Papillomavirus et cancers ano-génitaux, cancers de la peau chez

les personnes infectées par le VIH

Dr F.Lallemand

Hôpital St-Antoine

Généralités 1

• Infections à papillomavirus = IST la plus répandue

• Majorité asymptomatique avec disparition spontanée • Responsables lésions bénignes, précancéreuses et

cancéreuses : condylomes, vv, carcinomes intraépithéliaux de bas et de haut grade, et carcinomes épidermoïdes

• Carcinomes anogénitaux fortement associés à HPV

• ADN double brin circulaire épithéliotrope

• > 100 types dont >40 connus pour infecter le tractus anogénital

Généralités 2

• Classés en bas risque et haut risque en fonction de la fréquence d’association à tumeurs

• Bas risque : HPV 6 et 11, 40 , 42 , 43….• Haut risque : HPV 16, 18, 31,33, 39 45…• Données épidémio suggèrent mécanisme

immunitaire de contrôle de l’infection• Déficit immunitaire : greffes/VIH : infections et

manifestations orales et ano-génitales plus fréquentes

Terminologie pour les lésions pré-cancéreuses du col ou de l’anus

Carcinome in situ

Cancer invasifDysplasie sévère

Dysplasie modérée

Dysplasie légère

Koïlocytose

atypies

CIN 3

AIN 3

Cancer invasifCIN 2

AIN 2

CIN 1

AIN 1

Koïlocytose

Cancer invasifSIL de haut grade

« HSIL »

SIL de bas grade

« LSIL »

Carcinome in situ

Cancer invasifDysplasie sévère

Dysplasie modérée

Dysplasie légère

Koïlocytose

atypies

CIN 3

AIN 3

Cancer invasifCIN 2

AIN 2

CIN 1

AIN 1

Koïlocytose

Cancer invasifSIL de haut grade

« HSIL »

SIL de bas grade

« LSIL »

Dysplasie du col

Dysplasie du canal anal

Papulose bowenoïde

Les femmes 1

• Prévalence infection cervicale 2 à 3 X + grande (70% vs 20%) Fréquence d’une charge virale élevée et d’infections par plusieurs types d’HPV Palefsky et al, J of theNational cancer inst,1999, 91:226-36

• Infections persistantes plus fréquentes• <200 CD4 = FDR indépendant le plus fort pour infections

HPV à haut risque Palefsky et al, J of theNational cancer inst,1999, 91:226-36

• Prévalence élevée de frottis anormaux (20 à 40%), surtout ASCUS (atypical squamous cells of uncertain significance) et <10% carcinomes intra-ép de ht grade

Les femmes 2

• Data contradictoires : • Pas d’augmentation du risque de cancer cervical Goedert et al, Lancet,1998,351:1833-39

• Risque cumulatif de CIN de ht grade à 5 ans seulement 6% Massad LS et al, JAIDS, 2001,27:43242

• Alors que : • RR pour CIN : 4.6 (95% CI: 4.3-5) Frisch M, et al, Journal of the national cancer institute, 2000,92:1500-10

• RR pour carcinomes invasifs : 5.4 (95% CI: 3.9-7.2) Frisch M, et al, Journal of the national cancer institute, 2000,92:1500-10

• Risque plus important de développer atteintes vulvo-vaginales liées à HPV

• Au niveau anal : 76% infection, 26% AIN vs 42% et 8% Holly EA et al, Journal of the national cancer institute, 2001,93:843-49

• Anale> cervicale • RR cancer anal = 6.8 (95% CI:2.7-14) Frisch M, et al, Journal of the national cancer institute, 2000,92:1500-

10

Les hommes 1

• Infection hpv anale hsh VIH- : 60% vs 93 % VIH+Palefsky et al,

JID,1998177:361

• Infections multiples types HPV plus fréquentes, 16 le plus fréquent

• Prévalence AIN hsh 36% vs 7% VIH-, lien avec immunodépression Kiviat N, et al, AIDS,1993,7:43-9 et Palefsky et al ,1998, JID177:361-67

• Cancers anaux chez HSH 2 fois plus fréquentsVIH+/VIH—(35 cas/100.000)Goedert JJ, et al, lancet ,1998,351:1833-9

• RR dvpt cancer anus = hsh vih+ 60 fois, vs 37 population hsh VIH- , vs 6 IVDU Frisch M, et al, J Natl Cancer Inst,2000,92:1500-10

Les hommes 2

• A 2 ans 32% AIN 1 chez hsh HIV+ vs 9% VIH-• >50% avec AIN1 baseline progressent AIN 2 ou 3Palefsky et al,J

Acquir Immune Def Synd Hum Retrovir1998,177:361-7

• Rôle rapports sexuels anaux pas clair car prévalence élevée aussi chez IVDU : 46% infection hpv vs 85% HSH, LSIL 16% vs 49%,HSIL 18% vs 18% Piketty et al, annals of internal medicine 2003,

138:453-59

• Autre étude 33% HPV ht risque hétérosexuels vs 78% si rapports sexuels anaux Wilkin TJ, et al. JID 2004,190:1685-91

• Pas de lien clair entre degré immunodépression; durée infection VIH et cancers anaux invasifs

Evolution post HAART 1

• Sur l’infection HPV :

• Peu ou pas d’effet des traitements ARV

• Persistance HPV chez les personnes traitées

• Charges virales non modifiées

• Génotypes stables

• Davantage de données au niveau du col• Palefsky et al, J of AIDS, 200128:422-28

• Heard et al. AIDS,1998,12:1459-64

• Lillo F, et al. JID, 2001,184:547-51

• Conley et al. Lancet,2002,359:108-13

• Piketty C, et al. Sexually transmitted disease,2004vol 31,N°2:96-99

Evolution post HAART 2

• Sur les atteintes cervicales :• Etudes contradictoires mais design différents• Probable effet, mais modeste, avec cas de régression de hts à

bas grades ou de bas grade à normal Heard et al. AIDS 2002 . Heard et al, AIDS 1998 . Ahdieh-Grant et al. J Nat Cancer Inst 2004;. Minkoff et al, AIDS 2001

• Moins de récurrences sous HAART mais controverse • Possible rôle de l’amélioration immunitaire mais lien causal

non établi Uberti-Foppa et al, AIDS 2003

• Prévalence Kc col chez femmes traitées idem population générale non VIH Massad LS, et al. J of AIDS 2001,27:432-42

• Pas de changement dans l’incidence des cancers invasifs• Robinson et al, American journal of obstetrics and gynecology,2001,184:538-43• International collaboration on HIV and cancer. HAART and incidence of cancer in HIV adults. Journal of the national cancer

institute,2000,92:1823-30

Evolution post HAART 3

• Sur les atteintes anales :• Non/peu évalué chez les femmes• Pas d’impact de la restauration immunitaire sur les lésions

anales : • 45 hsh sous IP (médiane 32 mois), frottis anormal 32/45

(71%)HSIL 22%, LSIL 42%, ASCUS 7% et détection HPV 80%………Piketty C, et al. Sexually transmitted disease,2004vol 31,N°2:96-99

• 6 mois post HAART : pas d’impact sur AIN et infection HPV Palefsky et al, J of AIDS, 200128:422-28

• Donc différence d’effet en fonction de la localisation/tissus et différence en terme de risque : MSM et Kc anal 10 X +/cancer du col

• Frisch et al. Journal of the national cancer institute, 2000,92:1500-1510

Prévalence et incidence sous HAART

• Cohorte de 357 patients homosexuels• Suivi de 24 mois• A l’inclusion :

– 267 patients sous HAART, 40 patients sous ARV et 50 patients non traités

– 81% AIN : AIN1 (29%), AIN2 (39%), AIN3 (13%)– PCR HPV + : 95%– AIN associé à présence d’HPV, HAART– Pas d’association significative avec le niveau de CD4

• Suivi :– Survenue d’un AIN3 chez 51% des patients sous HAART

et 37% des patients non traités

Palefsky et al. AIDS 2005; XIV AIDS conference, Barcelone 2002

HPV, HAART et cancer anal (1)

Diamond et al. STD 2005

Registre des cas de cancer et de sida de la région de San DiegoIncidence de la population générale appariée: 0,5 / 100 000 en 1991et 1,6 / 100 000 en 2000RR avant HAART = 149 RR après HAART = 367

Incidence annuelle de cancer anal invasif chez les patients au stade Sida

HPV, HAART et cancer anal (2)

Bower et al. JAIDS 2004

> 0,0592 / 100 000

(52 – 149)

35 / 100 000

(15 – 70)Incidence

(IC 95%)

209 (79 – 749)141 (16 – 336)Médiane CD4

67%0%HAART au diagnostic

188Nombre de cancers

17 43222 694Durée de suivi

(patient-années)

58006441Nombre de patients

pPériode après HAART

(1996 – 2003)

Période Avant HAART

(1986 – 1995)

> 0,0592 / 100 000

(52 – 149)

35 / 100 000

(15 – 70)Incidence

(IC 95%)

209 (79 – 749)141 (16 – 336)Médiane CD4

67%0%HAART au diagnostic

188Nombre de cancers

17 43222 694Durée de suivi

(patient-années)

58006441Nombre de patients

pPériode après HAART

(1996 – 2003)

Période Avant HAART

(1986 – 1995)

Incidence globale de la cohorte : 60 / 105 patient-annéesIncidence de la population générale appariée: 0,52 / 105 patient-annéesRR avant HAART = 67 RR après HAART = 176

conclusion

• Infection HPV plus fréquente chez les personnes séropositives

• Lésions liées au HPV plus fréquentes • Impact modéré ou absent des HAART sur l’évolution de la

maladie à HPV chez les femmes et les hommes• DONC: dépistage et prise en charge précoce nécessaires

(examen clinique régulier, frottis, anuscopies…)• Recommandations vont dans ce sens mais pas de

consensus réel• Où adresser pour frottis, biopsies, traitement?• Message à diffuser ++++ pour amélioration

Dépistage

Palefsky J. Clin Infect Dis 2002

Cytologie anale de dépistage

Normal ASCUS HSIL LSIL

Surveillance tous les 12 mois

Anuscopie avec biopsie

Pas de lésion HSILLSIL

Traitement selon tailleSurveillance 6 mois

Cytologie anale de dépistage

Normal ASCUS HSIL LSIL

Surveillance tous les 12 mois

Anuscopie avec biopsie

Pas de lésion HSILLSIL

Traitement selon tailleSurveillance 6 mois

Cancers de la peau 1

• Etude rétrospective >4000 patients, suivi 27.000 personnes-année

• 133 cancers ne définissant pas le SIDA• 980/100.000 personnes-année• CB (32.3%) SCC (12%), Hodgkin (9.8%), cancer anal (7.5%)

et mélanome (6.8%)• En tx ajusté/âge : différence significative avec population VIH-• Moins net pour SCC• Analyse univariée et multivariée: Age>40, caucasien, durée

VIH, (CD4 au diagnostic), atcd IO, HAART protecteur• Burgi A, et al. Incidence and risk factors for the occurrence of NON AIDS-defining cancers among HIV-

infected individuals. Cancer ,2005,104(7)1505-11

Cancers de la peau 2

• Aspects cliniques semblables• Facteurs de risque identiques pour scc et cb : histoire familial,

chvx blonds yx bleux et exposition solaire• Lobo DV, et al. Non melanoma skin cancers and HIV. Arch Dermatol,1992;128:623-27

• traitements identiques• Mais suivi plus fréquent nécessaire ds le cadre de la prévention• Quelques rapports décrivent évolutions/aggravations plus rapides

:• Cooley TP. Non-AIDS-defining cancer in HIV-infected people. Hematol Oncol Clin North Am. 2003 Jun;17(3):889-99.

Calista D. Five cases of melanoma in HIV positive patients Eur J Dermatol. 2001 Sep-Oct;11(5):446-9.• Rodrigues LK. Altered clinical course of malignant melanoma in HIV-positive patients.

Arch Dermatol. 2002 Jun;138(6):765-70.• Nguyen P. Aggressive squamous cell carcinomas in persons infected with the human immunodeficiency virus

Arch Dermatol. 2002 Jun;138(6):758-63..