Actualites de l’ASCO 2007

GIST et sarcomes

A. Le Cesne

Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, F-94805 Villejuif, France

Correspondance : E-mail : axel.lecesne@igr.fr

Les sarcomes–GIST ont fait l’objet

de cinq seances entieres. De nom-

breux scoops ont ete rapportes

cette annee qui ont souvent fait la

une des journaux. Il s’agissait

d’un tres grand cru 2007 pour les

sarcomes.

Tumeurs stromales (GIST)

Sept ans apres le traitement du

premier patient par imatinib

(Glivec®), l’engouement autour

des GIST est toujours aussi excep-

tionnel avec desormais des

sessions entieres sur cette patho-

logie pourtant rare. Les resultats

de plusieurs etudes etaient cette

annee attendus avec impatience.

Les enseignements de cet ASCO

2007 sur les GISTs peuvent se

resumer de la facon suivante.

Le 12 avril 2007, un commu-

nique de presse du NCI rapportait

les resultats preliminaires de l’etude

ACOSOG Z9001 posant la question

de l’interet de l’imatinib en situation

adjuvante apres l’exerese d’unGIST

de plus de 3 cm. Ceux-ci ont ete

rapportes par DiMatteo en commu-

nication orale a la fin de la session

orale des sarcomes (rajoute sur le

programme initial, pas de numero

d’abstract). L’etude comparait le

devenir des patients ayant recu un

an d’imatinib (400 mg/j) par rapport

a ceux qui recevaient un an d’un

placebo, l’inclusion des patients

dans cette etude se faisant dans

les 70 jours qui suivent une chirur-

gie R0 ou R1 (exerese complete).

Six cent quarante-quatre patients

evaluables ont ete randomises. La

survie sans recidive a un an des

patients est de 97 % dans le bras

imatinib contre 84 % dans le bras

placebo (p < 0,001). Le benefice de

l’imatinib s’observe dans les GIST

operes ayant une taille comprise

entre 6 et 10 cm (p = 0,01) mais

surtout dans les GIST de plus de

10 cm (p < 0,001) ou la survie sans

recidive a un an est de 55 % dans le

bras placebo contre 95 % dans le

bras imatinib. La difference n’est

pas significative pour les GIST de

petites tailles (de 3 a 6 cm). Il

n’existe pas de difference sur la

survie globale entre les deux bras

therapeutiques. Les patients rando-

mises dans le bras placebo, tou-

jours en cours de traitement,

peuvent desormais recevoir de

l’imatinib. Cette etude a bien evi-

demment ete longuement discutee

et les resultats disseques aussi bien

lors de cette session qu’en dehors,

notamment avec tous les investiga-

teurs d’etudes paralleles en cours

posant plus ou moins la meme

question dans cette pathologie. Plu-

sieurs conclusions peuvent et doi-

vent etre tirees de cette etude :

– le benefice duGlivec® adminis-

tre un an en situation adjuvante

est indiscutable (14 % de diminution

du risque absolu de recidive ou

poursuite evolutive) et va devenir le

traitement de reference dans les

annees qui viennent aux Etats-Unis

(enregistrement probable de l’ima-

tinib dans cette indication) et pro-

bablement en Europe ;

– cette etude merite une reac-

tualisation des donnees avec un

recul plus important pour mieux

connaıtre l’impact reel du Glivec®

sur les GIST localises operes

(possible effet accordeon sur les

recidives, les deux courbes se

rapprochant chez les patients

ayant un follow-up plus long) ;

– cette etude est critiquable,

car outre le changement du critere

principal en cours d’etude (survie

globale puis survie sans recidive),

les criteres d’inclusions des

patients atteints de GIST ne por-

taient que sur la taille tumorale

initiale, n’incluant ni l’index mito-

tique (parametre plus puissant

que la taille tumorale dans les

GIST) ni le site tumoral (une

nouvelle classification est en

cours d’elaboration incluant egale-

ment ce parametre qui vient

modifier le risque de rechute de

la classification precedente de

Miettinen–Fletcher) et, ni le statut

mutationnel initial qui condi-

tionne la sensibilite de l’imatinib

dans les GIST metastatiques

(Debiec-Richter, EJC 2006) ;

– menee par des chirurgiens,

cette etude occulte la pierre

angulaire du traitement des GIST

localises, la chirurgie initiale. Plus

de 230 chirurgiens ont participe

a cette etude et le recueil des

donnees sur la qualite de l’exerese

initiale des tumeurs n’a ete que peu

ou prou aborde. Compte-tenu de la

courbe de survie sans recidive du

groupe placebo desGIST de grande

taille (plus de 10 cm) avec 20 %

de poursuite evolutive a six mois

a partir de la randomisation, il est

hautement vraisemblable que

certains patients etaient meta-

statiques au moment de leur

inclusion ;

– les consequences de ces

resultats sur la prise en charge

optimale des GIST peuvent etre

importantes dans la mesure ou

Oncologie (2007) 9: 525–534© Springer 2007DOI 10.1007/s10269-007-0702-5

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certains patients ayant un GIST a

faible, voire a tres faible risque de

rechute vont etre incontestablement

surtraites et des patients ayant des

GIST a haut risque de rechute

vont a l’oppose etre sous-traites,

car par analogie avec les resultats

du BFR14, il va rapidement etre

demontre que ces patients devront

beneficier d’un traitement plus

prolonge, voire a vie... ;

– une des questions fonda-

mentales qui va etre rapidement

posee au decours de cette etude est

celle du devenir des patients

qui vont rechuter apres un an

d’imatinib. Cette premiere ligne

metastatique va rapidement faire

l’objet de nouvelles etudes random-

isees, chaque « ib » nouvellement

ou anciennement testes dans les

GIST devant etre etudie dans cette

nouvelle categorie de patients

pretraites par un an d’imatinib. La

reintroduction duGlivec® et l’appari-

tion dans le temps des resistances

secondaires seront des points a

surveiller de tres pres dans les

annees a venir ;

– en attendant, les inclusions

dans le protocole coordonne par

l’EORTC (etude 62024), 580/

750 patients inclus a ce jour, se

poursuit (accord de tous les

investigateurs). L’etude compare

deux ans de Glivec® a une

surveillance apres l’exerese d’un

GIST localise de risque inter-

mediaire ou de haut risque de

rechute. Le critere de jugement

principal est la survie globale. Les

resultats ne seront donc connus

qu’en 2011 ou 2012. Les inclusions

se poursuivent egalement dans

l’etude germanoscandinave, 268/

345 patients inclus a ce jour.

L’etude compare un an a trois ans

de Glivec® apres l’exerese d’un

GIST a haut risque de rechute

(base sur la taille tumorale et

l’index mitotique). Le critere de

jugement principal est la survie

sans recidive, premiere analyse

prevue en avril 2009 ;

– des reflexions se poursuivent

quant a la conduite therapeutique

optimale a proposer aux patients

operes a la fin des inclusions,

prevue debut 2008 dans les deux

etudes adjuvantes qui sont les

dernieres actuellement en cours.

Des guidelines vont etre elaborees

sur le sujet en octobre 2007 sous

l’egide de l’ESMO. Certaines equ-

ipes proposent deja de l’imatinib

400 mg en situation adjuvante

pendant un an dans des etudes

non controlees dans les GIST de

plus de 5 cm ou avec plus de cinq

mitoses pour 50 grands champs

(Zhan et al., abstract 10045).

La meta-GIST ou meta-analyse

des deux etudes pionnieres com-

parant 400 a 800 mg de Glivec®

dans les GIST avances etait tres

attendue. Rapportes par Martine

Van Glabbeke (abstract no 10004),

les resultats portant sur les 1640

patients randomises dans les deux

etudes americaines et europeen-

nes peuvent etre resumes de la

facon suivante :

– apres une mediane de follow-

up de 55 mois pour l’etude

americaine et de 42 mois pour

l’etude europeenne, la survie sans

recidive est significativement

superieure pour les patients qui

ont recu d’emblee de l’imatinib a la

dose de 800 mg (p = 0,04) mais la

survie globale est strictement

identique (impact du cross-over et

des nouvelles therapeutiques

ciblees) ;

– la mediane de survie globale

des patients ayant unemutation KIT

sur l’exon 11 est de cinq ans,

43 mois pour les GIST wild type, et

31 mois pour les exons 9 (34 mois

pour les autres mutations). Les

patients ayant donc une mutation

sur l’exon 9 vont moins bien que

ceux qui ne presentent aucunemut-

ation, ce qui n’etait pas forcement

evident il y a quelques annees ;

– la survie sans progression des

patients, ayant un GIST mute sur

l’exon 9, traites d’emblee par

800 mg est significativement

superieure a celle observee chez

les patients ne recevant que 400mg

de Glivec® par jour (p = 0,017). La

mediane de survie sans recidive est

de 19 contre 6mois respectivement.

Elle n’est pas significative sur les

autres exons. La mediane de survie

est de 28mois pour les patients ayant

recu 400mg par jour contre 35mois

pour l’autre groupe (p = 0,15). Il est

loin d’etre certain que les autorites

sanitaires acceptent une extension

de l’AMM pour autoriser d’emblee

la prescription des fortes doses

d’imatinib dans les GIST ayant une

mutation de l’exon 9. Une etude

prospective posant la meme

question devra sans doute etre

elaboree dans cette cohorte de

patients (environ 15 % de tous les

GIST) pour valider ce concept qui

pourrait d’ailleurs s’appliquer

secondairement aux situations

adjuvantes. Il n’en reste pas moins

que si des etudes randomisees

posant la superiorite eventuelle d’un

nouvel « ib » par rapport a l’imatinib

sur la survie sans progression, ce

dernier devra etre administre a la

dose de 800 mg dans le bras non

experimental ;

– un etat general mediocre, le

sexe masculin, un taux de poly-

nucleaires eleve au depart et la

presence d’une mutation autre

que l’exon 11 sont des facteurs

predictifs defavorables pour la

survie sans recidive et la survie

globale. Un etat general mediocre,

la presence d’une mutation autre

que l’exon 11 et un index mitotique

superieur a 10/50 HPF sont correles

egalement a une survie defavorable

si l’on s’interesse exclusivement a

des patients presentant des GIST

de l’intestin grele (69 %demutation

de l’exon 11, 21 % de mutation

de l’exon 9) (Rutkowski et al.,

abstract no 10052).

L’etude BFR14 a ete une nou-

velle fois a l’honneur a l’ASCO

(quatrieme annee consecutive, cer-

tainement pas la derniere !) avec

deux communications orales. Les

donnees de survie des 58 patients

randomises a un an (arret versus

poursuite) ont ete reactualisees

avec une mediane de follow-up de

39mois (Rios et al., abstract 10016).

Au moment de cette analyse,

91 % des patients ayant ete rando-

mises dans le bras arret ont re-

progresse avec une mediane de

six mois contre 65 % des patients

ayant poursuivi l’imatinib avec une

mediane de progression de 29mois

(p < 104). La reprise de l’imatinib

permet d’obtenir un nouveau

controle de la maladie dans 86 %

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des cas. La survie globale a trois ans

est identique dans les deux bras

therapeutiques (71 % dans le bras

arret et 73 % dans le bras pour-

suite), l’apparition des resistances

secondaires dans le temps sous

imatinib etant la meme, sauf peut-

etre dans le groupe de patients sans

maladie residuelle a l’inclusion

(patients metastatiques operes,

VHR ou very high risk GIST selon

la classification des scandinaves)

recevant du Glivec® depuis le

debut sans interruption (bras pour-

suite). A noter que deux patients qui

ont arrete l’imatinib apres un an de

traitement n’ont pour l’instant tou-

jours pas rechute.

La meme question sur la duree

optimale avait ete posee par l’etude

BFR14, non plus apres un an de

traitement mais apres trois ans

d’imatinib, les patients repondeurs

(non progressifs a trois ans) sous

Glivec® etant randomises une nou-

velle fois, entre arret du traitement

et poursuite. Cent cinquante-deux

patients devaient etre randomises a

trois ans avec une premiere analyse

interimaire apres la randomisation

des 50 premiers patients (Le Cesne

et al., abstract 10005). Les resultats

de cette premiere analyse sont

spectaculaires :

– la survie sans progression a

un an apres la randomisation des

patients est de 20 % dans le bras

arret contre 92 % dans le bras

poursuite (p = 0,0013) ;

– quatre-vingts pour cent des

patients ayant atteint une annee

d’interruption ont rechute, la

mediane de reevolution etant de

six mois, y compris dans le petit

groupe des patients etant consi-

deres en remission complete (un

tiers des patients randomises) ;

– la reprise de l’imatinib chez

ces patients semble permettre une

nouvelle fois un nouveau controle

de la maladie (communication

personnelle). L’impact de l’arret de

l’imatinib a trois ans n’est pas

encore connu (ASCO 2008) ;

– les courbes de re-progres-

sions tumorales apres un an ou

trois ans d’interruption de l’imatinib

sont strictement identiques

(mediane de reintroduction du

Glivec® de six mois) malgre une

selection naturelle des patients

longs repondeurs ;

– ces derniers sont en majorite

des femmes ayant un GIST de

l’intestin grele avec des meta-

stases hepatiques ayant une

mutation proximale (entre 555 et

560) de l’exon 11 de KIT (83 % des

patients longs repondeurs ayant

une mutation de l’exon 11, 8,5 %

de l’exon 9 et de wild type (Cioffi

et al., abstract 10053). La sensibi-

lite particuliere a l’imatinib des

GIST ayant une mutation proxi-

male de l’exon 11, en l’occurrence

une mutation des codons 557–558

pourrait etre expliquee par un plus

haut potentiel proliferatif de ces

GIST (plus de huit mitoses en

mediane pour 50 HPF) par rapport

aux autres (Romero et al., abs-

tract 10051). A noter que les

patients longs repondeurs dans

l’etude BFR14 n’avaient pas un

volume tumoral significativement

inferieur que les autres patients

inclus initialement dans l’etude,

contrairement aux donnees react-

ualisees de l’etude B2222 ame-

ricaine (Byrd et al., abstract 10054) ;

– les randomisations a trois ans

sont suspendues, les patients

informes des resultats, mais les

inclusions dans l’etude BFR14 se

poursuivent et lameme question va

etre posee chez les patients ayant

atteint cinq ans de traitement

(nouvel amendement au protocole

prevu en juin 2007).

Les criteres de reponses radio-

logiques observees sous imatinib

(et vraisemblablement applicables

aux autres inhibiteurs antityrosines-

kinases dans d’autres modeles

tumoraux) sont toujours aussi criti-

ques et critiquables. Les patients

ayant une reduction d’au moins

10 % du volume tumoral (analyse

unidimensionnelle selon les criteres

RECIST) apres deux ou quatre mois

deGlivec® ont exactement lememe

devenir que les patients ayant une

reponse complete radiologique. Et

apres six mois de traitement, les

patients ayant une maladie stable

(reduction de moins de 30 % jus-

qu’a une augmentation de 20 % du

volume tumoral selon les criteres

RECIST) ont egalement une survie

identique (environ 70 % a trois ans)

aux patients ayant une reponse

objective (RC et RP) (ASCO 2006,

Le Cesne et al., abstract 9510). Une

diminution de la densite tumorale

d’au moins 15 % couplee a une

diminution d’au moins 10 % du

volume tumoral sur le scanner

(Choi et al., JCO 2007, Benjamin

et al., ASCO 2006, abstract 9506)

definit desormais les bons repon-

deurs a l’imatinib. Ces criteres CHOI

ont ete appliques sur 50 patients

traites en Angleterre : le taux de

reponse apres trois mois d’imatinib

est de 88 % selon les criteres CHOI

contre 16 % selon les criteres

RECIST. Ce taux de 88 % corres-

pond effectivement a la proportion

de patients reellement repondeurs

au Glivec®. L’avantage de ces der-

niers criteres se poursuit pendant

toute la duree du traitement (Busulu

et al., abstract 10019).

Dans la guerre des inhibiteurs

tyrosines-kinases possiblement effi-

caces en deuxieme ligne therapeu-

tique, seul le sunitinib (sunitinib

malate, Sutent®) a obtenu actuelle-

mentuneAMMen2006danslesGIST

refractaires–resistants–intolerants a

l’imatinib. Plusieurs communica-

tions ont porte sur le sunitinib :

– confirmation de l’efficacite de

ce pantyrosine-kinase sur une co-

horte de 768 patients (96 centres,

33 pays) traites selon le schema

AMM on/off quatre semaines de

traitement, deux semaines d’arret

(Reichardt et al., abstract no 10022).

Un tiers des patients est toujours

sous traitement a six mois. Un bon

etat general et un jeune age condi-

tionnent significativement la duree

mediane du traitement ;

– malgre son efficacite inde-

niable, ce schema therapeutique on/

off du sunitinib avait ete critique les

annees precedentes avec un effet

flare-up sur le PET-scan de facon

repetee a chaque cycle de sunitinib,

les patients perdant une partie du

benefice clinique et radiologique

pendant les 15 jours d’arret (ASCO

2006, Rault et al., abstract no 9547).

Le Dr George a rapporte cette annee

les resultats definitifs d’une etude

multicentrique americano-europee-

nne de phase II testant le schema

continu du Sutent® a la dose de

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37,5 mg/j (George et al., abstract

10015). Soixante et un patients ont

ete inclusdanscette etudedephase II

qui posait en outre le timing optimal

de l’administration du sunitinib (ran-

domisation entre prise matinale et

vesperale). La majorite des patients

etaient resistants a l’imatinib (plusde

90 %) apres une mediane de deux

ans de traitement. Les patients ont

recu une mediane de dix cycles (de

28 jours) de sunitinib, 23 % des

patients ont du diminuer la dose a

25 mg en cours de traitement. Ce

schemasecompare favorablement a

celui de l’AMMen termes de taux de

benefice clinique (RC, RP et SD >

24 semaines a 52 %), de survie sans

progression (mediane de 34 contre

24,5 mois avec le schema prece-

dent), de toxicite (comparable dans

les toxicites principales) et en termes

de. profil pharmacocinetique (con-

centration residuelle). Aucune diffe-

rence, en termes de tolerance–

efficacite, que la prise soit matinale

ou vesperale. Ce schema therapeu-

tique va certainement se generaliser

dans cette indication et devenir

le schema therapeutique de refe-

rence dans les GIST resistants–

refractaires–intolerants a l’imatinib ;

– le mecanisme d’action du

sunitinib a ete decortique par

l’equipe bien connue de l’Oregon

(Heinrich et al., abstract 10006) par

transfection dans des lignees

tumorales de GIST des mutations

innees ou acquises en cours de

traitement par imatinib–sunitinib :

confirmation de l’efficacite du

Sutent® dans les GIST presentant

unemutation de l’exon 11 sensible a

l’imatinib (il existait toujours un

doute sur le sujet), la presence

d’une mutation dans la partie non

catalytique de l’exon 11 (V654A ou

T6701 classiquement resistant a

l’imatinib) n’altere pas l’efficacite du

sunitinib, a la difference de la

presence d’une mutation situee

dans la zone catalytique (exon 17).

Enfin, des nouvelles mutations de

KIT ont ete retrouvees dans des

lesions progressives operees sous

sunitinib (L738V). L’effet anti-VEGF

du Sutent® ne suffit pas pour

reverser toutes les resistances

secondaires a l’imatinib lorsque KIT

reste active ;

– des facteurs predictifs bio-

logiques sur la survie sans recidive

des patients inclus dans l’etude de

phase III (sunitinib versus placebo,

ASCO 2006, Casali et al., abs-

tract no 9513) ont ete individualises

(Blackstein et al. abstract 10007) :

les patients presentant une dimi-

nution du KIT soluble plasmatique

quatre semaines apres la mise en

route du sunitinib ont une survie

sans progression significativement

superieure aux autres. Cette diffe-

rence se majore si l’analyse

s’effectue a la findudeuxiemecycle ;

– il n’existe pas plus souvent

de complications peri-operatoires

avec le sunitinib qu’avec l’imatinib.

Ces deux inhibiteurs tyrosines-

kinases peuvent etre arretes deux

jours avant l’intervention et repris

a la premiere visite postchirur-

gicale (entre 20 et 30 jours apres

la date operatoire (Rault et al.,

abstract 10044). Le role de la

chirurgie des lesions residuelles

sous TKI, notamment sous ima-

tinib, reste cependant a demontrer,

compte-tenu d’une morbidite peri-

operatoire non negligeable et un

impact sur la survie non demontre

(Gronchi et al., abstract 10043).

Autres « ib » ou autressubstances dans les GIST

Le nilotinib (AMN107, Novartis)

est un inhibiteur tyrosine-kinase

de deuxieme generation actif sur

KIT, PDGFR et Bcr-Abl (d’ou son

developpement initial dans la

LMC). Dix-huit patients presentant

un GIST resistant (a 800 mg/j) ou

intolerant a l’imatinib ont recu du

nilotinib seul (800 mg/j en deux

prises) et 35 patients une associa-

tion d’imatinib (400 mg/j) avec le

nilotinib administre a doses crois-

santes (de 200 a 800 mg/j). Une

reponse partielle et 13 stabilisa-

tions tumorales (72 %) ont ete

observees avec le nilotinib seul.

Une reponse partielle et 25 stabi-

lisations tumorales (71 %) ont ete

rapportees avec la combinaison

des deux produits (Von Mehren

et al., abstract 10023). Une PFS

mediane de 168 jours avec le

nilotinib seul et de 106 jours

avec l’association a fortes doses

(dose recommandee pour les etu-

des ulterieures) a ete obtenue

chez des patients pretraites par

imatinib et sunitinib. La tolerance

du nilotinib seul est excellente

(pratiquement aucune toxicite de

grade 3) et la toxicite limitante de

l’association nilotinib–imatinib est

cutanee (six episodes de grade

trois quart) quelles que soient les

doses administrees. Cette asso-

ciation ne modifie pas les para-

metres pharmacocinetiques des

deux antityrosines-kinases.

Le masatinib (AB1010, AB-

science) est un inhibiteur tyrosine-

kinase de troisieme generation plus

actif in vitro que l’imatinib sur KIT et

PDGFR. Il a ete propose en premiere

ligne de traitement chez 29 patients

dans six centres francais (Bui et al.,

abstract 10025). Les resultats ont

ete rapportes sur 21 patients ayant

recu au moins trois mois de traite-

ment a la dose de 7,5 mg/kg fractio-

nnee en deux prises. Ils se com-

parent en tout point favorablement

a l’imatinib aussi bien en termes de

reponse (48 % de RP, 33 % de

maladie stabilisee et 10 % de PD

comme meilleure reponse dans le

temps) qu’en termes de toxicite

(majorite de grade un demi). Au

moment de l’analyse aucun repon-

deur au masatinib n’avait presente

de resistance secondaire.

IPI504 (Infinity Pharmaceuti-

cals, Cambridge, Etats-Unis) est un

derive de la 17-AAG inhibant la

proteine Heat Shock Protein 90.

In vitro cette substance semble

particulierement active sur les

lignees cellulaires transfectees par

des mutations resistantes connues

aux TKI. Vingt-six patients pretraites

ont recu des injections repetees de

30 minutes de l’IPI504 (j1, j4, j8, j11,

eventuellement j15 et j18) a des

doses allant de 90 a 400 mg/m2.

Une diminution de la SUV max

au PET a ete observee dans 66 %

des patients avec un effet flare-up

pendant les periodes de repos, la

majorite des patients lourdement

pretraites ont eu une maladie stabi-

lisee. La dose maximale toleree n’a

pas encore ete atteinte, la tolerance

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etant excellente dans les deux sche-

mas therapeutiques (Demetri et al.,

abstract 10024).

Pour etre definitivement com-

plet dans la thematique GIST, cette

annee, a l’ASCO, a noter :

– une etude prospective sur

l’incidence des GISTs en France

(etude PROGIST) aupres des anato-

mopathologistes (136 centres) du

1er decembre 2004 au 30 novembre

2005 (Monges et al., abstract

10047) : 535 nouveaux GIST ont ete

declares pendant cette periode soit

une incidence de 12 pour 106 hab-

itants (incidence semblable aux

autres pays europeens), 3,7 % de

GIST c-kit negatif (87 % des GIST

CD117 negatifs ont une mutation

KIT/PDGFR et corres-pondent a de

veritable GIST (ASCO 2006, Black-

stein et al.), un tiers de GIST de

decouverte fortuite, 10 % de GIST

d’emblee metastatique, 67 % de

GIST gastrique non metastatique

au diagnostic, et une proportion

reguliere en fonction de la classi-

fication de Miettinen (20 % par

classe), soit 40 % environ de GIST

a risque intermediaire et a haut

risque de rechute (patients poten-

tiellement incluables dans l’etude

adjuvante europeenne). Des resu-

ltats similaires ont ete retrouves sur

une serie ecossaise avec toutefois

une incidence estimee plus faible de

5,2pour106habitants (Grahametal.,

abstract 10050) ;

– la toxicite cardiaque de

l’imatinib est un evenement excep-

tionnel (0,2 % des cas sur les 946

patients traites dans l’etude europ-

eenne (Verweij, poster discussion,

communication personnelle). En cas

de problemes cardiaques concomi-

tants, la mise en route d’inhibiteurs

calciques, de betabloquants ou de

diuretiques n’empeche pas la

poursuite du Glivec® (Khakoo et al.,

abstract 10026) ;

– la decouverte simultanee

d’une double localisation tumorale

presentant des profils genotypiques

differents est exceptionnelle en

dehors des cas pediatriques et

d’un terrain NF1. Un seul cas d’une

doublemutation differente a etemis

en evidence sur 200 GIST (Dei Tos

et al., abstract 10048).

Imatinib dans les tumeursconjonctives autresque les GIST

Si le Glivec® semble totalement

depourvu d’activite dans les sar-

comes non GIST (Judson, ASCO

2002 ; Ganti, ASCO 2003) trois

modeles tumoraux presentent

des cibles moleculaires pour une

efficacite imatinib-dependante.

Dermatofibrosarcomeprotuberant de Darieret Ferrand (DFSP)

C’est la deuxieme tumeur mesen-

chymateuse demontrant la preuve

du concept : expression precoce et

constante d’une anomalie causale –

mecanisme d’action connu – thera-

peutique ciblee disponible–essai

positif. Le DFSP se caracterise par

sa translocation chromosomique

specifique t(17-22)(q22; q13) impli-

quant le gene codant pour la chaıne

beta du PDGF (90 % des DFSP). La

presence d’une grande quantite de

PDGFß up-regule son recepteur

tyrosine-kinase, le PDGFR, autre

cibleduGlivec®. Deux etudes testant

le Glivec® dans les DFSP avaient ete

rapportees l’annee derniere (ASCO

2006 Kerob et al., abstract 9550

et Ugurel et al., abstract no 9561).

L’etude francaise a ete reactualisee :

25 patients presentant un DFSP

localement avance ou en rechute

(taille mediane de 45 mm) ont ete

inclus dans cette phase II (Misset et

al., abstract 10032) qui prevoyait

l’administration de deux mois de

Glivec® a la dose de 600 mg/j. Le

taux de reponse objective est de

36 % (criteres RECIST), le pourcen-

tage median de reduction volume-

trique est de 20 %. L’analyse des

pieces operatoiresmontre une dimi-

nution significative de la cellularite

avec une perte de l’expression de

CD34. Un projet d’extension de la

duree preoperatoire de l’imatinib est

actuellement a l’etude.

A noter par ailleurs que quoique

non mute, le gene du PDGFRa a ete

retrouve amplifie et sa proteine

hyper-exprimee dans 100 % des

cas dans 14 cas de sarcome intimal

de l’artere pulmonaire (Dewaele

et al., abstract 10055). Ces sarcomes

exceptionnellement rares en font

une cible potentielle pour des thera-

peutiques ciblees de type imatinib.

Tumeursdesmoıdes–fibromatosesagressives

Autre tumeur rare potentiellement

sensible au Glivec® vraisemblable-

ment plus par le biais de PDGF–

PDGFR (Heinrich, JCO 2006) que

de KIT, les tumeurs desmoı-des ou

fibromatoses agressives, avaient

fait l’objet de deux posters discus-

sions l’annee derniere (Penel et al.,

abstract no 9516 et Chugh et al.,

abstract no 9515 ASCO 2006). Le

Groupe sarcome francais a reactua-

lise les donnees de l’etude de phase

II ayant inclus 40 patients progres-

sifs a l’inclusion (Penel et al., abs-

tract 10062). L’imatinib etait admi-

nistre a la dose de 400mg/j pendant

un an :

– confirmation de l’efficacite du

Glivec® dans cette pathologie avec

un RC, trois RP, 28 stabilisations

apres trois mois d’imatinib (tous

progressifs a l’inclusion) et trois

progressions ;

– apres un suivi median de

21 mois, 50 % des patients ont

presente une poursuite evolutive,

la survie sans progression est de

67 % a un an et de 53 % a deux

ans. La survie globale a deux ans

est de 94 % ;

– les blocs de paraffine ont

pu etre recuperes chez 30 patients :

trois patients sur dix analyses

presentent une mutation de l’exon

10 de KIT, ces trois patients ayant

unemaladie controlee par l’imatinib.

L’expression de la cycline D1 est

correlee a la reponse tumorale

(benefice clinique) et la patiente

ayant obtenu une reponse complete

avait une tumeur exprimant forte-

ment la MAP-K erk. Ces resultats

devront bien entendu etre valides

sur une cohorte de patients plus

importante ;

– certains patients ayant une

maladie controlee pendant la

premiere annee de Glivec® ont

presente une nouvelle evolution

de leur affection a l’arret de ce

CO

MP

TE

REN

DU

529

dernier sous-tendant indirectement

l’efficacite du traitement dans le

temps et la necessite vraisemblable

de le poursuivre au-dela d’un an.

Des reflexions sont actuellement en

courspour elaborer une etudephase

III comparant le Glivec® a une

hormonotherapie (ou AINS) avec

une randomisation entre poursuite

et arret de l’imatinib apres un an de

traitement.

La prise en charge optimale de

ces tumeurs rares reste a definir. Il

est de plus en plus admis qu’une

chirurgie marginale (de type R1),

ce qui est le plus souvent le cas,

est plus deletere qu’une abstention

therapeutique (Bonvalot et al., abs-

tract 10078). Les tumeurs desmoı-

des ont tendance systematique-

ment a reevoluer en casde chirurgie

inadaptee puis a se stabiliser apres

une progression initiale. L’abs-

tention therapeutique devient une

approche reconnue dans un pre-

mier temps pour ne reserver des

approches plus agressives qu’en

cas de progression documentee

sur plusieurs bilans successifs

(environ 20 a 30 des cas). La mise

en route d’un traitement syste-

mique de type Glivec® avant un

traitement loco-regional peut alors

se discuter dans ces cas defavora-

bles. Des etudes moleculaires sont

actuellement en cours pour mieux

caracteriser ces patients.

Chordomes localementavances

Deja suggeree il y a deux ans

(Casali, ASCO 2005) sur 18 patients,

l’equipe de l’Institut nationale des

tumeurs de Milan a rapporte de

nouveau une certaine efficacite de

l’imatinib administre a la dose

de 800 mg/j sur une cohorte de

55 patients juges inoperables (geste

mutilant ou chirurgie incomplete)

presentant un chordome exprimant

le recepteur beta du PDGFR (soit en

immunohistochimie, soit en FISH).

Soixante et onze pour cent des

patients ont eu une maladie stabili-

see (avec un benefice clinique supe-

rieur a six mois) dont 16 % de

reponse mineure (Stacchiotti et al.,

abstract no 10003). Un patient sur

deux environ a presente une ame-

lioration au PET-scan (diminution

du SUVmax de plus de 10 %) et

64 % des patients une amelioration

des symptomes en rapport avec

leur maladie. La survie sans pro-

gression mediane est de 31 mois

pour l’ensemble de la population et

de 39 mois pour les patients ayant

une reponse « tissulaire » au PET-

scan ou au scanner. L’adjonction du

cisplatine (25 mg/m2 hebdoma-

daire) a l’imatinib (400 mg/j) per-

mettrait de rattraper certains

patients progressifs sous imatinib

seul avec une nouvelle amelioration

des images PET, une amelioration

des symptomes et deux reponses

mineures–tissulaires sur quelques

patients (Casali et al., abstract

10038)... a suivre.

Sarcomes des tissusmous (STM)

L’ASCO 2007 a ete un tres grand

cru dans le domaine des sarcomes

des tissus mous. Le concept des

therapeutiques ciblees inaugure

avec les GIST en 2000 a incontesta-

blement ouvert des horizons nou-

veaux dans le domaine des STM.

Un meilleur demembrement biolo-

gique–cytogenetique des sarcomes

en general fait de chaque sous-type

histologique une cible potentielle

pour des nouvelles approches the-

rapeutiques qui verront leur essor

dans les annees qui viennent.

Quelles sont les nouveautes dans

le domaine des STM ?

Chimiotherapie adjuvante

Les resultats de la derniere etude

au monde posant la question de

l’interet d’une chimiotherapie adju-

vante apres l’exerese d’un sarcome

des tissus mous de haut grade

de malignite etaient tres attendus

(Woll et al., abstract 10008). Coor-

donnee par l’EORTC (62931) cette

etude a inclus 351 patients en neuf

ans (entre 1995 et 2003) et comparait

cinq cycles d’AI (ADR : 75 mg/m2

plus IFO : 5 g/m2) toutes les trois

semaines a une simple surveillance.

Le sous-type histologique le plus

represente est le leiomyosarcome

(18 %), 6 % des patients inclus

avaient un STM de bas grade de

malignite apres relecture. Deux tiers

(66 %) des patients avaient un STM

des extremites. Trois quarts (73 %)

des patients ont recu une radiothe-

rapie adjuvante et 73 % des patients

ont bien recu les cinq cycles de

chimiotherapie prevus par le proto-

cole. La toxicite de la chimiotherapie

etait principalement hematologique

avec 39 % de neutropenie de grade

trois quart. La survie sans recidive a

cinq ans est de 52 % dans les deux

bras therapeutiques et la survie

globale est de 69 % a cinq ans pour

les patients n’ayant pas recu de

chimiotherapie contre 64 % pour

les patients randomises dans le

bras chimiotherapie. Les conclu-

sions de cette etude sont donc les

suivantes :

– la chimiotherapie adjuvante

ne modifie donc pas le devenir

des patients presentant un STM

localise de haut grade de

malignite opere ;

– la chimiotherapie adjuvante

n’est pas un standard en 2007 ;

– l’augmentation de la survie

sans recidive et de la survie globale

dans le bras temoin est liee a

l’optimisation dans le temps des

techniques chirurgicales et a

l’utilisation plus importante de la

radiotherapie (73 % dans cette

etude, contre 42 % dans l’etude

precedente) ;

– la meta-analyse de 1999

(Lancet) devra etre reactualisee

avec les deux etudes publiees

depuis cette date (Frustaci et al.,

Woll et al.), une positive, l’autre non.

Il s’agissait de la derniere etude

posant cette question dans cette

pathologie. L’ere d’un traitement

standard dans une population hete-

rogene de tumeurs est revolue.

Une analyse detaillee des deux

etudes consecutives de l’EORTC

(62771 : 468 patients, Bramwell

et al., JCO 1994) et celle-ci (62931 :

351 patients) devra etre effectuee

afin de determiner quels sous-

groupes de patients, en termes de

localisation initiale, taille tumorale

ou sous-type histologique, beneficie

le plus ou moins d’une chimiothera-

pie adjuvante (ASCO 2008).

L’interet d’une chimiotherapie

adjuvante doit desormais etre dis-

ON

CO

LO

GIE

530

cute aucaspar casdansdescomites

pluri-disciplinaires.

L’ere d’un traitement adjuvant

« a la carte », substance specifique

pour sous-type histologique speci-

fique, est ouverte.

Chimiotherapieneoadjuvante/ILP

Chimiohyperthermie

Un autre scoop de l’ASCO 2007. Les

allemands avaient deja rapporte en

2004 et 2005 (Lindner et al.) les

resultats alors preliminaires d’une

autre etude coordonnee par

l’EORTC (etude 62961) comparant

une chimiotherapie d’induction de

type EIA (etoposide 250 mg/m2,

ifosfamide 6 g/m2 et adriamycine

60 mg/m2) a cette meme chimio-

therapie associee a une hyper-

thermie locoregionale dans les

sarcomes des tissus mous locale-

ment avances. Les resultats defini-

tifs de cette etude ont ete rapportes

cette annee (Issels et al., abs-

tract 10009). Ces derniers peuvent

modifier la prise en charge des

sarcomes non metastatiques. Trois

cent quarante et un patients ont ete

inclus dans cette etude multicen-

trique proposee aux patients ayant

une tumeur localement avancee

(taille mediane de 11 cm), une

rechute locale ou une chirurgie

initiale inadaptee (exerese R1 et

R2). L’association chimiohyperther-

mie donne des resultats significati-

vement superieurs a la chimiothe-

rapie seule en termes de :

– reponse objective : 29 versus

13 % (p = 0,002) ;

– survie sans recidive locale a

deuxans : 84versus 64 %(p < 0,02) ;

– mediane de survie sans

rechute locale : 45 versus 24 mois

(p = 0,015) ;

– mediane de survie sans

progression : 32 versus 16 mois

(p = 0,003) ;

– cet avantage se voit quelle

que soit la localisation initiale du

sarcome.

Doit-on generaliser cette tech-

nique a tous les centres prenant

en charge des patients atteints de

sarcome des tissus mous ? Cette

question merite d’etre posee.

L’impact d’une telle approche sur

la survie globale reste a etre

demontre. Il s’agit d’un traitement

locoregional visant a optimiser le

controle local comme l’est la per-

fusion isolee de membre (cf. plus

loin). L’impact de la chimiothera-

pie utilisee (role de l’etoposide

dans les STM, ifosfamide utilise

a des doses suboptimales, cf.

chimiotherapie adjuvante plus

haut) sur l’incidence des metasta-

ses doit etre secondairement ana-

lyse. A suivre donc.

Chimiotherapie

L’utilisation d’un traitement syste-

mique d’induction dans les sarco-

mes localement avances de haut

grade de malignite des membres

est frequente dans les centres pre-

nant en charge ce type de patholo-

gie. Son impact sur la survie reste a

demontrer et la selection des

patients pouvant en beneficier a

determiner. L’equipe de l’institut

Gustave-Roussy a rapporte son

experience sur les 79 patients

traites par une chimiotherapie d’in-

duction sequentielle et intensive

de type API-AI (ASCO 2002 et

2005). Cinq pour cent des patients

ont obtenu une reponse complete

radiologique, 32 % une reponse

partielle, 57 % une maladie stable

et 6 % une progression (Ruiz et al.,

abstract 10074). Tous les patients

sauf un ont ete secondairement

operes (84 % d’exerese R0). La

survie sans recidive a cinq ans est

de 47 % et la survie globale a cinq

ans de 62 %. Le risque annuel de

rechute decroıt inversement en

fonctiondupourcentagedenecrose

observe sur la piece operatoire. Le

pourcentagemedian de necrose est

de 70 %. Les patients presentant

une bonne reponse histologique

(> 70 % de necrose) ont une survie

sans recidive significativement

superieure a ceux ayant une

mauvaise reponse histologique

(62 versus 37 %, p = 0,012). Le

pourcentage median d’expression

de la topo-isomerase II en IHC sur

60 tumeurs est de 27 % avant la

chimiotherapie (sur la biopsie ini-

tiale). Soixante-treize pour cent des

bons repondeurs histologiques ont

une forte expression initiale de la

topo II, 66 % des mauvais repon-

deurs ont une faible expression de

la topo II. La survie mediane des

patients n’exprimant pas ou faible-

ment la topo II est de 2,7 ans, elle

n’est pas atteinte dans l’autre

groupe (p = 0,07). Enfin, la survie

sans progression des patients ayant

une tumeur exprimant peu ou prou

ERCC1 est de 2,5 ans, elle est

de sept ans dans le cas inverse

(p = 0,17). Ces resultats devront etre

valides prospectivement (projet

Conticanet) sur plusieurs centres.

La recherche d’une amplification

du gene de la topo II par RT-PCR

est en cours. Aucune des tumeurs

n’exprimait HER2 sur la biopsie

initiale.

Si ces resultats se confirment, il

sera plus aise de selectionner les

patients devant ou non recevoir une

chimiotherapie d’induction avant

l’acte operatoire. Le pourcentage

relevant de la reponse histologique

dans les sarcomes des tissus mous

doit etre egalement valide sur un

nombre plus important de patients.

Une nouvelle fois, le PET-scan

semble superieur au TDM conven-

tionnel dans l’evaluation predictive

de la reponse histologique (> 90 %

de necrose tumorale). Ce dernier,

comme l’IRMd’ailleurs (ASCO2006,

Shuetze et al., abstract 9005) ne

retrouve aucune correlation entre

la reponse clinique–radiologique

(criteres RECIST) et la reponse his-

tologique dans les STM localement

avances recevant une chimiothera-

pie premiere (Evilevitch et al.,

abstact 10017). La reponse au PET-

scan sembleen revanchenettement

plus fidele a la realite des choses

puisque les bons repondeurs histo-

logiques ont une diminution

mediane du SUV de 64 % versus

seulement 37 % chez les mauvais

repondeurs. Le PET-scan semble

devenir ASCOapresASCO lamoda-

lite radiologique la plus pertinente

pour evaluer l’efficacite ou non de la

chimiotherapie.

Perfusion isolee de membre

Cette technique de traitement loco-

regional a repris des couleurs cette

CO

MP

TE

REN

DU

531

annee a l’ASCO. Le Dr Bonvalot a

rapporte l’experience de l’institut

Gustave-Roussy sur une serie de

100 patients traites de 2001 a 2006

par cette approche therapeutique

(Bedart et al., abstract 10010). La

dose de TNFa administree en

60 minutes avec du melphalan et

couplee a une hyperthermie mode-

ree (38 a 40�) etait trois a quatre

fois inferieure a celle de l’AMM, soit

une dose totale de 1 mg. Cette dose

avait ete retenue a la suite d’une

etude de phase II randomisee sug-

gerant que cette derniere etait

moins toxique et tout aussi efficace

que celle de l’AMM (Bonvalot et al.,

CTOS 2003). C’est ce qui a ete

demontre une nouvelle fois. Le

taux de reponse est de 70 % avec

30 % de reponse complete sur les

IRMs effectues apres un et deux

mois du traitement, aucune diffe-

renceentre les tumeursprimitiveset

les rechutes locales. Seuls 12 % des

patients ont progresse au decours

de cette approche. Trente-six pour

cent des patients operes sont consi-

deres comme bons repondeurs

(moins de 10 % de cellules tumora-

les identifiables sur la piece opera-

toiresur les 83patientsoperes, 71 %

de traitement conservateur). Aucun

facteur predictif de reponse a l’ILP

n’a etemis en evidence, notamment

ni le grade histo-pronostique et la

taille tumorale duSTM, ni l’adminis-

tration prealable d’une chimiothera-

pie systemique d’induction. La

reponse histologique est parfaite-

ment correlee aux donnees de l’IRM

pre-operatoire. Les toxicites locales–

systemiques sont radicalement dif-

ferentes de celles observees avec

les fortesdosesdeTNFa. Seuls 17 %

des patients ont developpe une

recidive loco-regionale. Le taux de

survie a trois ans est de 89 %. Cette

approche va certainement etre

relancee compte-tenu de l’alle-

gement logistique et financier des

faibles doses de TNFa. Comme la

chimio-hyperthermie, il s’agit d’un

traitement loco-regional et en aucun

cas un traitement systemique. L’ILP

s’integre dans une prise en charge

globale du patient atteint de sar-

come localement avance inoperable

(necessitant des gestes chirurgic-

aux fonctionnellement delabrant ou

resection inadaptee), elle n’empeche

pas et ne substitue pas a la chimio-

therapie ou a la radiotherapie

« adjuvante ». Elle permet un taux

de conservation du membre dans

88 %descas, cequi est exceptionnel

dans une pathologie ou la majorite,

si ce n’est la totalite, des patients

decedent d’une dissemination

secondaire de leur maladie.

Chimiotherapie en situationavancee

Nouvelles substances–

therapeutiques ciblees

Pazopamid (GW786034, Glaxo)

Inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT,

le pazopamib a ete teste chez

142 patients a la dose de 800 mg/j

chez des patients atteints de leio-

myosarcome, liposarcome, syno-

vialosarcome et autres sarcomes

pretraites par une ligne de polychi-

miotherapie ou deux lignes de

monotherapie successive (EORTC

62043). Outre quatre reponses

objectives rapportees dans les leio-

myosarcomes, synovialosarcomes

(2) et MFH, les taux de survie sans

progression a trois mois sont de

44 % pour le synovialosarcome, et

les autres sarcomes, 34 % pour le

leiomyosarcome et 15,7 % pour le

liposarcome (Sleijfer et al., abs-

tract 10031). Son efficacite est simi-

laire en deuxieme ou en troisieme

ligne. La tolerance est tout a fait

acceptable avec 6 % de toxicite de

grade trois quart, principalement

une hypertension arterielle, une

asthenie et une diarrhee. Le pazo-

pamib est une substance tout a fait

prometteuse dans les STM metas-

tatiques et des etudes randomisees

vont voir le jour dans les sous-types

histologiques les plus prometteurs.

Sorafenib (nexavar, Bayer)

Des resultats similaires ont ete

observes avec ce pan-tyrosine-

kinase qui a obtenu son AMM

dans le cancer du rein. Administre

a la dose de 800 mg/j sur 134 patie-

nts atteints de differents sarcomes

les resultats les plus prometteurs

ont ete observes dans les leiomyo-

sarcomes (deux reponses objecti-

ves sur 26 patients) et les angiosar-

comes (deux reponsespartielles sur

37). Le taux de survie sans progres-

sion a six mois est de 40 % dans les

leiomyosarcomes et de 33 % dans

les angiosarcomes. Ce produit n’est

cependant pas denue d’une cer-

taine toxicite avec 17 %des patients

qui ont du arreter le traitement pour

intolerance, 52 % des patients ont

du reduire la posologie (dans

90 % pour des problemes cutanes),

12 % des patients ont developpe

une thrombopenie de grade 4

(D’Adamo et al., abstract 10001).

Une dose initiale de 400 mg/j est

recommandee chez les femmes qui

developpent tout particulierement

une toxicite cutanee (Keohan et al.,

abstract 10061).

Imatinib (Glivec®, Novartis)

Voir chapitre precedent.

AP23573 (Ariad) : inhibiteur

de la voie mTOR

Deja a l’affiche l’annee derniere, les

analogues de la rapamycine, inhibi-

teurs de la voie mTOR, bloquent la

voie intra-cellulaire AKT/mTOR/

S6kinase. Actuellement au nombre

de cinq (Sirolimus, everolimus

[RAD01], CCI779, AP23573 et peri-

fosine), seules les molecules

AP23573 des laboratoires ARIAD et

la perifosine semblent prometteuses

dans les STM. L’AP23573, a ete

evaluee enphase II sur quatre cohor-

tes de patients (lipoS ; leiomyoS,

tumeurs osseuses et autres sarco-

mes (Chawla et al., abstract 10076).

Avec un schema therapeutique de

12,5 mg i.v. sur cinq jours tous les

15 jours, la tolerance est acceptable

(anemie, thrombocytopenie, mucite

et rashcutane)avecuneincidencede

grade 3 inferieure a 5 % chez

212 patients traites. Les benefices

cliniques (RO + stabilisation de plus

de quatre mois) sont de 30 % pour

les tumeurs osseuses, 33 % pour les

leiomyoS, 30 % pour les lipoS et

23 % dans les autres sarcomes. Le

taux de non-progression a mois est

de 23 % pour l’ensemble des

patients, soit un taux superieur a

celui retenu par l’EORTC (14 %)

pour considerer une substance

comme active en deuxieme ligne

de chimiotherapie dans les STM

ON

CO

LO

GIE

532

metastatiques. La survie globale est

de 40 semaines et de 68 semaines

pour ceux qui en tirent un benefice

clinique. Une phase III devrait debu-

ter prochainement sous une forme

orale chez des patients non progres-

sifssouschimiotherapieconvention-

nelle (principe de la maintenance de

la reponse dans les STM, etude

contre placebo, projet SMART).

La perifosine (KRX-0401) est ega-

lementun inhibiteurde lavoiemTOR

en inhibant la phosphorylation de

la voie AKT. Cent quarante-cinq

patients ont ete inclus dans une

etude de phases I/II testant plusieurs

schemas therapeutiques (adminis-

tration quotidienne ou hebdoma-

daire d’une dose faible ou elevee de

ce produit oral). Des reponses par-

tielles ont ete observees dans un

chondrosarcome, un chondrosar-

come myxoıde extrasquelettique,

un leiomyosarcome et une tumeur

desmoıde, toutes avec la dose faible

de ce produit (Birch et al., abs-

tract 10059). Le benefice clinique

(reponse partielle et maladie stabili-

see de plus de quatre mois) est de

52 % pour l’ensemble de la popula-

tion etudiee. Aucune toxicite de

grade trois quart n’est rapportee.

Cette substance est actuellement

testee dans les chondrosarcomes

osseux et les chondrosarcomes

myxoıdes extrasquelettiques dans

un programme SARC.

Taxol

Depuis plusieurs annees le taxol

hebdomadaire ou administre de

facon conventionnelle toutes les

trois semaines avait demontre une

certaine activite dans les angiosar-

comes metastatiques dans des

etudes ou tous les sous-types his-

tologiques etaient alors represen-

tes. Le Groupe sarcome francais a

rapporte cette annee a l’ASCO les

resultats d’une etude de phase II

chez 30 patients tous atteints d’an-

giosarcomes inoperables (Penel et

al., abstract 10002). Le schema pre-

voyait d’administrer 80 mg/m2 de

taxol aux j1, j8 et j15, cycles toutes

les quatre semaines. Les taux de

non-progression sont de 78 % a

deux mois, 45 % a quatre mois et

24 % a six mois avec 20 % de

reponse objective a deux mois

selon les criteres RECIST chez des

patients presentant un angiosar-

come des tissus mous (dix cas),

un angiosarcome radio-induit du

sein (dix cas), huit angiosarcomes

visceraux et deux angiosarcomes

du scalp. La survie globale des

angiosarcomes visceraux est plus

defavorable que les autres. La

mediane de survie est de 7,6 mois

pour l’ensemble de la population.

L’efficacite du taxol hebdomadaire

est similaire en premiere et deu-

xieme ligne de chimiotherapie avec

une toxicite tout a fait acceptable.

Des resultats similaires ont ete

observes avec des schemas diffe-

rents de taxol. Le taux de reponse

objective atteint meme 75 % dans

les angiosarcomes du scalp. Le

taxol devient la substance de refe-

rence dans les angiosarcomes

metastatiques et peut etre adminis-

tre aussi bien en premiere ligne

qu’en enieme ligne therapeutique

(Schlemmer et al., abstract 10033,

Saroha et al., abstract 10034). Cer-

taines alterations moleculaires pro-

pres aux angiosarcomes en font un

candidat interessant pour des the-

rapeutiques ciblees (Ravi et al.,

abstract 10030), surtout la voie

anti-VEGF dans la mesure ou la

totalite des angiosarcomes expri-

ment fortement ce facteur de pro-

liferation de la voie angiogenique

(Dim et al., abstract 10068).

ET-743 (Yondelis, Pharmamar)

Le scoop de l’ASCO 2006 dans les

STM provenait indiscutablement

de l’efficacite remarquable de

l’ET-743 ou Yondelis (trabectidine)

dans les liposarcomes myxoıdes.

(ASCO 2006, Grosso et al., abs-

tract no 9511). Representant deja le

sous-type histologique le plus chi-

miosensible des STM (Mispelaere

et al., abstract 10 066), et possible-

ment le plus favorable avec une

survie a 15 ans de 64 % pour les

MLPS localises (Gomez-Roca et al.,

abstract 10075), l’activite de l’ET-

743 dans les LPS myxoıdes se

passe de commentaires : 45 % de

reponses objectives dont certaines

apparaissant tardivement (50 %des

PR), 41 % de reponse mineures ou

stabilisations tumorales avec

necrose tumorale majeure (de type

Glivec® like), 4 % de vraies stabili-

sations et seulement 10 % de pro-

gression tumorale, soit un taux

de controle tumoral de 90 % chez

44 patients lourdement pre-traites.

Le nombre median de cycles admi-

nistres est de huit cycles (jusqu’a

22), la mediane de survie sans

progression est de 17 mois (du

jamais vuendeuxiemeou troisieme

ligne de chimiotherapie dans les

STM metastatiques) et une survie

mediane de 28 mois.

L’equipe de l’institut des tum-

eurs de Milan a reactualise ces

resultats en y apportant une touche

de biologie moleculaire dans une

session uniquement tournee vers

certains sous-types histologiques

de sarcome particulierement sen-

sible a une substance donnee

(Grosso et al., abstract 10000). Les

LPS myxoıdes sont caracterises

par une translocation specifique

t(12-16) [FUS/TLS-CHOP] dans 95 %

des cas ou t(12-22) [EWS-CHOP]

dans 5 % des cas. Il n’est pas exclu

que ces proteines de fusions puis-

sent interagir avec l’ET-743 mais le

mecanisme sous-tendant l’activite

du Yondelis dans les LPS reste

encore inconnu. Une augmentation

de l’expression de ERCC1 (nucleo-

tide excision repair, TC-NER)

couplee a une diminution de

l’expression de BRCA1 (homolo-

gous recombination repair, HRR)

dans les cellules tumorales de

patients porteurs de STM traites

par ET-743 identifient une cohorte

de patients particulierement sensi-

bles a la trabectidine (AACR 2007,

Schoffski et al.). Cinquante-huit

pour cent de reponse objective

plus stabilisations de plus de six

mois et une survie globale mediane

de 18 mois pour ces patients contre

9 % de benefice clinique et une

mediane de survie de cinq mois

dans le groupe de patients presen-

tant les caracteristiques inverses

(ERCC1 <des expriment naturelle-

ment et de facon tres intense

l’ERCC1 (83 % des cas) et peu ou

prou BRCA1 (70 %) pouvant expli-

quer l’activite remarquable du Yon-

delis dans cette pathologie. Douze

genesdefusiondifferents issusde la

translocation t(12-16) ont ete identi-

CO

MP

TE

REN

DU

533

fies. Le Yondelis ne semble pas

interferer avec la transcription du

gene TLS/FUS-CHOP en lui-meme

mais par l’intermediaire des protei-

nes deregulees par cette transloca-

tion. Les transcripts de fusions

courts conferent a la cellule une

sensibilite toute particuliere a l’ET-

743. Les patients presentant une

translocation de type I et II sont

tous sensibles a l’ET-743 et ceux

(peu nombreux) presentant une

translocation de type III sont tous

progressifs.

L’autre etude sur l’ET-743 etait

particulierement attendue. Seule-

ment releguee au rang des posters

pour une etude de cette envergure

qui va servir vraisemblablement a

l’enregistrement de cette substance

dans les STM metastatiques, elle

comparait en deuxieme ou troi-

sieme ligne de traitement deux

modalites d’administration du Yon-

delis dans les leiomyosarcomes et

liposarcomes : administration heb-

domadaire (0,58mg/m2 3w/4 versus

toutes les trois semaines selon le

schema vraisemblable de l’AMM

(1,5 mg/m2 q3w) (Morgan et al.,

abstract 10060). En mai 2005, un

comite independant a recommande

d’arreter les randomisations et de

switcher tous les patients du

schema hebdomadaire vers l’autre

schema therapeutique. Deux cent

soixante-dix patients ont participe a

cette etude. Les resultats se passent

de commentaires :

– la duree mediane est de deux

cycles pour le schema hebdo-

madaire (19 % des patients ayant

recu plus de sept cycles) contre cinq

pour le schema continu (24 heures

de perfusion toutes les trois

semaines) [38 % des patients ayant

recu plus de sept cycles] ;

– la mediane de survie sans

recidive est de 2,3 versus 3,3 mois

respectivement (p = 0,041) ;

– la survie sans progression est

de 27,5 versus 35,5 mois dans les

deux bras therapeutiques, et les

survies medianes de 11,8 versus

13,8 mois. Cinquante pour cent

des patients sont en vie a an versus

61 %. Il s’agit de la survie la plus

longue jamaisobtenuedans lesSTM

metastatiques pre-traites avec en

outre un avantage therapeutique

d’un bras sur l’autre, ce qui est tout

a fait inhabituel ;

– ces differences se majorent

encore si l’on tient compte uni-

quement des patients ayant une

relecture des lames pour n’analyser

que les leiomyosarcomes et les

liposarcomes ;

– ce dossier a ete depose a

l’EMEA pour une suite, on l’espere

favorable ;

– l’association de l’ET-743 et de

la doxorubicine est egalement

excessivement prometteuse (Blay

et al., abstract 10078). Administree

en premiere ligne de traitement a 41

patients jusqu’a la dose deADR : 60

mg/m2 plus ET-743 : 1,1 mg/m2

toutes les trois semaines avec du

GCSF, seul un patient a progresse

au premier bilan d’evaluation apres

six semaines de traitement contre

12 %de reponse partielle et 83 %de

maladie stabilisee dont 37 % a plus

de six mois. La survie sans progre-

ssion a six mois est de 58,5 % et la

survie a 12 mois de 69 %. Par titre

de comparaison, la survie sans

recidive a six mois des substances

considerees comme actives en

premiere ligne de traitement est de

40 a 50 %. La toxicite est princi-

palement hematologique.

Anciennes drogues

Toujours aussi peu de communica-

tions, cette annee encore, sur les

deux substances considerees

comme les moins inactives dans

les STM, la doxorubicine et l’ifos-

famide. A noter juste une etude

portant sur 45 patients presentant

un STMmetastatique traite en Italie

avec des fortes doses d’ifosfamide

selon un schema fractionne sur

14 jours : 1 g/m2 par jour pendant

14 jours en perfusion continue

avec une pompe portable a la

maison (Coco et al., abstract

10067). Aucune toxicite de grade

trois quart n’a ete rapportee, ce qui

est inhabituel avec ces doses

d’ifosfamide et un benefice de

37 % (RP et SD > 6 mois), ce qui

est habituel avec ces doses-la,

meme chez des patients pretraites

par des doses plus faibles d’ifos-

famide.

L’etude randomisee americaine

(SARC) comparant la gemcitabine a

l’association gemcitabine–taxotere

dans les STM metastatiques pre-

traites etait l’un des scoops de

l’annee derniere (ASCO 2006

Maki et al., abstract no 9514). Une

equipe du Nouveau Mexique (Vers-

chraegen et al., abstract 10056) a

rapporte les resultats preliminaires

de l’association gem–tax avec de

l’avastin (5 mg/kg tous les 15 jours)

dans une phase I d’escalade de

dose de la gemcitabine (dose fixe

de taxotere a 50 mg/m2). La dose

recommandee est de 1500 mg/m2

pour les phases II avec un schema

j1–j8. A suivre...

Divers

Le risque de developper un sar-

come mammaire dans les annees

qui suivent une radiotherapie pour

un traitement conservateur de can-

cer du sein n’est pas negligeable. Le

hazard ratio est de 1,5 pour tous les

sarcomes pour atteindre 2,5 pour

les MFH et 7,5 pour les angiosarco-

mes (Mery et al., abstract 10072). Le

pic est maximal entre 10 et 14 ans

pour disparaıtre a 22 ans.

Inversement, une patiente att-

einte de sarcome des tissus mous a

une probabilite plus importante de

developper un cancer du sein (Jive-

liouk et al., abstract 10071).

Une seule communication, de

taille, a porte sur les sarcomes

retroperitoneaux (Rivoire et al.,

abstract 10065). Coordonnee par

l’Association francaise de chirurgie,

l’etude a porte sur 382 patients

porteurs de sarcomes retroperito-

neaux operes en France. L’exerese

systematique en monobloc des

organes contigus non envahis par

la tumeur (taille mediane de 18 cm)

afin d’obtenir des marges saines

conditionne l’avenir des patients,

les patients ne beneficiant « que »

de l’exerese des organes adjacents

envahis ou une simple enucleation

de la tumeur ayant une survie sans

recidive et survie globale inferieure.

Le grade histopronostique, une

biopsie prealable et l’absence

d’effraction tumorale sont egale-

ment correles a un pronostic plus

favorable.

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