Pattern/Sindrome di Brugada: patologia geneticamente determinata

GENOTIPO

mutazioniSCN5A15-30% 70-85%

FENOTIPOST Sopra V1-V3

? ? ? ?

SCN5A:codifica i canali del sodio

Alterazioni localizzate nel cono di efflusso del ventricolo destro

Pattern ecg di Brugada

Type 1 Brugada Ecg (coved): J point > 2 mm, descendent ST, negative T wave

Type 3 Brugada ecg: J point>2 mm, ST< 1 mm, F, 42yrs, asymptomatic. Familial Brugada syndrome ( Proband: syncope,+EPS, ICD)

(F, 42yrs, Familial Brugada syndrome) AFTER FLECAINIDE

R.G. 40 aa R.G. 42 aa

R.G. 44 aa R.G. 45 aa 2.5.2011

II spazio

Febbre 38.5°, 25.9.07 36.5°, 28.9.07

D.C. aa 53, Sindrome di Brugada familiare, una morte improvvisa (nipote di I° grado, MI a 26 anni)

C.D. aa 53. Derivazioni precordiali in II° spazio intercostale

Pattern/Sindrome di Brugada

• Stabile• Intermittente• Durante febbre• In II° spazio intercostale• Dopo farmaci classe 1

E’ diagnostico solo il tipo 1

Tipo 1 spontaneo

Tipo 1 indotto

Sindrome di Brugada Diagnosi differenziale con quadri “simili”

• Alterazioni ecg aspecifiche• Malattia aritmogena del ventricolo destro (MAVD) • Miocardite• Cardiomiopatie idiopatiche • Compressione estrinseca del cono di efflusso del

ventricolo destro • Sindrome coronarica acuta • ….

O.C. a.12, africano, calciatore, ecg basale

CF, black (Haiti) 1991, calcio. Ecg: 2005 (14 anni)Non cardiopatico

Miocardite acuta (FE 40%, biopsia positiva)

Dopo 15Giorni(FE N)

Kakishita M et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1646-53

Brugada Syndrome: Report of the Second Consensus Conference.Antzelevich C et al. , Circulation 2005; 111:659-670

Priori S. et al., Circulation 2002; 105:1342-7

positivo dopo IC

Mortalita’ nel Brugada asintomatico. MetanalisiPaul et al Eur Heart J 2007; 28:2126-2133

VALORE PREDITTIVO DEI FATTORI DI RISCHIOCLINICO NON INVASIVI

Tipo 1 spontaneo Sincope

Familiarita’ per MI

7-10%

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

Non inducible

Inducible

Brugada P et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14: 455-457

Risk stratification of individuals with the Brugada electrocariogram: a meta-analysis(Gehi AK et al .J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17:577-583)

Risk stratification of the patients with Brugada type ecg:a community based prospective studyGiustetto C et al. Europace 2009; 11:507-513

n. 166 pazienti

Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndromeResults from the Finger Brugada Syndrome Registry

Probst V et al, Circulation 2010; 121:635-643

n. 1024

SEE:protocolli disomogenei

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

320(80% M) 42+/-14 yrs

174 (55%) tipo 1spontaneo

146 (45%) tipo 1C

105 Sintomatici(33%)

215 Asintomatici(67%)

Casistica: Conegliano, Asti, Roma, Udine, Portogruaro

Delise P et al. Eur Heart J 2011

320

105 Sintomatici(33%)

215 Asintomatici(67%)

11 FV 3 morte improvvisa 3 FV

10% 3%

Follow up: mediana 3 anni (IQ 0.9-4.7)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Tipo 1 tipo 1 C

tipo 1tipo 1 C

P=0.004

Incidenza di eventi (MI, FV) /anno

0

2

4

6

8

10

12

14

tipo 1 sincope fam.ta' SEE pos.

% eventi

Fattori di rischio e incidenza di eventi

Delise P et al. Eur Heart J 2011

Risk stratification in individual with the Brugada type 1 ecg pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysioligic approach.

Delise P et al. Eur Heart J 2011

0

10

20

30

40

50

SEE+

Tutti (n.245) Sintomatici (n.91) Asintomatici (n.154)

020406080

100120140160

no EPS EPS neg EPS pos

no eventsevents

14%0%5.3%

P<0.001

n=96n=75 n=149

TIPO 1 o 1 C

FAMILIARITA’ PER MORTE

IMPROVVISASINCOPI

SEE +

0102030405060708090

100

2 4 6 8 10 12years

surv

ivin

g(%

)

(log-rank test p=0.0002)

Median (IQ) follow-up length: 40(20-67) months

0 risk factor1 risk factors 2 risk factors

3 risk factors

Risk stratification in 140 ptswith spontaneous type 1 ECG

Risk factors:-syncope-familial SD-EPS+

0102030405060708090

100

2 4 6 8 10 12years

surv

ivin

g(%

)

(log-rank test p=0.12)

Median (IQ) follow-up length: 40(20-67) months

0 risk factor1 risk factors2 risk factors3 risk factors

Risk stratification in 105 ptswith type 1C ECG

Risk factors:-syncope-familial SD-EPS+

D.R. 42 aa. Fratello morto improvvisamente a 40 anni.Asintomatico. Scoperta casuale di ST sopra in V1-V2 “coved”.

D.R. a 42. SEE: induzione di f.v.

Dopo 2 mesi dall’impianto di ICD

S. di Brugadasenza storia di arresto cardiaco

Predittori di rischio

•In linea generale il rischio e’ basso nell’asintomatico e nel tipo 1 C in particolare•Nessun fattore di rischio clinico da solo, ne’ lo SEE da solo hanno un valore predittivo significativo•I soggetti a maggior rischio (secondo la nostra esperienza) sono quelli con tipo 1 spontaneo e almeno 2 fattori di rischio (storia familiare di MI, sincope, SEE+)

Indicazioni (a scopo prognostico): Ecg sospetto (tipo 1 borderline, tipo 2 o 3) se presente almeno un fattore di rischio clinico:-Storia familiare (MI o S.Brugada) -Sincopi

Utilita’ del test alla flecainide (o analoghi)

IN ASSENZA DI STORIA FAMILIARE DI MORTE IMPROVVISA E/O DI SINCOPI IL TEST NON E’ UTILE AI FINI PROGNOSTICI

Prelude Registry (JACC 2012; 59:37-45)

0102030405060708090

100

Sensibilita'

Brugada Syndrome: is it impossible to identify most patients at highest risk?

P. Delise 2012

Sensibilita’ prognostica dei fattori di rischio(in pazienti con eventi maligni nel follow up)

S F 0 FR SEE+ Tipo 1basale

0102030405060708090

100

sincope FMI 1-2 FR SEE+

Priori 2012Delise 2011

Brugada Syndrome: is it impossible to identify most patients at highest risk?

P. Delise 2012

Sensibilita’ prognostica dei fattori di rischio(in pazienti con eventi maligni nel follow up)

Brugada Syndrome: is it impossible to identify most patients at highest risk?

P. Delise 2012

Sensibilita’ prognostica dello SEE (in pazienti con eventi maligni nel follow up)

0102030405060708090

100

Sarkozy 2007Giustetto 2010Delise 2011Priori 2012

Risk stratification in individual with the Brugada type 1 ecg pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysioligic approach.

Delise P et al. Eur Heart J 2011

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

F E S F+E F+S E+S 3

Farrore/icon SEE+

C-statistics

F=familiarita’ per morte improvvisa; E=Ecg tipo 1 basale; S=sincope

vs p<0.001

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

Risk stratification in Brugada Syndrome (Prelude Registry)(Priori S. et al JACC 2012; 59:37-45)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SEE+ PRE<200

Sensibilita'

M.P. aa 43. F. atriale recidivante, in trattamento conpropafenone. Ricoverato per sincope nel 2004

V1

V2

V3

M.P. aa 43. Ricoverato per sincope nel 2004. F. atriale recidivante. Dopo sospensione del propafenone.

Albero genealogico famiglia M/RM

morte improvvisa affetti

probando

R. Alberto aa. 37asintomatico

R. Alberto. SEE 1.7.2004

R. Alberto a. 37

•Zio paterno morte improvvisa a 38 anni, fratello morte improvvisa a 39 anni •S. Brugada familiare•2004: scoperto Brugada tipo1, SEE+, impianto di ICD

2010: 1 FV; 2011: 2 FV

Famiglia M/R

•Morte improvvisa: 2 •Sincope: 1 •Test flecainide : positivo : 1/7 (probando)•SEE positivo: 2/10 •FV: 1 (SEE+)

Z.C., aa 69, recurrent syncope

Z.C. Recurrent Syncope

RAO INFERIOR

SCAR

Long-Term Prognosis of Individuals with Right Precordial ST-Segment-Elevation Brugada Syndrome

(Eckardt L et al, CIrculation 2005; 111:257-63)

Brugada Syndrome: Report of the Second Consensus Conference.Antzelevich C et al. , Circulation 2005; 111:659-670

What to do in asymptomatic Brugada

Basal Type 1 Type 1 after ICFamilial SD

YES NO

EPS

If positive ICD follow up

M. 58 aa, sincope

M, 58 aa, 3 giorni dopo

30.9.03

2006. Ripetuti interventi appropiati dell’ICD

S. di Brugada

•Nel Brugada con ecg tipo 1 spontaneo non e’noto l’effetto della accentuazione dellaprevalenza vagale sulla aritmogenicita’

•Nei casi con ecg solo dubbio e senza fattoridi rischio e’ ragionevole un uso non estensivo del test alla flecainide (sarebbero comunque a basso rischio)

Peculiarita’ dell’atleta

Rischio di morte improvvisa Effetti negativi dell’ICD

ININDICAZIONI ALL’ICD

Problemi dell’impianto di ICD (specie in un soggetto giovane asintomatico)

•Problemi psicologici•Infezioni•Rotture di catetere•Shock inappropriati•Effetti proaritmici paradossi

Long-term f. up of primary prophylactic ICD therapy in Brugada Syndrome(Sarkozy A et al, eur Heart J 2007;28: 334-344)

Variability of the ecg pattern in an ICD patient popultaion with Brugada Syndrome

Richter S et al, J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:69-75

Tipo 1spontaneo

Tipo 1indotto

Variability of the ecg pattern in an ICD patient popultaion with Brugada Syndrome

Richter S et al, J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:69-75

• Ecg tipo 1 spontaneo• Familiarita’ per morte improvvisa• Sincope• SEE positivo

Sindrome di Brugada

Fattori di rischio potenziali

Delise P 2009n.320

Sarkozy A 2007n.47

Major events 17 7

Spontaneous type 1

17 (100%) 7 (100%)

Previous syncope

11 (65%) 3 (43%)

FAM+ 7 (41%) 3 (43%)

EPS+ 13/13 (100%) 7 (100%)

Outcome of patients followed for primary prevention of SD

S. di Brugada: indicazioni all’ICD nei pazienti senza storia di arresto cardiaco

(suggerimenti personali)

•In generale indicazioni restrittive •Indicazioni molto restrittive nel tipo 1 C•Considerare che nessun fattore di rischio clinico da solo, ne’ lo SEE da solo hanno un valore predittivo significativo•Prospettare l’ICD nei soggetti con tipo 1 spontaneo (ed eccezionalmente nel tipo 1 C) e con almeno 2 fattori di rischio (compreso lo SEE)

Role of programmed ventricular stimulation (PVS) in pts withBrugada syndrome: a meta-analysis of worldwide published data.

Paul M et al Eur Heart J 2007; 28:2126-2133

Tot. Eckardt 2005 Priori 2002n. 774 212 200Tipo 1 base 66% 59% 51%MI familiare 14% 1.2% N.D.Asintomatici 59% 58% 72%SEE + 55% 50% 66%Follow up 34+/-40 40+/-50 34+/-44 moEventi 76 (9%) 9 (4%) 13 (6%)

UTILITA’ DELLO SEE NELLA S. DI BRUGADA(Brugada P et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14: 455-457)

Categoria clinica n. VPP

Pregresso arresto cardiaco 80 53.8%

Sincope 100 23%

Asintomatici 263 12.1%

Totale 443

UTILITA’ DELLO SEE NELLA S. DI BRUGADA(Brugada P et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14: 455-457)

Categoria clinica n. VPN

Pregresso arresto cardiaco 80 93.3%

Sincope 100 94.9%

Asintomatici 263 97.2%

Totale 443

Brugada J, R and P. Circulation 2003; 108:3092-3096

Sincope EPS+ % eventi(f.u. 24+/-32 mesi)

SI SI 27%

NO SI 14%

SI NO 4%

NO NO 2%

Stratificazione multiparametrica del rischioEcg tipo 1 basale

Totale (M) 547 (408)

Eta’ 41+/-15

Tipo 1 basale 72%

Storia familiare di morte improvvisa 55%

Asintomatici 78%

Inducibilita’ allo SEE 40%

Eventi nel follow up (24+/-32 mesi) 8%

Determinants of SD in individuals with the Ecg pattern of Brugada Syndrome and no previous cardiac arrest

Brugada J, R and P. Circulation 2003; 108:3092-3096

Analisi MultivariataOR

p

Inducibilita’ 5.88 0.0001

Sincope 2.5 0.017

Tipo 1 basale 2.86 0.103

Determinants of SD in individuals with the Ecg pattern of Brugada Syndrome and no previous cardiac arrest

Brugada J, R and P. Circulation 2003; 108:3092-3096

Casistica: 547 casi, 72% tipo 1 basale

Long-term f. up of primary prophylactic ICD therapy in Brugada Syndrome(Sarkozy A et al, eur Heart J 2007;28: 334-344)

CF, black (Haiti) 1991, calcio. Ecg: 2009 (18 anni)Non cardiopatico

D.C. aa 53, Sindrome di Brugada familiare, una morte improvvisa (nipote di I° grado, MI a 26 anni)

C.D. aa 53. Derivazioni precordiali in II° spazio intercostale

Febbre 38.5°, 25.9.07 36.5°, 28.9.07

Priori S. et al., Circulation 2002; 105:1342-7

Sindrome di Brugada

Indicazioni all’ICD

Pietro Delise(Conegliano)

Pattern/Sindrome di Brugada

•Colpisce prevalentemente i maschi•Talora da’ alterazioni ecg intermittenti•Legata ad alterazioni del PAM nel cono di efflusso del VD•Puo’ complicarsi con aritmie ventricolari maligne di regola durante fasi di prevalenzavagale

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines(Eur Heart J 2006; 27:2099-2140)

Class I-Cardiac arrest receiving optimal medical therapy….

Class IIa-Spontaneous type 1 and syncope…-Documented VT

Class IIb-EPS may be considered for risk stratification in asymptomatic pts

Recommendations for ICD implantation in Brugada S.

Miocardite acuta

Miocardite. Dopo 15 giorni

R.G. 43 aa

R.G. 44 aa

II spazio intercostale

R.G. 45 aa

2.5.2011

Brugada Syndrome: Report of the 2nd Consensus Conference.Antzelevich C et al. , Circulation 2005; 111:659-670

n. 258 patients with ICD, belonging to the International Registry of 690 cases

Sindrome di Brugada

Diagnosi e stratificazione del rischio

Pietro DeliseU.O. di Cardiologia

Ospedale di Conegliano

K+OUT

Na+IN

Ca+IN

Na+

BASALE II spazio intercostale V spazio intercostale

CF, black (Haiti) 1991, calcio. Ecg: 2009 II° (18 anni)Non cardiopatico

CF, black (Haiti) 1991, calcio. Ecg: 2009 (18 anni)

BASE Dopo sforzo

Pattern/Sindrome di Brugada

•Colpisce prevalentemente i maschi•Talora da’ alterazioni ecg intermittenti•Legata ad alterazioni del PAM nel cono di efflusso del VD•Puo’ complicarsi con aritmie ventricolari maligne di regola durante fasi di prevalenzavagale

IV Spazio III Spazio II Spazio

R. Alberto, 2004

Brugada type 2: J point >2 mm, “saddle back” ST, positive T

Maschio, 29 aa. Maratona top level. Bradicardia sinusale 38/min, RVP, ST sopra a spalla V2-V3. (Da: Zeppilli P.)

Type 1 Brugada Ecg (coved): J point > 2 mm, descendent ST, negative T wave

Type 1Diagnostic

pattern

R. Alberto FV 15.2.2011