC95% : 6 à 19 mois) versus 5 mois (IC95% : 4 à 11 mois) pour les répondeurs partiels et 1 mois

(IC95% : 1 à 3 mois) pour les formes progressives. Ainsi, l'EFS à 3 ans est estimée à 22% pour les

patients en RC versus 7% pour ceux en réponse partielle et 0% pour ceux en progression (p<0,0001)

(figure 24). Cette différence n'est pas significative en analyse multivariée après ajustement sur l'âge

au diagnostic : RR 0,464 IC95% [0,193-1,116] (p=0,086).

Figure 24 : Survie sans événement selon la réponse obtenue avec le VP16 (n=42)

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0 5 10 15 20 25 30 35 40

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so

us

VP

16

Temps (mois) (Log rank p<0,0001)

RP

MP

RC

92

Survie sans événement des rechutes et formes réfractaires traités par VP16

Les patients en rechute ou réfractaires traités par VP16 ont une EFS médiane de 4 mois (IC95% :

3 à 9 mois) avec une EFS à 3 ans estimée à 21% (figure 25).

Figure 25 : Survie sans événement des lymphomes T périphériques en rechute ou réfractaires

traités par VP16 (n=25)

Les LAI en rechute ou réfractaires traités par VP16 (n=13) ont une EFS médiane de 11 mois

(IC95% : 4 mois à "borne supérieure non atteinte") versus 4 mois (IC 95% : 1 mois à 4 mois) pour les

autres types histologiques regroupés. Cette différence n’est pas statistiquement significative

(p=0,054, figure 26).

Figure 26 : Survie sans événement des rechutes ou des formes réfractaires traités par VP16

selon le type histologique LAI ou non-LAI (n=25)

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Temps (mois)

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0 50 100 150 200 250

Pro

bab

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em

en

t


Non LAI

LAI

93

En considérant les LAI en rechute ou réfractaires, l'EFS médiane de la ligne de traitement par

VP16 est de 5 mois (IC95% : 3 à 74 mois) versus 5 mois (IC95% : 2 à 5 mois) pour ceux ayant reçu un

autre traitement (figure 27). Ce résultats n’est pas significatif (p=0,965).

Figure 27 : Survie sans événement des LAI en rechute ou réfractaires traités ou non par VP16

(n=23)

Survie sans événement du traitement par étoposide : VP16 oral comparé au

CHOEP

Indépendamment de la ligne de traitement concernée, l'EFS médiane du traitement par CHOEP

(n=16) est supérieure à celle du VP16 (n=42) : 11 mois (IC95% : 3 mois à « borne supérieure non

atteinte ») versus 5 mois (IC95% : 4 à 8 mois) respectivement (figure 28). Cette différence n'est pas

statistiquement significative en analyse univariée (p=0,377), y compris dans le sous-groupe des LAI et

des lymphomes T périphériques NOS (figure 29). Cette différence reste non significative après

ajustement sur l'âge en analyse multivariée (RR 1,361 IC95% [0,652-2,841] p=0,411).

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0 5 10 15 20 25 30

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LAI e

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s


Pas de VP16

VP16

94

Figure 28 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide : VP16 oral versus

CHOEP (n=58)

Figure 29 : Survie sans événement de la ligne de traitement par étoposide (VP16 oral versus

CHOEP) selon le type histologique (n=58)

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CHOEP (n=16)

VP16 (n=42)

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t


Lymphomes angio-immunoblastiques

CHOEP (n=4)

VP16 (n=18)

0

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0,3

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0,6

0,7

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0 5 10 15 20

Pro

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san

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en

t


Lymphomes T périphériques NOS

CHOEP (n=7)

VP16 (n=13)

95

4. DISCUSSION

4.1. PRESENTATION CLINIQUE

Les types histologiques de notre cohorte se distribuent de façon quasiment similaire à la plus

volumineuse série internationale de lymphome T décrite dans la littérature (1). En ne considérant

que les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire de cette étude (n=742), il y a

45,8% de lymphome T périphérique NOS, 32,7% de LAI, 9,7% de lymphome anaplasique ALK-négatif

et 11,7% de lymphome anaplasique ALK-positif (soit le double de notre étude). Cette différence sur

cette dernière entité s'explique par une fréquence plus importante de ces lymphomes en Amérique

du nord (16% versus 6,4% en Europe) (1).

La majorité de nos patients (80,4%) ont un diagnostic porté après 2001, témoin d'une

amélioration des systèmes de collecte de l'information sur support informatique plus que d'une

augmentation de l'incidence des lymphomes T en 20 ans. En effet, les lymphomes T ont une

incidence relativement stable depuis 30 ans en France (3) contrairement aux Etats-Unis ou

l'incidence a augmentée de 280% entre 1992 et 2005 (96).

Avec un âge moyen au diagnostic de 60,2 ans et une prédominance masculine (sex ratio 1,5),

notre population de lymphome T périphérique se présente le plus souvent avec des signes généraux

(55,4% des cas) et, moins fréquemment, une altération de l'état général (23,9% des cas),

conformément aux cohortes décrites dans la littérature (5,27).

Le stade de la maladie est avancé dans la majorité des cas (84,8%) avec un taux de LDH,

représentant indirect de la masse et de la cinétique tumorale, augmenté dans 66,3%. Ces résultats

sont supérieurs aux descriptions rapportées dans la littérature (51% à 78% des cas et 38% à 51% des

cas respectivement). En conséquence, les scores IPI faibles sont moindres dans notre cohorte (IPI 0

ou 1 dans 18,5% des cas versus 30% à 50,9% des cas dans la littérature) (5,29).

Ces résultats s'expliquent, entre autre, par une plus grande proportion de LAI dans notre cohorte

(33,7% versus 24% et 9% dans les 2 études sus-citées).

96

Spécificité des patients âgés

Les 42 patients âgés de notre cohorte se distinguent des patients jeunes par une prédominance

féminine (sex ratio de 0,75 versus 2,8, p=0,003) et un état général au diagnostic plus souvent altéré

(35,7% versus 14%, p=0,03). Ces résultats sont ceux rapportés dans la grande série s'intéressant aux

spécificités du lymphome du sujet âgé (71,74).

Il n'y a pas de différence significative selon l'âge sur l'existence de signes généraux, ni de taux de

LDH augmenté. La présentation du syndrome tumoral est comparable hormis une atteinte

médullaire plus fréquente dans les lymphomes T périphériques NOS (p=0,027). Le stade est avancé

dans des proportions similaires aux patients jeunes.

Le score IPI est plus souvent élevé chez les patients âgés (p<0,0001), résultat peu étonnant dans

la mesure où l'âge et l'état général sont des critères constitutifs de ce score. L'IPIaa permet d'éviter

ce biais et est réparti de manière homogène chez les patients jeunes et âgés, hormis pour les LAI où

l'IPIaa est plus fréquemment élevé chez les patients âgés (38,5% versus 5,6%, p=0,022). Le score PIT

est plus fréquemment élevé chez les patients âgés (31% versus 4%, p<0,001).

Il n'y a pas de type histologique plus fréquent chez le sujet âgé. Cependant sur les 5 lymphomes

anaplasiques ALK-positifs, 1 seul patient a plus de 65 ans. On sait que l'âge moyen est classiquement

plus faible pour cette entité et la faiblesse de l'échantillon explique probablement l'absence de

différence statistiquement significative.


Le tableau clinique initial de nos patients atteints de LAI est concordant avec les cohortes

décrites dans la littérature (17,26,27,29). La maladie se caractérise par une présentation "bruyante"

c'est à dire avec une altération de l'état général et des signes généraux plus fréquemment que pour

les autres lymphomes T associés à des manifestations cutanées et un syndrome tumoral diffus

pouvant parfois mimer une maladie de système.

Fait intéressant de notre étude, la maladie est plus souvent disséminée que dans les autres

lymphomes T avec une atteinte ganglionnaire et extra-ganglionnaire dans 77,4% des cas (versus 62%)

avec plus de 1 site extra-nodal envahit dans 48,4% des cas. Les atteintes médullaire et cutanée sont

plus fréquentes que pour les autres lymphomes T (41,9% des cas).

Les patients âgés atteints de LAI se distinguent des patients jeunes par une prédominance

féminine (sex ratio 0,3 versus 2,6, p=0,011), un état général plus fréquemment altéré (61,5% versus

97

11,1%, p=0,006) et, en conséquence, un score IPI et un score PIT plus souvent élevés (53,8% versus

0%, p=0,001 pour l'IPI et 46,2% versus 5,6% p=0,008 pour le score PIT). Après ajustement sur l'âge,

l'IPIaa reste plus souvent élevé chez les patients âgés, ce qui n'est pas le cas des autres lymphomes T

(38,5% versus 5,6%, p=0,022). Les atteintes cutanées et médullaires sont plus fréquentes chez les

patients jeunes (50% versus 30, 55,6% versus 23,1% respectivement), résultats non statistiquement

significatif (p=0,46 et p=0,14 respectivement). Ces distinctions selon l'âge n'ont jamais été rapportées

dans la littérature.

Nous n'avons pas décrit les anomalies biologiques caractéristiques des LAI décrites dans la

littérature (cytopénie, auto-immunités, hyper-gammaglobulinémie, hyperéosinophilie).


Notre population de lymphome T périphérique NOS est sensiblement différente des séries

publiées (28-30). L'âge moyen au diagnostic est plus élevé (62,9 ans versus 54 à 60 ans) et la

prédominance masculine est moins marquée (sex ratio 1,2 versus 1,9 à 2,2). L'altération de l'état

général et l'existence de signes généraux sont moins fréquentes (15,4% versus 17% à 28% et 33,3%

versus 35% à 45% respectivement). La forte proportion de stade avancé est comparable (74,4%).

L'atteinte médullaire est plus rare dans notre étude (15,4% versus 21% à 32%), contrairement à

l'atteinte cutanée qui est plus fréquente (25,6% versus 16%). Le taux de LDH est augmenté dans

61,5% des cas (44% à 49% des cas dans la littérature). En conséquence, les scores IPI élevés sont plus

fréquents (20,5% versus 15% dans la littérature). Après ajustement sur l'âge au diagnostic, les scores

IPIaa des lymphomes T périphériques NOS ne se distinguent pas de l'ensemble des lymphomes T. Les

effectifs des 4 groupes pronostics PIT sont comparables à ceux décrits dans l'étude ayant définie ce

score pronostic (30).

Bien que mineures, ces différences entre les études sont le reflet de l'hétérogénéité de cette

entité. L'avancée des découvertes immuno-phénotypiques et moléculaires associée aux données

pronostiques devraient permettre d'individualiser des sous-groupes plus homogènes dans l'avenir.

Les patients âgés de notre étude se distinguent des patients jeunes par un envahissement

médullaire plus fréquent (27,3% versus 0%, p=0,027). De plus, chez les patients âgés la maladie est

plus fréquemment exclusivement extra-ganglionnaire (18,2% versus 5,9% respectivement) avec un

stade avancé (86,4%versus 58,8%) et un score IPI élevé (31,8% versus 5,9%). Ces derniers résultats ne

sont pas statistiquement significatifs.

98


Bien que peu différent en terme de présentation clinique, nous avons choisi de décrire les

lymphomes anaplasiques selon l'existence ou non du réarrangement ALK à l'instar de la dernière

classification de l'OMS en 2008 (13).

Les lymphomes anaplasiques ALK-négatifs de notre cohorte ont une présentation initiale

concordante avec les plus grandes séries publiées, hormis des stades avancées plus fréquents (100%

versus 43% à 67% dans la littérature) (22-25,29). Cette différence s'explique par une plus grandes

fréquences des atteintes cutanées et médullaires dans notre étude (50% versus 15% à 17% et 20%

versus 7% à 13% respectivement) (22,23).

Bien que d'allure comparable, la faiblesse de notre effectif de lymphome T anaplasique ALK-

positif rend difficile la comparaison avec les données publiées. On note tout de même que malgré un

pronostic favorable, la présentation clinique initiale n'en est pas moins agressive avec des signes

généraux, un stade avancé et un taux de LDH augmenté chez 4 de nos 5 patients.

Nous n'avons pas identifié de caractéristiques cliniques spécifiques à l'âge probablement en

raison de la faiblesse de l'effectif.


Les lymphomes T périphériques inclassables se caractérisent surtout par un âge au diagnostic

plus proche des lymphomes anaplasiques que des autres entités de lymphome T périphérique (50,7

ans). En effet, pour 3 de ces patients, il s'agissait de lymphome anaplasique diagnostiqué avant 2003

pour lequel le statut du réarrangement du gène ALK n'était connu. Pour 3 autres patients, il s'agissait

de forme frontière entre LAI et lymphome T périphérique NOS ou lymphome anaplasique.

L'intérêt de la description de cette entité est limité et rappelle une fois de plus la difficulté du

diagnostic anatomo-pathologique.

99

4.2. TRAITEMENT

4.2.1. Première ligne de traitement

Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de RC. Les

rechutes et surtout les formes réfractaires à la première ligne de traitement sont fréquentes : 15% et

38% respectivement. Cela se traduit par une EFS médiane courte de 12 mois (IC95% : 9 à 17 mois) et

une EFS à 5 ans estimée à 20%. Les taux de réponse et l'EFS ne sont pas influencés par l'âge au

diagnostic dans notre étude.

CHOP et CHOP-like

La première ligne de traitement est un régime à base d'anthracycline (CHOP et CHOEP) pour une

majorité de patient (53,3%), surtout chez les patients jeunes (70% versus 33,3%, p=0,01). Les taux de

réponse observés sont de 60,6% pour le CHOP et 68,8% pour le CHOEP dont 45,5% et 50% de RC

respectivement. Ces résultats sont concordants avec ceux de l’étude de Gisselbrecht et al. où sur les

288 lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire traités par anthracyclines le taux de

réponse complète est de 53% (5).

Dans notre étude, l'EFS à 3 ans est identique pour les patients traités par CHOP et CHOEP (21%)

alors que la survie globale à 3 ans est supérieure dans le groupe CHOEP : 80% versus 36%. Cette

différence sur la survie globale n'est pas significative (p=0,125) possiblement en raison d'un temps de

suivi plus court et d'un effectif deux fois plus faible dans le groupe CHOEP.

A partir de 2009, le CHOP est progressivement remplacé par le CHOEP suite aux différentes

publications allemandes montrant un avantage en survie sans événement de ce dernier (sans

différence de survie globale) chez les patients jeunes avec un taux de LDH normal (29,33,34). Nos

résultats sont globalement inférieurs à ceux décrits dans cette étude où l'EFS à 3 ans est estimée à

75,4% dans le groupe CHOEP et 51% dans le groupe CHOP. Cette différence pourrait s'expliquer par

une proportion plus importante de lymphome anaplasique ALK-positif (24%), de meilleur pronostic et

de scores IPI plus faibles (IPI 0-1 : 50,9% versus 18,5%) dans l'étude de Schmitz et al (29).

Dans notre étude, 5 patients âgés ont été traités par CHOEP bien que ce régime n'ait montré de

supériorité par rapport au CHOP, dans ce sous-groupe. Le principal inconvénient de l'ajout de

l'étoposide est un surcroît de toxicité parfois responsable d'un arrêt prématuré du traitement,

surtout chez les patients âgés, point qui n'a pu être correctement évalué dans notre étude du fait de

son caractère rétrospectif.

100

Les taux de réponse selon le sous-type histologique sont étudiés dans la littérature. Dans notre

étude, les lymphomes T périphériques NOS ont les taux de réponse les plus bas avec une réponse

globale de 50% pour le CHOP dont 42,9% de RC et seulement 28,6% pour le CHOEP dont 28,6% de

RC. Pour autant, l'EFS à 5 ans est estimée à 22% et n'est pas inférieure à celle des autres types

histologiques.

Ce taux de réponse inférieur des lymphomes T périphériques NOS n’est pas rapporté dans la

littérature. Les taux de réponse complète rapportés pour cette entité varient de 44 à 64% selon les

études (32).

Dans notre étude, les lymphomes anaplasiques ALK-positifs traités par CHOP ou CHOEP ont un

taux de réponse de 80% avec une survie globale statistiquement supérieure aux autres types

histologique (75% versus moins de 53% à 3 ans, p=0,015). L'intérêt des anthracyclines dans ce sous-

groupe a été démontré dans plusieurs études (1,22,23,29,32). Les taux de réponse globale sont de

86% dans la série des 64 patients du GELA et 88% dans la série des 87 patients de l’International TCL

Project (22,23). D’après ce dernier groupe de travail, le traitement par anthracycline comparé à un

autre traitement est associé à une survie plus longue seulement pour ce sous-type histologique (1).

A ce jour, les régimes à base d’anthracycline restent le traitement de première ligne de tous les

lymphomes T périphériques malgré des rechutes et des formes réfractaires fréquentes. Plusieurs

essais de phase III sont en cours pour améliorer ces résultats comparant les régimes classiques à des

schémas associant le CHOP à de nouvelles molécules : alemtuzumab (essai ACT-2), romidepsin (essai

Ro-CHOP), brentuximab-vedotin (essai SGN35-014).

VIP/ABVD

Nos résultats obtenus pour les 17 patients (18,5%) traités par VIP/ABVD entre 1996 et 2003 sont

intéressants : 82,4% de réponse globale dont 64,7% de RC avec une survie globale et une EFS à 3 ans

estimée à 75% et 56% respectivement. Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus avec les régimes

CHOP et CHOP-like, bien que non significatif. Ce protocole comparé au CHOP dans l'étude

randomisée de phase III du GOELAMS, montrait un taux de réponse de 58,1% dont 44,2% de RC avec

une EFS à 2 ans estimée à 58,1% (35).

Ces résultats, plus favorables dans notre étude, pourraient s'expliquer par un taux plus élevé de

LAI : 33,7% dans notre cohorte versus 17%, au dépens des lymphomes T périphériques (42,4% dans

notre cohorte versus 65% dans l’étude du GOELAMS). En effet, les LAI semblent meilleurs répondeurs

dans ces 2 études avec des taux de réponses globales de 100% et 53% respectivement contre 66,7%

et 29% pour les lymphomes T périphériques NOS. Cependant, ce protocole a été abandonné devant

101

l'absence de preuve de supériorité en termes de réponse et de survie par rapport au CHOP mais avec

une toxicité supérieure. Enfin, la différence de survie globale en faveur du VIP/ABVD observée dans

notre étude en analyse univariée, disparaît après ajustement sur l'âge au diagnostic, facteur de

confusion majeur.

VP16

Le VP16 seul en continu ou sous forme de CEP oral est le traitement de première ligne pour

40,5% des patients âgés de notre cohorte. Alors que le taux de réponse globale est intéressant

(64,7%), la qualité de la réponse est moindre qu'avec les autres traitements (seulement 35,3% de

RC). Cela se traduit par une EFS et une survie globale à 3 ans nettement plus faibles (14% pour les 2).

Ces résultats attendus d'une efficacité supérieure des polychimiothérapies comparés à une

monothérapie (ou même une bithérapie) surprennent peu, bien que les facteurs de confusion soient

nombreux (âge élevé, patients unfit...). Cependant, la faible toxicité de ce traitement permet de

traiter des patients inéligibles au traitement standard.

4.2.2. Traitement des rechutes et progressions. Intensification thérapeutique

La progression de la maladie est la principale cause de changement de ligne de traitement, loin

devant les rechutes et les intolérances (38% versus 15% et 1% respectivement).

Le traitement de deuxième ligne chez les patients jeunes sont des régimes à base d'aracytine

pour une majorité de patient, avec l'objectif d'obtenir une RC et de consolider le traitement par une

intensification thérapeutique. Cet objectif est le plus souvent obtenu en troisième ligne avec des

traitements variables dans notre cohorte (bendamustine, ICE). Fait intéressant, 3 patients ont obtenu

cette réponse avec du VP16, dont 1 associé à du cisplatine et à une radiothérapie concomitante.

Seul 2 patients sont autogreffés dans notre cohorte, en deuxième et troisième ligne de

traitement.

La fréquence des rechutes des lymphomes T, en-dehors des lymphomes anaplasiques ALK-

positifs, explique la question actuelle sur l’intérêt de l'intensification thérapeutique suivie

d'autogreffe dès l'obtention de la première RC pour les patients âgés de moins de 65 ans. En effet,

les patients recevant une greffe autologue en première ligne ont des survies globales estimées de

48% à 4 ans et de 51% à 5 ans et des PFS estimées de 36% à 4 ans et 44% à 5 ans dans les 2 plus

grandes séries prospectives sur le sujet (39,40).

102

L’obtention d’une rémission complète avant l’intensification thérapeutique est un facteur

pronostic majeur (41,42). Hors cette problématique est majeure pour les lymphomes T. En effet,

dans notre étude, 38% des patients sont réfractaires à la première ligne de traitement. Ce taux

s’élevait à 30% dans les 2 études sus-citées.

L’autogreffe au-delà de la première ligne de traitement n’a jamais été évaluée de façon

prospective. Les résultats d’études sur le sujet rapportent des survies globales hétérogènes allant de

39% à 3 ans (44) jusqu’à 70% à 5 ans (45) avec des PFS allant de 18% (46) à 58% (45) à 5 ans (47-49).

La place de l’autogreffe pour les rechutes et les formes réfractaires est réservée aux patients

jeunes ne pouvant recevoir de greffe allogénique. En effet, l’allogreffe constitue la seule option

curative pour ces formes notamment par son action allogénique greffon-versus-lymphoma (50). Une

des rares études prospectives sur le sujet rapporte une survie globale et une PFS à 3 ans estimées à

81% et 64% respectivement (50). Une des limites majeures de cette option reste l’identification d’un

donneur HLA-compatible.

En première ligne de traitement, l’allogreffe est actuellement à l’étude dans l’essai de phase III

AATT, comparée à l’autogreffe. La randomisation s’effectue selon la disponibilité d’un donneur

10/10. Il s’agit de la première étude comparant les 2 options d’intensification thérapeutique dans les

lymphomes T. Ce protocole ne propose pas l'irradiation corporelle totale pour le conditionnement de

la greffe allogénique pourtant jugée indispensable par certain constituant une des limites de cette

étude.

Enfin, le traitement des formes réfractaires et des rechutes pour les patients jeunes ne disposant

pas de donneur et/ou de greffon de cellules souches autologues et pour les patients âgés, le

traitement n'est pas consensuel. L'inclusion dans des protocoles de recherches cliniques est

souhaitable pour mieux définir la place de ces nouvelles molécules. Le VP16 oral, peu toxique, peut

être une alternative intéressante (cf infra).

103

4.3. PRONOSTIC

Avec une survie à 5 ans de 38%, nos résultats sont concordants avec les plus grandes cohortes de

lymphome T décrites dans la littérature avec des survies à 5 ans allant de 32% à 41% (1,5).

Les lymphomes anaplasiques ALK-positifs ont incontestablement une survie supérieure aux

autres types histologiques avec une survie à 5 ans de 80% versus < 50% dans les autres groupes de

notre étude. Ce résultat n'est cependant pas statistiquement significatif s'expliquant par la faiblesse

de l'effectif de cette entité dans notre étude.

Ce type histologique retrouvé chez des patients plus jeunes fait discuter l'imputabilité réelle de

ce marqueur sur le pronostic (22-25,31). De façon certaine, le pronostic favorable est en grande

partie à rattacher au taux important de réponse et à une stabilité de ces réponses dans le temps.

Les lymphomes T périphériques NOS et les LAI ont les pronostics les plus défavorables des

lymphomes T, avec une survie à 5 ans de 30% et 38% respectivement, dans notre étude, résultat

concordant avec les données publiées (5,28-30).

Dans notre étude, les scores IPI et PIT ont une valeur pronostique significative mais seulement en

analyse univariée, quelque soit le type histologique. Les données de la littérature sont globalement

en faveur d'un intérêt pronostic de l'IPI (1,29,92) et plus récemment du PIT (30). Ces 2 scores ont

surtout un intérêt pronostic chez les lymphomes T périphériques NOS et les lymphomes anaplasiques

(22,26,30).

A ce jour, hormis le réarrangement du gène ALK, aucun facteur anatomo-pathologique n'a de

valeur pronostique. On retiendra éventuellement la valeur péjorative du marqueur CD56 pour les

lymphomes anaplasiques (25), ou encore le taux de cellules transformées > 70% pour les lymphomes

T périphériques NOS (28), non décrit dans d'autres études.

Au terme du suivi, 55 patients (59,8%) sont décédés. Sans surprise, face à une maladie

néoplasique agressive et des traitements peu efficaces, l'évolution de la maladie est la principale

cause de décès (60%).

La propension en hématologie à vouloir définir des groupes pronostics s'explique par le besoin

de stratifier les patients selon la gravité de leur maladie. Au-delà d'un intérêt intellectuel, ces scores

peuvent aider le clinicien dans sa décision pour traiter le plus justement ses patients, c'est à dire en

traitant de façon agressive les formes agressives et/ou chimio-résistantes aux pronostics sombres ou,

au contraire, en épargnant d'une lourde toxicité des formes indolentes et/ou chimio-sensibles de

bon pronostic. Les stratégies de traitement "à la carte" constituent le challenge des années à venir.

104

4.4. PLACE DU VP16

Aucune série de patients traités par VP16 en continu dans ce type de lymphome n'a été décrit

dans la littérature à ce jour et fait l'originalité de ce travail. Le peu d'études portant sur le VP16 dans

le traitement du lymphome datent du milieu des années 90 (75–81). Les séries de patients décrites

portent sur des effectifs réduits (25 à 29 patients) atteints de lymphomes réfractaires, le plus souvent

non hodgkiniens et de phénotype B sans distinction des formes indolentes et agressives avec des

doses et des schémas de traitement assez hétérogènes. De plus, les données de survie rapportées

sont ne sont pas systématiques.

Les 42 patients ayant reçu au-moins une ligne de traitement par VP16 se distinguent par une

moyenne d'âge au diagnostic plus élevée que les autres (65,2 ans versus 56 ans).

Avec un taux de réponse globale de 69% dont 31% de RC, indépendamment de la ligne de

traitement concernée, nos résultats obtenus avec le VP16 sont légèrement supérieurs que ceux

rapportés dans la littérature.

En considérant le type histologique, les LAI obtiennent les meilleurs taux de réponse avec un taux

de réponse globale de 83,3% dont 38,9% de RC.

L'EFS médiane est de 5 mois avec une EFS estimée à 4% à 5 ans. La survie globale médiane est de

19 mois avec une survie estimée à 31% à 5 ans.

Les LAI et les patients jeunes sont associés de manière indépendante à une survie plus longue

avec des médianes de survie de 82 mois pour les patients jeunes versus 14 mois et de 49 mois pour

les LAI versus 12 mois respectivement. Ces 2 facteurs n’ont pas d’influence sur l’EFS. L’obtention

d’une RC avec le VP16 est associée à une survie globale et une EFS plus longues, résultats non

significatifs en analyse multivariée après ajustement sur l’âge au diagnostic.

4.4.1. VP16 oral en première ligne de traitement

Dix-huit pourcent des patients de notre cohorte (n=17) ont reçu le VP16 en première ligne. Tous

avaient plus de 65 ans au diagnostic avec un âge moyen de 80,8 ans. Le taux de réponse est de 64,7%

dont 35,3% de RC, résultats quasi identiques à ceux obtenus avec un régime à base d'anthracycline

chez les patients plus jeunes. En revanche, l'échappement au traitement est supérieur chez les

patients traités par VP16 avec une EFS à 3 ans estimée à 14%, contre 21% chez ceux traités avec un

régime à base d'anthracycline (résultats non significatif). La survie globale est inférieure pour les

patients traités par VP16 en première ligne avec une survie médiane de 12 mois et une survie à 3 ans

105

estimée à 14%. Cette différence sur la survie n’est pas significative après ajustement sur l’âge au

diagnostic.

La toxicité du traitement est moindre, bien qu’une fois de plus, ce type d’étude rend difficile la

conclusion à ce propos.

Au vue de ces résultats de non-infériorité, le VP16 en continu ou sous forme de CEP oral est un

traitement pertinent en première ligne pour les patients dans l’incapacité de recevoir un régime à

base d’anthracycline.

4.4.2. VP16 oral pour les rechutes ou les formes réfractaires

Les patients traités par VP16 au-delà de la première ligne, c'est à dire pour les rechutes ou les

formes réfractaires, sont plus jeunes avec un âge moyen au diagnostic de 55,6 ans. Le taux de

réponse globale est de 65,4% dont 34,6% de RC. L'EFS médiane est de 4 mois avec une EFS à 3 ans

estimée à 21%. Les résultats sur la survie globale sont exceptionnels avec une médiane de 39 mois et

une survie à 3 estimée à 52%. Seulement 2 patients ont interrompu le traitement en raison d'une

toxicité.

Les LAI en rechute ou réfractaires tirent tout particulièrement bénéfice du traitement par VP16

avec une EFS médiane de 11 mois et une survie globale médiane estimée à partir du début de

traitement par VP16 à 78 mois. Ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs, peut-être en

raison de la faiblesse de l’échantillon.

Ces résultats sont supérieurs à ceux publiés dans les études de phase II avec le pralatrexate, la

romidepsine, l'alisertib, le lenalidomide ou encore la bendamustine en monothérapie (57–59,65,67).

Une étude récente rapporte sur 153 patients atteints de lymphome T périphérique en rechute ou

réfractaire une survie médiane après rechute ou progression de seulement 5,5 mois et une PFS

médiane de 3,1 mois (97).

Ces résultats encourageants avec le VP16 montrent un véritable intérêt de cette molécule pour

les rechutes et les formes réfractaires y compris chez les patients jeunes.

Dans notre étude, la réponse obtenue avec le VP16 a permis de réaliser une greffe allogénique

chez 4 patients en échec des thérapeutiques antérieures. Nos résultats de survie peuvent être biaisés

par l’inclusion de ces 4 patients dans l’analyse bien que les temps de suivi de ces patients n’excèdent

pas 27 mois.

106

4.4.3. VP16 et LAI

Les LAI traités par VP16 ont des taux de réponses, d’EFS et de survie supérieurs aux autres types

histologiques, en première ligne et pour le traitement des rechutes ou des formes réfractaires.

Au sein des LAI, le fait d'avoir reçu au-moins une ligne de traitement par VP16 n'apparaît pas

significatif sur la survie, bien qu'une tendance semble se dégager en faveur du traitement par VP16

avec une survie à 5 ans estimée à 45% versus 28% (p=0,310).

Pour les LAI en rechute ou réfractaires, ceux ayant reçu du VP16 ont une survie globale plus

longues : 78 mois versus 11 mois (p=0,003). Cependant l’EFS de la ligne de traitement par VP16 n’est

pas supérieure à celle des autres traitements de deuxième ligne regroupés (p=0,965).

Cette efficacité particulière du VP16 dans les LAI n’est pas rapportée dans la littérature et

confèrent une place de choix du VP16 pour le traitement de cette entité.

Une hypothèse physiopathologique pourrait être l’action du VP16 sur un syndrome d'activation

macrophagique (SAM). L’authentique SAM avec ses critères cliniques, biologiques et cytologiques

n’est pas rare dans les LAI, bien qu’aucune publication ne rapporte la fréquence exacte de ce dernier.

L'étoposide est le traitement de choix de ce syndrome par un mécanisme d'action jusque là inconnu.

Johnson et al. propose récemment une explication à l’action spécifique de l’étoposide dans ce

syndrome, mécanisme qui pourrait aussi cibler la lymphomagénèse T. Il montre que l’étoposide

détruit les cellules T activées pathologiques et diminue la production de cytokine inflammatoire

retrouvée dans ce syndrome (98). Ces mécanismes pourraient expliquer son intérêt dans les

hémopathies lymphoïdes T et les LAI en particulier.

Au vue de la fréquence des rechutes des LAI et l'efficacité du VP16, un sujet d'étude intéressant

serait l'utilisation de cette molécule en entretien ou en consolidation après un traitement de type

CHOP ou CHOEP.

4.4.4. Limites de l’analyse en sous-groupe des patients traités par VP16

Nos résultats encourageants obtenus avec le VP16 souffrent de plusieurs biais.

Nous avons regroupés les patients traités par VP16 en monothérapie avec ceux traités par CEP

afin d'augmenter l'effectif et ainsi la puissance statistique. Les 2 facteurs confondants sont d'une part

le schéma d'administration (VP16 en continu versus CEP tous les 15 jours) et d'autre part l'ajout d’un

cytotoxique dans le CEP, le cyclophosphamide. De plus, en pratique courante, le protocole CEP est

107

fréquemment adapté par le clinicien selon la tolérance de ce dernier. Cette adaptation peut porter

sur les doses mais aussi sur le retrait d'une des 2 molécules cytotoxiques, le plus souvent du

cyclophosphamide. Ces données sont rapportées de manières assez floues dans les dossiers et

permet difficilement la distinction exacte entre ceux traités par CEP ou VP16 seul.

Le caractère rétrospectif limite nos résultats sur la tolérance du traitement bien qu’elle semble

essentiellement hématologique et le plus souvent acceptable.

Nous avons choisi d’inclure les patients traités par VP16 ayant reçu un traitement intensif. Afin

de limiter les biais, l’allogreffe a été défini comme un événement dans l’estimation de l’EFS afin de ne

pas attribuer au VP16 des durées de réponse pouvant être confondu avec l’efficacité de traitement

intensif et d’effet allogénique du greffon.

108

109

5. CONCLUSION

Les lymphomes T périphériques à prédominance ganglionnaire ont une présentation agressive

avec un retentissement sur l’état général et un syndrome tumoral disséminé fréquents.

Le régime à base d’anthracycline est le traitement de première ligne de choix bien que les

rechutes ou les formes réfractaires soient fréquentes. Le VIP/ABVD est efficace mais trop toxique

pour supplanter les traitements classiques.

Les patients âgés se caractérisent par une prédominance féminine et une altération de l’état

général plus fréquentes. Le traitement de première ligne est le plus souvent du VP16 avec une

efficacité comparable aux traitements par anthracycline mais des rechutes plus fréquentes.

Les LAI se distinguent par une présentation plus agressive au diagnostic. Les lymphomes

anaplasiques ALK-positifs sont plus jeunes au diagnostic avec des survies supérieures aux autres

lymphomes T périphériques.

Le pronostic est sombre avec une survie globale estimée à 38% à 5 ans. L’âge élevé, l’altération

de l’état général au diagnostic et un score pronostic (IPI, IPIaa ou PIT) élevé sont les 3 facteurs

aggravant la survie.

Le VP16, en monothérapie ou selon le schéma CEP, est d'une efficacité intéressante dans les

lymphomes T périphériques, particulièrement dans les LAI et chez les patients jeunes. Son utilisation

en deuxième ligne de traitement indépendamment de l’âge ou en première ligne chez les patients

âgés unfit peut s'envisager.

110

111

BIBLIOGRAPHIE

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ANNEXES

Annexe I : Classifications des lymphomes T/NK

Classification Working Formulation (1982)

Bas grade

Lymphome malin, à petites cellules lymphocytiques (leucémie lymphoïde chronique)

Lymphome malin, folliculaire , prédominance de petites cellules clivées

Lymphome malin, folliculaire , mixte (à petites cellules clivées et grandes cellules)

Grade intermédiaire

Lymphome malin, folliculaire, prédominance de grandes cellules

Lymphome malin, diffus, à petites cellules clivées

Lymphome malin, diffus, mixte (à petites et grandes cellules)

Lymphome malin, diffus, à grandes cellules

Haut grade

Lymphome malin, à grandes cellules, immunoblastiques

Lymphome malin, lymphoblastique

Lymphome malin, à petites cellules non clivées (lymphome de Burkitt)

Divers

Mycosis Fungoïde

Histiocytique

Plasmocytome extra-médullaire

Composite

Inclassifiable

120

Classification de KIEL (1988)

Bas grade

Lymphome T lymphocytique chronique

Leucémie lymphocytaire et prolymphocytaire T

Lymphome lymphoépitelioïde


Lymphome de la zone T

Lymphome T pléomorphe, à petites cellules

Haut grade

Lymphome T pléomorphe, à moyennes et grandes cellules

Lymphome immunoblastique

Lymphome anaplasique à grandes cellules

Lymphome lymphoblastique T

Entités rares

Classification REAL (Revised European-American Lymphoma) (1994)

Leucémie/lymphome à précurseur T lymphoblastic

Leucémie lymphocytaire chronique T/leucémie prolymphocytaire T

Leucémie lymphocytaire à gros grains de type T ou NK

Leucémie/lymphome T de l'adulte


Lymphome T périphérique (sans autre caractéristique)

Lymphome angio-centrique

Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul

Mycosis fungoïde/syndrome de Sézary

Lymphome T intestinal

Lymphome gamma/delta hépatosplénique

121

Classification OMS 2001

Lymphomes malins T précurseurs

Lymphome/leucémie aiguë lymphoblastique T

Lymphomes malins T matures (périphériques)

* A prédominance leucémique/disséminée

Leucémie prolymphocytaire T

Leucémie lymphoïde T à grains azurophiles

Leucémie agressive à cellule NK

Leucémie/lymphome T de l'adulte (lié à l'HTLV1)

* A prédominance ganglionnaire


Lymphome T (sans autre spécificité)

Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul, primitif systémique

* A prédominance extra-ganglionnaire

Mycosis fongoïde/Syndrome de Sézary

Lymphome anaplasique à grandes cellules, T/nul, primitif cutané

Lymphome T sous-cutané de type panniculite

Lymphome T/NK extra-ganglionnaire de type nasal

Lymphome T intestinal (associé ou non à une entéropathie)

Lymphome T gamma/delta hépatique

122

Classification OMS 2008 (en calquant la présentation sur la classification 2001)

Prolifération de cellules T "précurseurs"

Lymphome/leucémie aiguë lymphoblastique T

Prolifération de cellules T matures (périphériques)

* A prédominance leucémique/disséminé

Leucémie prolymphocytaire T

Leucémie lymphocytaire T à gros grains

Leucémie agressive à cellules NK

Leucémie/lymphome T de l'adulte (lié à l'HTLV1)

Syndrome lymphoprolifératif chronique à cellules NK˟ᶤ

Syndrome lymphoprolifératif T EBV+ de l'enfant˟

* A prédominance ganglionnaire


Lymphome T (sans autre caractéristique)

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+˟

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-˟

* A prédominance extra-ganglionnaire

Mycosis fongoïde

Syndrome de Sézary

Syndrome lymphoprolifératif T CD30+ primitif cutané˟

Syndrome T primitif cutané de sous-type rare˟

Syndrome T primitif cutané gamma-delta˟

Lymphome primitif cutané agressif épidermotrope CD8+ cytotoxique˟ᶤ

Lymphome primitif cutané CD4+˟ᶤ

Lymphome anaplasique à grandes cellules primitif cutané

Lymphome T sous-cutané de type panniculite

Lymphome T/NK extra-ganglionnaire de type nasal

Lymphome T associé à une entéropathie

Lymphome T hépatosplénique

˟Entités nouvelles. ᶤ Entités provisoires.

123

Annexe II : Caractéristiques des patients, traitement reçu, réponse au traitement et décès des lymphomes T périphériques inclus ( n=92)

LAI LTP-NOS LTA-ALK- LTA-ALK+ Inclassable

Effectif (n) 92 100% 31 39 10 5 7

Caractéristiques au diagnostic

Age moyen au diagnostic (ans) 60,2 62,2 62,9 61,3 37,6 50,7

(min-max) (19-94) (36-91) (20-87) (32-94) (16-75) (22-78)

Age au diagnostic > 65 ans 42 45,7% 13 22 4 1 2

Sexe masculin 55 59,8% 16 21 9 4 5

Score OMS ≥2 (2DM)ˠ 22 23,9% 10 6 3 2 1

Symptômes B (2DM)ˠ 51 55,4% 23 13 7 4 4

Syndrome tumoral

Nodal et extra-nodal 57 62,0% 24 18 8 3 4

Nodal exclusivement 28 30,4% 6 16 1 2 3

Extra-nodal exclusivement 7 7,6% 1 5 1 0 0

Atteinte médullaire (5DM)ˠ 21 22,8% 13 6 2 0 0

Atteinte cutanée (1DM)ˠ 29 31,5% 13 10 5 0 1

Sites extranodaux >1 34 37,0% 15 14 3 0 2

Stade Ann-Arbor ≥ III (1DM)ˠ 78 84,8% 29 29 10 4 6

LDH augmentées (7DM)ˠ 61 66,3% 20 24 7 4 6

Score IPIˤ (3DM)ˠ

IPI faible (0-1) 17 18,5% 3 8 2 2 2

IPI intermédiaire (2-3) 52 56,5% 20 21 4 3 4

IPI élevé (4-5) 20 21,7% 7 8 4 0 1


IPI faible (0-1) 24 26,1% 6 12 2 2 2

IPI intermédiaire (2) 46 50,0% 17 19 5 1 4

IPI élevé (3) 15 16,3% 6 4 2 2 1

Score PITˢ (8DM)ˠ

Groupe 1 (0) 9 9,8% 3 3 2 0 1

Groupe 2 (1) 28 30,4% 7 12 2 3 4

Groupe 3 (2) 32 34,8% 11 15 3 2 1

Groupe 4 (3-4) 15 16,3% 7 5 2 0 1

Traitement de 1ière

ligne

CHOEPˀ 16 17,4% 4 7 3 2 0

CHOPᶤ 33 35,9% 13 14 2 2 2

VIP/ABVDˡ 17 18,5% 5 9 0 1 2

VP16ˢ continu, CEPˤ oral 17 18,5% 5 6 4 0 2

Autres 9 9,8% 4 3 1 0 1

Réponse à la 1ière

ligne

Réponse globale 61 66,3% 26 20 7 4 4

Réponse complète 43 46,7% 18 16 3 4 2

Réponse partielle 18 19,6% 8 4 4 0 2

Maladie progressive 30 32,6% 5 18 3 1 3

Décès 55 59,8% 19 25 5 2 4

Liée au lymphome 33 35,9% 9 17 3 1 3

Toxicité du traitement 1 1,1% 0 0 0 0 1

Autre 21 22,8% 10 8 2 1 0

Total (n,%)

DMˠ : données maquantes pour n patients.ˤIPI : index pronostic international. ˢPIT : index pronostic des lymphomes T. ˀCHOEP :

cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ᶤCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ˡVIP/ABVD :

étoposide, ifosfamide, cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide; ˤCEP : cyclophosphamide, étoposide,

prednisone.

124

Annexe III : Temps de suivi, survie globale et survie sans événement des lymphomes T périphériques inclus (n=92)

Total LAI LTP-NOS LTA-ALK- LTA-ALK+ Inclassable

Effectif (n) 92 31 39 10 5 7

Suivi moyen (mois) 74,4 51,1 63,3 17,6 82,6 67

IC 95%˟ (mois) 55,6-93,2 36-66 37,8-89,4 11,3-23,8 34,5-130,7 8,4-125,6

OSˡ médiane (mois) 25 42 21 16 102 14

IC 95%˟ (mois) 17-55 19-82 12-55 10-NA 5-102 5-NA

OSˡ à 5 ans 38% 38% 30% NA 80% 43%

EFSˠ médiane (mois) 12 11 12 9 102 14

IC 95%˟ (mois) 9-17 9-19 5-18 5-12 2-102 5-NA

EFSˠ à 5 ans 20% 22% 11% NA 80% 28%

˟IC 95% : intervalle de confiance à 95%. ˡOS : survie globale. ˠEFS : survie sans événement. NA : valeur non atteinte.

125

Annexe IV : Survie globale des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92)

Survie globale (médiane,mois) IC95% (mois)Ɨp

ˠ

Total 25 17-55

Age au diagnostic

≤ 65 ans 20 12-34

> 65 ans 82 8-NA˟ 0,007

Etat général

Score OMS ≥ 2 14 5-25

Score OMS <2 55 20-74 0,001

Signes généraux

Présence 21 14-49

Absence 63 16-174 0,454

Stade Ann-arbor

I/II NA

III/IV 24 16-50 0,260

Taux de LDH

Normal 50 25-102

Augmenté 17 13-55 0,431

Compartiment médullaire

Envahit 34 13-64

Indemne 25 16-102 0,531

Score IPI‡

Faible 102 48-NA

Intermédiaire 24 15-86

Elevé 12 5-19 0,002

Score IPI‡ ajusté à l'âge

Faible 86 48-NA


Elevé 10 5-16 0,013

Score PITˢ

Groupe 1 NA 16-NA

Groupe 2 102 13-NA

Groupe 3 24 14-55

Groupe 4 12 5-34 0,029

ƗIC95% : intervalle de confiance à 95%.

ˠp : seuil de significativité selon le test du Logrank.

‡IPI : index pronostic international. ˢPIT :

index pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.

126

Annexe V : Survie sans événement des lymphomes T périphériques selon les caractéristiques au diagnostic en analyse univariée (n=92)

Survie sans événement (médiane, mois) IC95%Ɨ (mois) pˠ

Total 12 9-17

Age au diagnostic

≤ 65 ans 13 9-22

> 65 ans 10 7-17 0,221

Etat général

Score OMS ≥ 2 6 4-11

Score OMS <2 14 9-22 0,001

Signes généraux

Présence 9 7-12

Absence 17 8-39 0,398

Stade Ann-arbor

I/II 19 11-NA˟

III/IV 10 8-14 0,281

Taux de LDH

Normal 18 8-39

Augmenté 10 7-14 0,547

Compartiment médullaire

Envahit 8 7-10

Indemne 14 10-19 0,103

Score IPI‡

Faible 39 14-NA


Elevé 7 4-14 0,013


Faible 18 8-56


Elevé 5 4-12 0,012

Score PITˢ

Groupe 1 56 18-NA

Groupe 2 14 6-22

Groupe 3 10 7-17

Groupe 4 9 4-10 0,028



‡IPI : index pronostic international. ˢPIT :

index pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.

127

Annexe VI : Survie globale et survie sans événement selon le traitement de première ligne (n=92)

CHOPˣ CHOEPˀ VIP/ABVDƗ VP16ˢ Autres

Effectifs (n) 33 16 17 18 8

Age moyen au diagnostic (ans) 54,1 55,8 58,7 80,8 53,6

(min-max) 22-76 19-77 20-80 57-94 24-84

OSˡ médiane (mois) 18 NA 102 12 21

IC95%˟ (mois) 13-50 NA 48-NA 7-23 5-NA

OSˡ à 3 ans 36% 80% 75% 14% 73%

EFSˠ médiane (mois) 9 9 55 11 19

IC95%˟ (mois) 7-14 3-22 10-NA 7-18 12-63

EFSˠ à 3 ans 21% 21% 56% 14% 25%

˟IC 95% : intervalle de confiance à 95%. ˡOS : survie globale. ˠEFS : survie sans événement. NA : valeur non ayeinte.ˀCHOEP : cyclophosphamide,

adriamycine, vincristine, étoposide, prednisone; ˣCHOP : cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone; ƗVIP/ABVD : étoposide, ifosfamide,

cisplatine, adriamycine, bléomycine, vinblastine, déticène; ˢVP16 : étoposide.

128

Annexe VII : Survie globale des lymphomes T périphériques traités par VP16 en analyse univariée (n=42)

Survie globale (médiane,mois) IC95%Ɨpˠ

Total 19 13-49

Type histologique

Lymphome angio-immunoblastique 49 19-NA

Lymphome T périphérique NOS 12 7-21

Lymphome anaplasique ALK-négatif 16 5-NA

Lymphome T périphérique inclassable 14 3-NA 0,097

Age au diagnostic

≤ 65 ans 82 16-NA

> 65 ans 14 10-23 0,003

Etat général

Score OMS ≥ 2 16 5-25

Score OMS <2 21 12-NA 0,147

Signes généraux

Présence 21 13-49

Absence 19 10-86 0,948

Stade Ann-arbor

I/II 82 21-NA

III/IV 16 12-49 0,395

Taux de LDH

Normal 49 16-86

Augmenté 16 12-42 0,752

Score IPI‡

Faible 82 16-NA


Elevé 12 5-19 0,096


Faible 82 16-NA


Elevé 14 5-42 0,598

Score PITˢ

Groupe 1 82 16-82

Groupe 2 18 7-NA

Groupe 3 19 12-86

Groupe 4 14 5-42 0,662

Réponse obtenue sous VP16

Réponse complète NA (temps de suivi 73 mois) NA

Réponse partielle 16 12-23

Maladie progressive 10 5-16 0,001



‡IPI : index pronostic international. ˢPIT : index

pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.

129

Annexe VIII : Survie sans événement des lymphomes T périphériques ayant reçu du VP16 en analyse univariée (n=42)

EFS (médiane,mois) IC95%Ɨpˠ

Total 5 4-8

Type histologique

Lymphome angio-immunoblastique 5 4-17

Lymphome T périphérique NOS 4 1-11

Lymphome anaplasique ALK-négatif 5 2-6

Lymphome T périphérique inclassable 8 1-9 0,242

Age au diagnostics

≤ 65 ans 4 3-11

> 65 ans 5 5-11 0,932

Etat général

Score OMS ≥ 2 5 2-8

Score OMS <2 5 4-11 0,393

Signes généraux

Présence 5 3-6

Absence 8 4-11 0,533

Stade Ann-arbor

I/II 5 1-244

III/IV 5 4-8 0,483

Taux de LDH

Normal 11 4-19

Augmenté 5 4-7 0,186

Score IPI‡

Faible 5 1-244


Elevé 6 2-8 0,783


Faible 8 7-22


Elevé 5 1-14 0,748

Score PITˢ

Groupe 1 18 7-56

Groupe 2 7 2-22

Groupe 3 8 6-18

Groupe 4 7 4-12 0,637

Réponse obtenue sous VP16

Réponse complète 17 6-19

Réponse partielle 5 4-11

Maladie progressive 1 1-3 <0,0001



‡IPI : index pronostic international. ˢPIT : index

pronostic des lymphomes T périphériques. ˟NA : seuil non atteint.


Faculté de Médecine de TOURS BOUTIN Anne-Blandine Thèse n° 129 pages - 38 tableaux - 29 figures - 8 annexes Résumé : Introduction Les lymphomes T représentent 10 à 15% des lymphomes non-hodgkiniens. Ils sont de moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs. Méthodes Il s’agit d’une étude descriptive portant sur les patients atteints de lymphome T périphérique (LTP) à prédominance ganglionnaire selon la classification OMS 2008, traités au CHU de Tours (37) entre 1992 et 2012. Nous étudions l’influence des caractéristiques cliniques au diagnostic et des traitements sur la survie globale et la survie sans événement (EFS). Résultats 92 patients sont inclus : 31 lymphomes angio-immunoblastiques (LAI), 39 lymphomes T périphériques NOS, 15 lymphomes anaplasiques dont 5 ALK-positifs et 7 lymphomes inclassables. L'âge moyen au diagnostic est de 60,2 ans (37,6 ans pour les ALK-positifs) avec une prédominance masculine. Vingt-deux patients (23,9%) ont un état général altéré, 51 (55,4%) ont des signes généraux (74,2% pour les LAI), 78 (84,8%) ont un stade avancé, 52 (56,5%) ont un IPI intermédiaire (2-3). Chez les patients âgés, il y a une prédominance féminine avec un état général plus souvent altéré (35,7% versus 14%, p=0,03). Le traitement de première ligne est du CHOP ou du CHOEP pour 53,3% des patients. Le taux de réponse à la première ligne de traitement est de 66,3% dont 46,7% de réponse complète (RC), sans différence selon l'âge ou le type histologique. La survie globale et l'EFS de la cohorte à 5 ans sont estimées à 38% et 20% respectivement (80% pour les ALK-positifs). L'âge élevé, l'altération de l'état général, les scores pronostics (IPI, IPIaa et PIT) élevés sont des facteurs de mauvais pronostic en analyse univariée. Quarante-deux patients (âge moyen 65,2 ans) sont traités par VP16 (seul ou sous forme de CEP). Le taux de réponse au VP16 est 69% dont 31% de RC, quelque soit la ligne de traitement. Pour les rechutes et les formes réfractaires (25 patients, âge moyen de 55,6 ans), la survie globale et l'EFS à 3 ans, mesurées à partir de la rechute ou la progression, sont estimées à 52% et 21% respectivement. Conclusion Malgré une relative bonne réponse aux chimiothérapies, les rechutes et les formes réfractaires de LTP sont fréquentes. Le VP16 présente un intérêt pour les LTP en rechutes ou réfractaires et en première ligne chez les patients âgés unfit. Mots clés : - Lymphome T périphérique - Lymphome angio-immunoblastique - Lymphome T périphérique NOS - VP16 - CEP - Patients âgés Jury : Président : Monsieur le Professeur Philippe COLOMBAT Membres : Monsieur le Professeur Emmanuel GYAN Madame le Professeur Gaëlle FROMONT-HANKARD Madame le Docteur Marjan ERTAULT de la BRETONNIÈRE Madame le Docteur Séverine LISSANDRE

Date de la soutenance : 3 juin 2014

Documents

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS€¦ · BOUTIN Anne-Blandine Née le 01.01.1987 à Loches (37) Présentée et soutenue publiquement le 3 juin 2014 LYMPHOMES T PÉRIPHÉRIQUES À PRÉDOMINANCE