G-CSF ET PROPHYLAXIE DES NEUTROPENIES CHIMIO-INDUITES ETAT DES LIEUX ET RECOMMANDATIONS Prof G FREYER MD PhD Oncologie Meacutedicale CH Lyon-Sud et Universiteacute Lyon 1

Cours DES Monaco 2016

Taux de mortaliteacute chez les patients atteints drsquoun cancer et hospitaliseacutes avec NF

95

Dureacutee moyenne drsquohospitalisation de patients atteints drsquoun cancer et

hospitaliseacutes avec NF

115 jours

Neutropeacutenie feacutebrile et pronostic vital

Kuderer et al Cancer 2006

RISQUE DE MORTALITE PREacuteCOCE et NEUTROPENIE FEBRILE (NF)

Lyman GH et al Cancer 20101165555-5563

Kaplan-Meier curve for early mortality S

urv

iva

l p

rob

ab

ilit

y

Follow-up (months)

0

Log-rank test Chi2(1)=1487 p=00001

Non-FN patients 100

FN patients

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

095

090

085

Number at risk Non-FN patients 5990 5195 4799 3898 3132 2041 1154 678 357 262 199 146 130

FN patients 5990 5761 5470 4769 3883 2646 1607 1073 663 487 398 325 275

Taux de mortaliteacute chez les patients atteints drsquoun cancer et hospitaliseacutes avec NF

95

Dureacutee moyenne drsquohospitalisation de patients atteints drsquoun cancer et

hospitaliseacutes avec NF

115 jours

Neutropeacutenie feacutebrile et pronostic vital

Kuderer et al Cancer 2006

RISQUE DE MORTALITE PREacuteCOCE et NEUTROPENIE FEBRILE (NF)

Lyman GH et al Cancer 20101165555-5563

Kaplan-Meier curve for early mortality S

urv

iva

l p

rob

ab

ilit

y

Follow-up (months)

0

Log-rank test Chi2(1)=1487 p=00001

Non-FN patients 100

FN patients

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

095

090

085

Number at risk Non-FN patients 5990 5195 4799 3898 3132 2041 1154 678 357 262 199 146 130

FN patients 5990 5761 5470 4769 3883 2646 1607 1073 663 487 398 325 275

RISQUE DE MORTALITE PREacuteCOCE et NEUTROPENIE FEBRILE (NF)

Lyman GH et al Cancer 20101165555-5563

Kaplan-Meier curve for early mortality S

urv

iva

l p

rob

ab

ilit

y

Follow-up (months)

0

Log-rank test Chi2(1)=1487 p=00001

Non-FN patients 100

FN patients

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

095

090

085

Number at risk Non-FN patients 5990 5195 4799 3898 3132 2041 1154 678 357 262 199 146 130

FN patients 5990 5761 5470 4769 3883 2646 1607 1073 663 487 398 325 275

ldquoAU SIEgraveCLE DERNIERrdquo ANNEacuteES 90 GSF(Filgrastim) Decreased the Depth and Duration of Neutropenia

CRITEgraveRE DrsquoENREGISTREMENT

Study day

001

01

05

10

100

1000

0 4 8 12 16 20 24

Start filgrastim

placebo

Placebo (n = 110)

Filgrastim (n = 101)

AN

C ( 1

09L

)

Crawford J et al N Engl J Med 1991325164-170

Median ANC during cycle one

CAE chemotherapy in small-cell lung cancer

Severe neutropenia (ANC 05 x 109L)

CAE = cyclophosphamide

doxorubicinetoposide

0

20

40

60

FN cycle one FN cycle one

Pati

en

ts (

)

1Crawford J et al N Engl J Med 1991325164-170 2Trillet-Lenoir V et al Eur J Cancer 199329A319-324

P lt 00011

P lt 00122

IMPACT DIRECT SUR LA NEUTROPEacuteNIE FEacuteBRILE

Filgrastim Decreased the Incidence of FN

(10 Agrave 13 INJECTIONS EN MOYENNE )

Placebo

Filgrastim

AMM POUR LES PROTOCOLES AVEC RISQUE DE NF gt 40

Etude Pathologie Bras de traitement Neutropeacutenie

Feacutebrile

Hospitalisation

Anti-infectieux

Vogel

n=928

Sein adjuvant

et

meacutetastatique

Doceacutetaxel 3s +

Neulasta

Vs

Doceacutetaxel 3s +

placebo

1

17

1 - 2

14 - 10

Timmer Bonte

n=186

CBPC CDE + ATB prophy

+ G-CSF

Vs

CDE + ATB prophy

18

32

p = 001

CDE Doxorubicine 45 mgm2 + Cyclophosphamide 1000 mgm2 + Etoposide 100 mgm2

Antibioprophylaxie ciprofloxacine + roxithromycine (J4 agrave J13)

G-CSF J4 agrave J13

2005-2006 RISQUE DE NF INTERMEacuteDIAIRE ( 20)

G-CSF et prophylaxie primaire

Vogel CL Wojtukiewicz MZ Carroll RR et al First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer a multicenter double-blind placebo-controlled phase III study J Clin Oncol 200523(6)1178-1184

Timmer-Bonte JN and all Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer a dutch randomized phase III study J Clin Oncol 2005237974-7984s

p lt 0001

Recommandations de lrsquoASCO et de lrsquoEORTC

pour lrsquoeacutevaluation de la NF

G-CSF NON

RECOMMANDE

PREVENTION

PAR G-CSF

RECOMMANDEE

Risque de NF ge 20

Risque global de NF ge 20 Risque global de NF lt 20

bull Pour chaque patient le risque de NF doit ecirctre eacutevalueacute en routine avant chaque cycle de chimiotheacuterapie

bull Les protocoles de chimiotheacuterapie dose-denses doivent ecirctre toujours consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF (risque de NF ge 20)1

bull Les patients gt 65 ans atteints de LNH et traiteacutes par une chimiotheacuterapie curative doivent ecirctre consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF2

ETAPE 1 eacutevaluer le risque de NF associeacute au protocole preacutevu de chimiotheacuterapie

bull Heacutemoglobine lt 12 gdl1

bull Carence nutritionnelle12

bull Chimio-radiotheacuterapie combineacutee2

bull Anteacuteceacutedent de NF12

bull Plaies ouvertes ou infections eacutevolutives2

bull Pas drsquoantibioprophylaxie

bull Acircge ge 65 ans12

bull Mauvais indice fonctionnel12

bull Maladie avanceacutee12

bull Comorbiditeacutes graves2

bull Cytopeacutenies dues agrave lrsquoenvahissement meacutedullaire par la tumeur2

bull Sexe feacuteminin1

ETAPE 2 eacutevaluer les facteurs augmentant le risque de

NF

Risque de NF entre 10 et 20 Risque de NF lt 10

Cet arbre deacutecisionnel est constitueacute par la synthegravese des recommandations 2006 de lrsquoEORTC et de lrsquoASCO

1Aapro MS et al Eur J Cancer 2006422433ndash2453 2Smith TJ et al J Clin Oncol 2006243187ndash3205

Les facteurs de risque souligneacutes correspondent agrave un niveau de

preuve III drsquoapregraves lrsquoEORTC

Reacutesultats

Avec les G-CSF une reacuteduction significative de 46 du risque de NF

Etude Kuderer

JCO 2007 17 essais controcircleacutes 3493 patients

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

0

20

40

60

FN cycle one FN cycle one

Pati

en

ts (

)

1Crawford J et al N Engl J Med 1991325164-170 2Trillet-Lenoir V et al Eur J Cancer 199329A319-324

P lt 00011

P lt 00122

IMPACT DIRECT SUR LA NEUTROPEacuteNIE FEacuteBRILE

Filgrastim Decreased the Incidence of FN

(10 Agrave 13 INJECTIONS EN MOYENNE )

Placebo

Filgrastim

AMM POUR LES PROTOCOLES AVEC RISQUE DE NF gt 40

Etude Pathologie Bras de traitement Neutropeacutenie

Feacutebrile

Hospitalisation

Anti-infectieux

Vogel

n=928

Sein adjuvant

et

meacutetastatique

Doceacutetaxel 3s +

Neulasta

Vs

Doceacutetaxel 3s +

placebo

1

17

1 - 2

14 - 10

Timmer Bonte

n=186

CBPC CDE + ATB prophy

+ G-CSF

Vs

CDE + ATB prophy

18

32

p = 001

CDE Doxorubicine 45 mgm2 + Cyclophosphamide 1000 mgm2 + Etoposide 100 mgm2

Antibioprophylaxie ciprofloxacine + roxithromycine (J4 agrave J13)

G-CSF J4 agrave J13

2005-2006 RISQUE DE NF INTERMEacuteDIAIRE ( 20)

G-CSF et prophylaxie primaire

Vogel CL Wojtukiewicz MZ Carroll RR et al First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer a multicenter double-blind placebo-controlled phase III study J Clin Oncol 200523(6)1178-1184

Timmer-Bonte JN and all Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer a dutch randomized phase III study J Clin Oncol 2005237974-7984s

p lt 0001

Recommandations de lrsquoASCO et de lrsquoEORTC

pour lrsquoeacutevaluation de la NF

G-CSF NON

RECOMMANDE

PREVENTION

PAR G-CSF

RECOMMANDEE

Risque de NF ge 20

Risque global de NF ge 20 Risque global de NF lt 20

bull Pour chaque patient le risque de NF doit ecirctre eacutevalueacute en routine avant chaque cycle de chimiotheacuterapie

bull Les protocoles de chimiotheacuterapie dose-denses doivent ecirctre toujours consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF (risque de NF ge 20)1

bull Les patients gt 65 ans atteints de LNH et traiteacutes par une chimiotheacuterapie curative doivent ecirctre consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF2

ETAPE 1 eacutevaluer le risque de NF associeacute au protocole preacutevu de chimiotheacuterapie

bull Heacutemoglobine lt 12 gdl1

bull Carence nutritionnelle12

bull Chimio-radiotheacuterapie combineacutee2

bull Anteacuteceacutedent de NF12

bull Plaies ouvertes ou infections eacutevolutives2

bull Pas drsquoantibioprophylaxie

bull Acircge ge 65 ans12

bull Mauvais indice fonctionnel12

bull Maladie avanceacutee12

bull Comorbiditeacutes graves2

bull Cytopeacutenies dues agrave lrsquoenvahissement meacutedullaire par la tumeur2

bull Sexe feacuteminin1

ETAPE 2 eacutevaluer les facteurs augmentant le risque de

NF

Risque de NF entre 10 et 20 Risque de NF lt 10

Cet arbre deacutecisionnel est constitueacute par la synthegravese des recommandations 2006 de lrsquoEORTC et de lrsquoASCO

1Aapro MS et al Eur J Cancer 2006422433ndash2453 2Smith TJ et al J Clin Oncol 2006243187ndash3205

Les facteurs de risque souligneacutes correspondent agrave un niveau de

preuve III drsquoapregraves lrsquoEORTC

Reacutesultats

Avec les G-CSF une reacuteduction significative de 46 du risque de NF

Etude Kuderer

JCO 2007 17 essais controcircleacutes 3493 patients

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Etude Pathologie Bras de traitement Neutropeacutenie

Feacutebrile

Hospitalisation

Anti-infectieux

Vogel

n=928

Sein adjuvant

et

meacutetastatique

Doceacutetaxel 3s +

Neulasta

Vs

Doceacutetaxel 3s +

placebo

1

17

1 - 2

14 - 10

Timmer Bonte

n=186

CBPC CDE + ATB prophy

+ G-CSF

Vs

CDE + ATB prophy

18

32

p = 001

CDE Doxorubicine 45 mgm2 + Cyclophosphamide 1000 mgm2 + Etoposide 100 mgm2

Antibioprophylaxie ciprofloxacine + roxithromycine (J4 agrave J13)

G-CSF J4 agrave J13

2005-2006 RISQUE DE NF INTERMEacuteDIAIRE ( 20)

G-CSF et prophylaxie primaire

Vogel CL Wojtukiewicz MZ Carroll RR et al First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer a multicenter double-blind placebo-controlled phase III study J Clin Oncol 200523(6)1178-1184

Timmer-Bonte JN and all Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer a dutch randomized phase III study J Clin Oncol 2005237974-7984s

p lt 0001

Recommandations de lrsquoASCO et de lrsquoEORTC

pour lrsquoeacutevaluation de la NF

G-CSF NON

RECOMMANDE

PREVENTION

PAR G-CSF

RECOMMANDEE

Risque de NF ge 20

Risque global de NF ge 20 Risque global de NF lt 20

bull Pour chaque patient le risque de NF doit ecirctre eacutevalueacute en routine avant chaque cycle de chimiotheacuterapie

bull Les protocoles de chimiotheacuterapie dose-denses doivent ecirctre toujours consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF (risque de NF ge 20)1

bull Les patients gt 65 ans atteints de LNH et traiteacutes par une chimiotheacuterapie curative doivent ecirctre consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF2

ETAPE 1 eacutevaluer le risque de NF associeacute au protocole preacutevu de chimiotheacuterapie

bull Heacutemoglobine lt 12 gdl1

bull Carence nutritionnelle12

bull Chimio-radiotheacuterapie combineacutee2

bull Anteacuteceacutedent de NF12

bull Plaies ouvertes ou infections eacutevolutives2

bull Pas drsquoantibioprophylaxie

bull Acircge ge 65 ans12

bull Mauvais indice fonctionnel12

bull Maladie avanceacutee12

bull Comorbiditeacutes graves2

bull Cytopeacutenies dues agrave lrsquoenvahissement meacutedullaire par la tumeur2

bull Sexe feacuteminin1

ETAPE 2 eacutevaluer les facteurs augmentant le risque de

NF

Risque de NF entre 10 et 20 Risque de NF lt 10

Cet arbre deacutecisionnel est constitueacute par la synthegravese des recommandations 2006 de lrsquoEORTC et de lrsquoASCO

1Aapro MS et al Eur J Cancer 2006422433ndash2453 2Smith TJ et al J Clin Oncol 2006243187ndash3205

Les facteurs de risque souligneacutes correspondent agrave un niveau de

preuve III drsquoapregraves lrsquoEORTC

Reacutesultats

Avec les G-CSF une reacuteduction significative de 46 du risque de NF

Etude Kuderer

JCO 2007 17 essais controcircleacutes 3493 patients

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Recommandations de lrsquoASCO et de lrsquoEORTC

pour lrsquoeacutevaluation de la NF

G-CSF NON

RECOMMANDE

PREVENTION

PAR G-CSF

RECOMMANDEE

Risque de NF ge 20

Risque global de NF ge 20 Risque global de NF lt 20

bull Pour chaque patient le risque de NF doit ecirctre eacutevalueacute en routine avant chaque cycle de chimiotheacuterapie

bull Les protocoles de chimiotheacuterapie dose-denses doivent ecirctre toujours consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF (risque de NF ge 20)1

bull Les patients gt 65 ans atteints de LNH et traiteacutes par une chimiotheacuterapie curative doivent ecirctre consideacutereacutes comme agrave risque eacuteleveacute de NF2

ETAPE 1 eacutevaluer le risque de NF associeacute au protocole preacutevu de chimiotheacuterapie

bull Heacutemoglobine lt 12 gdl1

bull Carence nutritionnelle12

bull Chimio-radiotheacuterapie combineacutee2

bull Anteacuteceacutedent de NF12

bull Plaies ouvertes ou infections eacutevolutives2

bull Pas drsquoantibioprophylaxie

bull Acircge ge 65 ans12

bull Mauvais indice fonctionnel12

bull Maladie avanceacutee12

bull Comorbiditeacutes graves2

bull Cytopeacutenies dues agrave lrsquoenvahissement meacutedullaire par la tumeur2

bull Sexe feacuteminin1

ETAPE 2 eacutevaluer les facteurs augmentant le risque de

NF

Risque de NF entre 10 et 20 Risque de NF lt 10

Cet arbre deacutecisionnel est constitueacute par la synthegravese des recommandations 2006 de lrsquoEORTC et de lrsquoASCO

1Aapro MS et al Eur J Cancer 2006422433ndash2453 2Smith TJ et al J Clin Oncol 2006243187ndash3205

Les facteurs de risque souligneacutes correspondent agrave un niveau de

preuve III drsquoapregraves lrsquoEORTC

Reacutesultats

Avec les G-CSF une reacuteduction significative de 46 du risque de NF

Etude Kuderer

JCO 2007 17 essais controcircleacutes 3493 patients

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Reacutesultats

Avec les G-CSF une reacuteduction significative de 46 du risque de NF

Etude Kuderer

JCO 2007 17 essais controcircleacutes 3493 patients

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Preacutevention de la neutropeacutenie feacutebrile et de ses complications valideacutee en oncologie dans les chimiotheacuterapies fortement neutropeacuteniantes(12)

DEacuteBUT DES ANNEacuteES 2000

PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS

(1) Holmes FA et al Blinded randomized multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily

filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage IIIIV breast cancer J Clin Oncol 200220(3)727-31

(2) Green MD et al A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily

filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol 200314(1)29-35

(

Critegravere principal Reacuteduction comparable de la dureacutee de la

neutropeacutenie seacutevegravere au cycle 1 (12)

Critegraveres secondaires

Reacuteduction comparable de lrsquoincidence de NF sur lrsquoensemble des cycles (12)

NS non significatif

NR diffeacuterence statistique non rapporteacutee

Nombre de patients eacuteligibles sur les critegraveres de lrsquoefficaciteacute

2 eacutetudes de phase III multicentriques randomiseacutees en double aveugle de non infeacuterioriteacute

Objectifs des eacutetudes comparer lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoune dose unique de Neulastareg cycle de chimiotheacuterapie (dose fixe de 6 mg(2) ou dose variable de 100 microgkg(1)) agrave des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim 5 microgkgj)

Patientes atteintes drsquoun cancer du sein reacuteparties en 2 groupes et recevant

- Etude Holmes(1) (n=310) Neulastareg (100 microgkg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=156)

- Etude Green(2) (n=157) Neulastareg (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5microgkg) (n=77)

Etudes Holmes(1) et Green(2)

- Etude Holmes 17 jour avec Neulastareg versus 18 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 003 j)

- Etude Green 18 jour avec Neulastareg versus 16 jour avec

filgrastim (diffeacuterence des moyennes 023 j)

Reacuteduction des taux drsquohospitalisation et drsquoadministration drsquoantibiotiques en IV (2)

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

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lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

La stimulation preacutecoce par G-CSF au plus tard agrave J3 tels que recommandeacutee

par lrsquoASCO permet une reacuteduction consideacuterable du taux de survenue des

neutropeacutenies feacutebriles

bull Lacy CF et al Drug Information Handbook Hudson OH Lexi-Comp Inc 2001

bull Koumakis et al Oncology 1999 56 28-35

Chimio Nadir constateacute Retour au seuil de NS

Vincristine

Cyclophosphamide

Cisplatin

Docetaxel

Doxorubicin

Paclitaxel

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Jours post chimio

160

330

250

660

750 750

0

20

40

60

80

GCSF agrave J1 GCSF agrave J2 GCSF agrave J3 GCSF agrave J4 GCSF si leucocytes

lt 1000

Pas de GCSF

Dureacutee G-CSF 115 12 135 155 17 0

Peacuteriode de neutropeacutenie seacutevegravere par

type de chimiotheacuterapie

Incidence des NF en fonction du 1er

jour drsquoadministration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide)

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon

Jours de prophylaxie par Filgrastim

Ris

que d

rsquohospitalis

atio

n

+ 3 jours = 55

de reacuteduction du

risque de NF

Weycker D et al Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated

with increased risk of hospitalization Ann Pharmacother 200640(3)402-7

Le risque drsquohospitalisation pour NF diminue avec le

nombre de jours de preacutevention par filgrastim RESPECT

DES MODALITEacuteS (DUREacuteE) PARAMEgraveTRE ESSENTIEL

DrsquoEFFICACITEacute DES G-CSF QUOTIDIENS

Analyse reacutetrospective preacutes de 12000 patients

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Von Minckwitz Annals of oncology 07

ndash Etude prospective multicentrique GEPARTRIO n = 1 256

patientes atteintes drsquoun cancer du sein et traiteacutees par le

protocole TAC en neacuteo-adjuvant

bull Ciprofloxacine seule n = 253

bull 6 jours de G-CSF n = 377

bull Neulasta seul n = 305

bull Neulasta + ciprofloxacine n = 321

ndash Critegravere principal incidence de la NF

ndash Critegraveres secondaires incidence de la neutropeacutenie et autres

toxiciteacutes heacutematologiques infections toxiciteacutes non-heacutemato

et hospitalisations

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Par rapport agrave 6 jours de G-CSF pegfilgrastim

reacuteduit de 61 lrsquoincidence de la NF

18

p lt 0001

61

0

5

10

15

20

7

18

d - G-CSF Pegfilgrastim

Inc

ide

nce

de N

F s

ur

lrsquoe

nse

mb

le

des

cyc

les

61

p lt 0001

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

bull La NF est associeacutee agrave un accroissement de la

mortaliteacute et des couts1

bull Importance des facteurs de risque lieacutes agrave la patiente agrave la maladie

sous-jacente et au protocole de chimiotheacuterapie utiliseacute

bull Les G-CSF doivent ecirctre administreacutes 24 agrave 72 h apregraves la fin de la

chimiotheacuterapie et doivent ecirctre poursuivis jusqursquoagrave PN 2 agrave 3 109 pour

les G-CSF quotidiens

bull Impact des G-CSF sur le CA 153 eacuteleacutevation transitoire ne devrait pas

entraicircner drsquoinquieacutetude chez le meacutedecin et la patiente

Utilisation des facteurs de croissance

granulocytaires dans le cancer du sein

1 Kuderer et al 2006 Smith et al 2006 Aapro et al 2006 Repetto et al 2003 NCCN 2007

Jared et al 2006

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS

EST NON OPTIMALE

Etudes reacutetrospectives comparatives

Daily GCSF initieacute de J6 agrave J11

En moyenne 5 ndash 6 injections

Un risque de NF augmenteacute de 41 (versus Peg)

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES

AUJOURDrsquoHUI

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP ndash Smith RE JCO 2003 21 1195 ndash 1204

bull Doxo 60 Endoxan 600 agrave 2400 ndash 6 essais

bull Risque SMDLAM 1 (HD) vs 02 (standard)

bull Utilisation GCSF = correacutelation agrave lrsquoaugmentation du risque

bull Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5711)

bull Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet drsquoune plus grande fragiliteacute

bull Problegraveme meacutethodo identique eacutetude cas-teacutemoin de Le Deley JCO 2007 20 292 ndash 300 (rocircle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull Cancer du sein base de donneacutees SEER ndash Hershman D JNCI 2007 99 196 ndash 205

bull 5510 femmes gt 65 ans traiteacutees en adjuvant

bull SMD LAM = 177 avec GCSF vs 104 sans GCSF (HR 112 ndash 408)

bull Pas drsquoinformation sur la DI ni sur la dose de Cyclo (correacuteleacutee agrave lrsquoutilisation de GCSF)

bull Risque de LAM non confirmeacute dans une eacutetude SEER plus reacutecente et plus vaste [ Patt JC0 2007 ] ni dans lrsquoeacutetude dose-densiteacute CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ]

bull Aucun surcroicirct de risque de SMD LAM (003 ) ou cancer chez les donneurs de CSP mobiliseacutes par GCSF seul ndash sur pregraves de 35 000 donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006 Ries SEER 2006 de La Rubia Haematologica 2008]

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

GCSF et pathologie myeacuteloiumlde

bull En somme aucune PREUVE de lrsquoeffet inducteur de

SAM LMD par lrsquoutilisation de GCSF mecircme chez les

personnes acircgeacutees

bull Et mecircme un assez grand nombre drsquoarguments contraires

bull Rocircle probablement central de la DI des alkylants

bull Inteacuterecirct du suivi agrave long terme (NFP) des patientes traiteacutees

en adjuvant

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

JCO 2010 ndash Meacuteta-analyse 12 800 pts

25 eacutetudes controcircleacutees

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

GCSF usefulness of primary prophylaxis

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Prophylaxie chez la personne acircgeacutee

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Mai 2010

Traitement de support

de patientes

Traitement(s) de support primaires EPO

Introduction au 1er cycle Introduction au 4egraveme cycle

G-CSF

Introduction au 1er cycle Introduction au 2nd cycle

Introduction au 3egraveme cycle

3 (n=3)

2 patientes 1 patiente

52 (n=53)

50 patientes 2 patientes 1 patiente

Traitement(s) adjuvant(s) compleacutementaire(s)

Herceptinereg

17 (n=17)

Conseils dieacuteteacutetiques 7 (n=7)

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Mai 2010

Toxiciteacute heacutematologique

Sur lrsquoensemble des cycles de patientes

Aneacutemie (au moins une) 30 (n=30)

Neutropeacutenie (au moins une) 13 (n=13)1

Neutropeacutenie feacutebrile (au moins une) 5 (n=5)2

Thrombopeacutenie (au moins une) Aucune

1 dont 4 patientes avec grade 4 2 dont 2 patientes avec grade 4

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Traitement curatif de la NF

bull Reacuteduction probable (Niveau II) des complications

infectieuses de la dureacutee drsquohospitalisation et de la

consommation drsquoantibiotiques

bull Pas drsquoimpact clair sur la survie

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

pouvant entraicircner une

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

La prophylaxie secondaire dans les recommandations

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

Anticancer Res 2013 Jan33(1)301-7

Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has

significant efficacy as secondary prophylaxis of

chemotherapy-induced neutropenia in patients with

solid tumors results of a prospective study

Freyer G1 Jovenin N Yazbek G Villanueva C Hussain A

Berthune A Rotarski M Simon H Boulanger V

Hummelsberger M Falandry C

wwwesmo2012org

Study Design

Cycle A (No G-CSF support

Cycle B (Initiation of

G-CSF)

Cycle C Cycle D Cycle E

Chemotherapy regimen

NEUTROPENIC EVENT (NE)

NEUTROPENIC EVENT (NE)

Study Follow up

33

(1) National Comprehensive Guidelines Network Myeloid Growth Factors Available from httpnccnorg

INCLUSION

NE definition (1) FN or Neutropenia that impacted on subsequent

cycle ( ie cycle delay andor dose reduction andor G-CSF use)

wwwesmo2012org

Patients and Disease Characteristics

bull 628 patients included between January and December 2009

bull Data analyzed = 548 evaluable patients

bull Patient characteristics

ndash Age mean ( SD)= 617 123 y (436 gt 65 y)

ndash Gender= 3 1 Male 69 Female

ndash Karnofsky PS 0 -1= 883

ndash Breast cancer= 40

ndash Metastatic disease= 533

34

wwwesmo2012org

Chemotherapy Regimens N=548

FEC 100 52 (95)

Paclitaxel- carboplatin 39 (71)

Folfoxcapecitabine 38 (69)

Docetaxel 100 mgm2 22 (40)

Other 397 (725)

FEC100 5-fluorouracil 500-600mgm2- epirubicin 100mgm2- cyclophosphamide 600mgm2 Folfox 5-fluorouracil- Leucovorin- oxaliplatin other Adriamycincyclophosphamide (AC) Adriamycincyclophosphamide- paclitaxel (AC-T) Caelyx Docetaxel 75 mgm2 Doxorubicin docetaxel Epirubicin FEC75+ Taxotere+ trastuzumab cyclophosphamide-Etoposidecisplatin 5-Fluorouracil- leucovorin- irinotecan (FOLFIRI) 5-FU-leucovorin Gemcitabine Cisplatin Vironelbine Paclitaxel Paclitaxel+ Bevacizumab Taxotere-cyclophosphamide (TC) Taxotere- carboplatin-herceptin (TCH) Taxotere-Adriamycin- Cyclophosphamide (TAC) Bleomycine-Etoposide-Cysplatin (BEF) Topotecan and other

wwwesmo2012org

Incidence of NE N=548 pts all cycles

36

NE FN or neutropenia with a significant impact on the next cycle of chemotherapy cycle delay andor dose

andor prescription of G-CSF FN single temperature ge 383degC orally or ge 380degC over one hour and

neutrophils lt 500mm3 or lt 1000mm3 or decline of neutrophils to le 500mm3 over the next 48h Neutropenic

fever grade 1-3 neutropenia with fever

00

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Cycle ACycle B

Cycle CCycle D

Cycle E

1000

212

186

115 129

763

203

173

113 137

77

04 07

02

00

161

05 07

00 03

Percentage of patients

Neutropenic events Neutropenia all grades Neutropenic fever FN

No G-CSF

wwwesmo2012org

Prophylactic strategies developed during the study (N=548 All Cycles)

Prophylactic strategies Cycle B N= 548

Cycle C N=548

Cycle D N=442

Cycle E N=344

Cycle delay (n ) 244 (445) 44 (80) 23 (52) 18 (52)

Dose reduction (n) 122 (223) 27 (49) 17 (38) 12 (35)

Use of prophylactic G-CSF (n ) 466 (850) 413 (754) 332 (751) 247 (718)

Type of G-CSF

Pegfilgrastim 278 (597) 253 (613) 211 (636) 152 (615)

Filgrastim 48 (103) 39 (94) 30 (90) 22 (89

Lenograstim 127 (273) 11 (269) 84 (253) 67 (271)

Biosimilar 10 (21) 9 (22) 6 (18) 6 (24)

Prophylactic strategies included cycle delay andor dose reduction andor prophylactic G-CSF Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle

37

wwwesmo2012org

Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

o

f p

atien

ts w

ith

ou

t n

eu

trop

en

ic e

ven

t

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

o

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atien

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0

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

38

wwwesmo2012org

Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

39

wwwesmo2012org

Patients and Disease Characteristics

bull 628 patients included between January and December 2009

bull Data analyzed = 548 evaluable patients

bull Patient characteristics

ndash Age mean ( SD)= 617 123 y (436 gt 65 y)

ndash Gender= 3 1 Male 69 Female

ndash Karnofsky PS 0 -1= 883

ndash Breast cancer= 40

ndash Metastatic disease= 533

34

wwwesmo2012org

Chemotherapy Regimens N=548

FEC 100 52 (95)

Paclitaxel- carboplatin 39 (71)

Folfoxcapecitabine 38 (69)

Docetaxel 100 mgm2 22 (40)

Other 397 (725)

FEC100 5-fluorouracil 500-600mgm2- epirubicin 100mgm2- cyclophosphamide 600mgm2 Folfox 5-fluorouracil- Leucovorin- oxaliplatin other Adriamycincyclophosphamide (AC) Adriamycincyclophosphamide- paclitaxel (AC-T) Caelyx Docetaxel 75 mgm2 Doxorubicin docetaxel Epirubicin FEC75+ Taxotere+ trastuzumab cyclophosphamide-Etoposidecisplatin 5-Fluorouracil- leucovorin- irinotecan (FOLFIRI) 5-FU-leucovorin Gemcitabine Cisplatin Vironelbine Paclitaxel Paclitaxel+ Bevacizumab Taxotere-cyclophosphamide (TC) Taxotere- carboplatin-herceptin (TCH) Taxotere-Adriamycin- Cyclophosphamide (TAC) Bleomycine-Etoposide-Cysplatin (BEF) Topotecan and other

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Incidence of NE N=548 pts all cycles

36

NE FN or neutropenia with a significant impact on the next cycle of chemotherapy cycle delay andor dose

andor prescription of G-CSF FN single temperature ge 383degC orally or ge 380degC over one hour and

neutrophils lt 500mm3 or lt 1000mm3 or decline of neutrophils to le 500mm3 over the next 48h Neutropenic

fever grade 1-3 neutropenia with fever

00

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Cycle ACycle B

Cycle CCycle D

Cycle E

1000

212

186

115 129

763

203

173

113 137

77

04 07

02

00

161

05 07

00 03

Percentage of patients

Neutropenic events Neutropenia all grades Neutropenic fever FN

No G-CSF

wwwesmo2012org

Prophylactic strategies developed during the study (N=548 All Cycles)

Prophylactic strategies Cycle B N= 548

Cycle C N=548

Cycle D N=442

Cycle E N=344

Cycle delay (n ) 244 (445) 44 (80) 23 (52) 18 (52)

Dose reduction (n) 122 (223) 27 (49) 17 (38) 12 (35)

Use of prophylactic G-CSF (n ) 466 (850) 413 (754) 332 (751) 247 (718)

Type of G-CSF

Pegfilgrastim 278 (597) 253 (613) 211 (636) 152 (615)

Filgrastim 48 (103) 39 (94) 30 (90) 22 (89

Lenograstim 127 (273) 11 (269) 84 (253) 67 (271)

Biosimilar 10 (21) 9 (22) 6 (18) 6 (24)

Prophylactic strategies included cycle delay andor dose reduction andor prophylactic G-CSF Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle

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Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

39

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Chemotherapy Regimens N=548

FEC 100 52 (95)

Paclitaxel- carboplatin 39 (71)

Folfoxcapecitabine 38 (69)

Docetaxel 100 mgm2 22 (40)

Other 397 (725)

FEC100 5-fluorouracil 500-600mgm2- epirubicin 100mgm2- cyclophosphamide 600mgm2 Folfox 5-fluorouracil- Leucovorin- oxaliplatin other Adriamycincyclophosphamide (AC) Adriamycincyclophosphamide- paclitaxel (AC-T) Caelyx Docetaxel 75 mgm2 Doxorubicin docetaxel Epirubicin FEC75+ Taxotere+ trastuzumab cyclophosphamide-Etoposidecisplatin 5-Fluorouracil- leucovorin- irinotecan (FOLFIRI) 5-FU-leucovorin Gemcitabine Cisplatin Vironelbine Paclitaxel Paclitaxel+ Bevacizumab Taxotere-cyclophosphamide (TC) Taxotere- carboplatin-herceptin (TCH) Taxotere-Adriamycin- Cyclophosphamide (TAC) Bleomycine-Etoposide-Cysplatin (BEF) Topotecan and other

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Incidence of NE N=548 pts all cycles

36

NE FN or neutropenia with a significant impact on the next cycle of chemotherapy cycle delay andor dose

andor prescription of G-CSF FN single temperature ge 383degC orally or ge 380degC over one hour and

neutrophils lt 500mm3 or lt 1000mm3 or decline of neutrophils to le 500mm3 over the next 48h Neutropenic

fever grade 1-3 neutropenia with fever

00

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Cycle ACycle B

Cycle CCycle D

Cycle E

1000

212

186

115 129

763

203

173

113 137

77

04 07

02

00

161

05 07

00 03

Percentage of patients

Neutropenic events Neutropenia all grades Neutropenic fever FN

No G-CSF

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Prophylactic strategies developed during the study (N=548 All Cycles)

Prophylactic strategies Cycle B N= 548

Cycle C N=548

Cycle D N=442

Cycle E N=344

Cycle delay (n ) 244 (445) 44 (80) 23 (52) 18 (52)

Dose reduction (n) 122 (223) 27 (49) 17 (38) 12 (35)

Use of prophylactic G-CSF (n ) 466 (850) 413 (754) 332 (751) 247 (718)

Type of G-CSF

Pegfilgrastim 278 (597) 253 (613) 211 (636) 152 (615)

Filgrastim 48 (103) 39 (94) 30 (90) 22 (89

Lenograstim 127 (273) 11 (269) 84 (253) 67 (271)

Biosimilar 10 (21) 9 (22) 6 (18) 6 (24)

Prophylactic strategies included cycle delay andor dose reduction andor prophylactic G-CSF Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle

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Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

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Duration in days

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Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

38

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

39

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Incidence of NE N=548 pts all cycles

36

NE FN or neutropenia with a significant impact on the next cycle of chemotherapy cycle delay andor dose

andor prescription of G-CSF FN single temperature ge 383degC orally or ge 380degC over one hour and

neutrophils lt 500mm3 or lt 1000mm3 or decline of neutrophils to le 500mm3 over the next 48h Neutropenic

fever grade 1-3 neutropenia with fever

00

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Cycle ACycle B

Cycle CCycle D

Cycle E

1000

212

186

115 129

763

203

173

113 137

77

04 07

02

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161

05 07

00 03

Percentage of patients

Neutropenic events Neutropenia all grades Neutropenic fever FN

No G-CSF

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Prophylactic strategies developed during the study (N=548 All Cycles)

Prophylactic strategies Cycle B N= 548

Cycle C N=548

Cycle D N=442

Cycle E N=344

Cycle delay (n ) 244 (445) 44 (80) 23 (52) 18 (52)

Dose reduction (n) 122 (223) 27 (49) 17 (38) 12 (35)

Use of prophylactic G-CSF (n ) 466 (850) 413 (754) 332 (751) 247 (718)

Type of G-CSF

Pegfilgrastim 278 (597) 253 (613) 211 (636) 152 (615)

Filgrastim 48 (103) 39 (94) 30 (90) 22 (89

Lenograstim 127 (273) 11 (269) 84 (253) 67 (271)

Biosimilar 10 (21) 9 (22) 6 (18) 6 (24)

Prophylactic strategies included cycle delay andor dose reduction andor prophylactic G-CSF Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle

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Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

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Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

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Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

39

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Prophylactic strategies developed during the study (N=548 All Cycles)

Prophylactic strategies Cycle B N= 548

Cycle C N=548

Cycle D N=442

Cycle E N=344

Cycle delay (n ) 244 (445) 44 (80) 23 (52) 18 (52)

Dose reduction (n) 122 (223) 27 (49) 17 (38) 12 (35)

Use of prophylactic G-CSF (n ) 466 (850) 413 (754) 332 (751) 247 (718)

Type of G-CSF

Pegfilgrastim 278 (597) 253 (613) 211 (636) 152 (615)

Filgrastim 48 (103) 39 (94) 30 (90) 22 (89

Lenograstim 127 (273) 11 (269) 84 (253) 67 (271)

Biosimilar 10 (21) 9 (22) 6 (18) 6 (24)

Prophylactic strategies included cycle delay andor dose reduction andor prophylactic G-CSF Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle

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Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

o

f p

atien

ts w

ith

ou

t n

eu

trop

en

ic e

ven

t

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

o

f p

atien

ts w

ith

ou

t n

eu

trop

en

ic e

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0

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

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Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis)

o

f p

atien

ts w

ith

ou

t n

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Duration in days

0 50 100 150 200 250 300

Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF

Prophylaxis HR ( 95 CI) P value

(Vs no use o G-CSF) 032 ( 024 043) lt 0001

Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles according to the prophylactic strategy

with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan

Meier curve for the time to recurrence of NE N=548 all cycles)

o

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atien

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Duration in days

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Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSFWithout G-CSF

HR (95 CI) P value

Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others)

023 (016 032) lt 0001

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

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Conclusion bull The study shows that prophylactic strategy

using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors

bull Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors

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