Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université

Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en

charge des patients coinfectés VIH/VHC

Lionel PIROTH

CHU Dijon, Université de BourgogneCOREVIH Lorraine-Champagne Ardennes

7 février 2012

Problématique• Cohorte Suisse

19,1%(dont2,8% = HCC)

16,0%

15,0%

Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

Problématique

Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

• Cohorte Suisse

Problématique

il faut traiter plus souvent (= sortir du cadre des recommandations?)

Cacoub P et al, J Hepatol 2010

• Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC

• Suivi médian de 60 mois• Analyse de la survenue d’une atteinte

hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie)

Répondeurs

p = 0,02

1

0,90

0,85

0,95

Non répondeurs

Problématique

Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009

il faut traiter plus souvent

Problématique

il faut de meilleurs traitements– tolérance– efficacité

2004 2006 2009

La révolution des AVDsR

VS

(%

)

7569

44

0

20

40

60

80

100

n/N = 271/363 250/364 158/361

p < 0,0001

p < 0,0001

T12PR

T8PR

PR

ADVANCE - Telaprevir

40

67 68

0

20

40

60

80

100

48 PR BOC RGT BOC/PR48

% R

VS

p < 0,0001

p < 0,0001

SPRINT 2 - Boceprevir

Patients naïfs de traitement anti-VHC

Poordad NEJM 2011Jacobson NEJM 2011

Suivi

Suivi

T12PRn = 363

S72

RVS

eRVR+

S0 S8 S24 S36 S48 S72

T8PRn = 364

PR48(contrôle)n = 361

TVR + PR PR

TVR + PRPbo +

PR

Pbo + PR PR

PR

S12

eRVR- PR

eRVR- PR

eRVR+

SuiviRVS

SuiviSuiviRVS

SuiviRVS

SuiviRVS

S4 S48

PR + placebo SuiviPR

lead-in

PR + boceprevir

S28 S72

S8-24 ARN VHC indétectable

S8-24 ARN VHC détectable

PR + placebo Suivi

Suivi

Contrôle48 PR

n = 363

BOCRGT*

n = 368

PR + boceprevir SuiviBOC/PR48

n = 366

PRlead-in

PRlead-in

La révolution des AVDs

Silen-C1 – BI201335 ……..


0

20

40

60

80

100

Ma

lad

es

(%

)

120 mg/j

Contrôle

240 mg/j

Lead-in 240 mg/j

RVS

56

71 7383p = 0,081*

p = 0,021*

p = 0,001*

40/71 49/69 103/142118/142

A

B

C

Semaines 480 2412BI 201335 240 mg/j + P/R (n = 146) P/R

* BI 201335 240 mg/j + P/R (n = 143) P/R

* BI 201335 120 mg/j + P/R (n = 69) P/R

Placebo + P/R (n = 71) P/R

n = 429

J4

EASL 2011 – Sulkowski M., abstract 60

……..

Limite de détection

Traitement

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

Char

ge v

irale

(ARN

VH

C)

Semaines

2 logRépondeur Partiel

Non-Respondeur

Répondeur NulEchappeur

Rechuteur

Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

Définition des réponses Virologiques sub-optimales


Patients en échec d’une bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine


REALIZE - Telaprevir RESPOND 2 - Boceprevir

**

**

**

* p < 0,001 vs placebo/PR48

RV

S (

%)

Zeuzem S NEJM 2011

Rechuteurs Non répondeurs partiels

72

105

77

103

PR48 BOC/PR48BOC RGT

29

6975

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

5115 23

573058

PR48 BOC/PR48BOC RGT

7

4052

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

229

Bacon BR NEJM 2011


83

59

29

88

54

3324

15

50

20

40

60

80

100

Rechuteurs Répondeurs partiels

Répondeurs nuls

Pbo/PR48

T12/

PR48

LI T12/PR48

T12/

PR48

LI T12/PR48

Pbo/

PR48

T12/PR4

8

LI T12/PR48

Pbo/PR48


SILEN-C2 – BI201335 ……


EASL 2011 – Sulkowski M., abstract 66

240 mg/j lead-in (n = 142)

240 mg/j (n = 76)

240 mg x 2/j lead-in (n = 70)

Ma

lad

es

(%)

2721

30

4135

50

31 29

42

0

20

40

60

80

RVStotale

RVSrépondeurs

nuls

RVSrépondeurs

partiels

39/142 12/57 16/5431/76 14/40 13/2522/70 11/38 10/24

……



Pour faire simple


RVS = 70-80% / + 30 % / traitement par « bithérapie standard »

Rechuteurs: RVS = 75 (-85) %

Non répondeurs partiels RVS = (50-) 55 %

Non répondeurs nuls RVS = (30-) 35%

Les questions

• L’efficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés?

• Quelle prise en charge en février 2012?

• Quelles stratégies pour le futur ?

• Plusieurs essais en cours ou en instance de lancement chez les patients co-infectés VIH-VHC

– Patients naïfs de traitement anti-VHC

• Boceprevir (étude USA phase 2b – 99 patients)

• Telaprevir (étude USA 100, étude VX980)

• BI201335 (étude internationale)

• …

– Patients prétraités

• Boceprevir (BOCEPREVIH)

• Telaprevir (TELAPREVIH)

• BI201335 (étude internationale)

• ….

Efficacité différente des AVDschez les patients coinfectés VIH-VHC?

• Mais données (intermédiaires) disponibles pour seulement 2 études chez des patients naïfs…

• Et le temps court….


• Quelles particularités / problèmes potentiels?– Charge virale VHC plus élevée– Distribution différentes des polymorphismes du VHC conférant

une résistance aux AVDs» Distribution sous types 1a et 1b pouvant être différente selon coinfection

VIH ou non Ramos J Infect 2007» Mais pas de différence de la prévalence des mutations « naturelles » de

résistance aux IP anti-VHCTrevino Antivir Ther 2011

Trimoulet HIV Med 2011

– Distribution différente des polymorphismes génétiques IL28B» Pas de différence évidente Rallon AIDS 2011

– Plus de comorbidités (insulino résistance, hypovitaminose D, …), toxicomanies en cours ou substitutions

» Impact potentiellement moindre qu’avec les bithérapies anti-VHC

– Plus de fibroses avancées– Plus d’interactions médicamenteuses potentielles– ….

• Charge virale VHC plus élevée– Augmentation de 28% du temps prédit pour la clairance VHC

sous bithérapie standard chez les personnes co-infectées par rapport aux moninfectés VHC Sherman KE, et al. Gastroenterology 2005,128:313-327.


Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC?

• BOCEPREVIR– Avec phase de lead-in


Population

n F3-F4 (%) CV VHC J0 >

800.000 UI/ml (%)

RV S8 (%) RV S12 (%)

RV S24 (%)

RVS (%)

Étude Sulkowski

VIH-VHC* 96 6 (F4) 88 37,5 56,5 70,5 ?

SPRINT-1 * VHC 103 6 (F4) 90 (seuil 600.000)

64 69 80 77

SPRINT-2 VHC 366 12 86 61 - 69 66

* Uniquement le bras PR4 PRB44

Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC?

• TELAPREVIR


Population

n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000

UI/ml (%)

RVR (%) RVPc (%) RVS (%)

Etude 110 VIH-VHC 37 10

(pas de F4)

83 70 68 ?

PROVE 1 VHC 158* 18 *

(pas de F4)

86 ** 81* 74* 67

ADVANCE ** VHC 363 20

(dont 6% F4)

77 68 58

(à S4 et S12)

73

* en regroupant les bras T12PR24 et T12PR48 ** uniquement le bras T12PR48

Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011


• La fibrose

226/290226/290 205/279205/279 134/288134/288 24/7324/7345/8545/8545/7345/73

78%78%73%73%

47%47%

62%62%

53%53%

33%33%

F0-F2F0-F2 F3-F4F3-F4

n/N =n/N =

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RVS

(%)

RVS

(%)

T12PRT12PR T8PRT8PR PRPR %

Pat

ient

s (%

)

38 38

67

41

67

52

0

20

40

60

80

100

F0/1/2 F3/4

RVS

328 24 34 42319 313n =

ADVANCE - Telaprevir SPRINT 2 - Boceprevir

• Prévalence des fibroses F3-F4 3 à 6 fois plus importante chez les patients coinfectés VIH-VHC que chez les patients mono-infectés VHC

Sanvisens A et al, Curr HIV Res, 2011

Poordad NEJM 2011Jacobson NEJM 2011

HAART or no HAART?

Impact sur l’évolution de l’hépatite chronique C

Majoration risque intolérance ?

Impact sur la réponse au traitement VHC ?

Contrôle de l’infection par le VIH

Interactions

Risque de résistances VIH ou VHC?

HAART

Interactions ARV – trithérapie anti-VHC

Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy

Boceprevir based triple therapy

Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)

Zidovudine a a

Stavudine b b

Didanosine b b

Lamivudine

Emtricitabine

Abacavir c c

Tenofovir

Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)

Nevirapine ? ?

Efavirenz d ? e

Etravirine ? ?

Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)

Lopinavir

Fosamprenavir

Atazanavir

Darunavir

Integrase Inhibitors (II)

Raltegravir

Entry Inhibitors

Maraviroc ? ?

Possible association

Possible association under reserves

Discouraged or contra-indicated association

a increased risk of anemia

b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association

c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed

d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid

e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid

HAART or no HAART?

Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou

Impact potentiel en termes de sélection de résistances du

VIH ou du VHC?

+ le problème des traitements de subsitution

HAART or no HAART?

HCV RNA undetectability at W4 (RVR)

5/7 12/16 9/14 0/81/80/6

7175

0

64

12

0

Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin

n/N =

PEGIFN-Ribavirin

No HAART

Efavirenz-tenofovir-emtricitabine

Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabineor lamidudine

70

26/37 1/22

5

Total

Total

5/7 12/16 8/14

71 75

57

PEGIFN-Ribavirin

68

25/37

Total

1/81/81/6

1712 12 14

3/22

Total

0

20

40

60

80

100

% HCV RNA undetectability at W12 (cEVR)

0

20

40

60

80

100

%

Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin

Interim analysis of the 110 study (TELAPREVIR) Sulkowski CROI 2011

Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC?

• TELAPREVIR


Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%)

Évènements Indésirables

Sévères

Etude 110 VIH-VHC 37 10

(pas de F4)

83 3

(arrêt de ttt) *

PROVE 1 VHC 158* 18 *

(pas de F4)

86 ** 18

(arrêt de ttt) *

ADVANCE ** VHC 363 20

(dont 6% F4)

77 9

* Données sur 12 semaines ** uniquement le bras T12PR48

Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011

Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC?

• BOCEPREVIR


Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%)

Évènements Indésirables Sévères (%)

Anémie

Étude Sulkowski *

VIH-VHC* 96 6 (F4) 88 8

(14% d’arrêt sur EI)

30

SPRINT-1** VHC 103 7 (F4) 87 (seuil 600.000)

- 53

SPRINT-2 VHC 366 12 86 11 49

* Tous sous HAART, données sur 24 semaines **Uniquement le bras PR4 PRB24

Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

Comment traiter en décembre 2011 ?HAART or no HAART

Recommandations rapport experts 2010 = actualité pour 2012 ?

C’est certes plus compliqué mais…

Comment traiter?Trithérapies anti-VHC chez PVVIH

• Besoin de données chez les patients co-infectés VIH-VHC essais thérapeutiques voire cohortes

• Quelle IP? Cf supra• Respect des doses de l’AMM et des schémas d’administration dans

l’attente de ces données• Validité de l’acquis sur les mesures de soutien• Les fondamentaux restent les fondamentaux…

Gordon EASL 2011

Les questions




Qui traiter en février 2012?

• Urgence / sévérité

• Efficacité virologique/ clinique

• Accessibilité

• Tolérance• Complexité /

contexte• Risque lié à

l’échec• Coût• Incertitudes…

TRAITER ATTENDRE

Qui traiter en février 2012?



• Accessibilité




TRAITER ATTENDRE

•Extend: suivi à long terme de patients traités par telaprevir +PR (PROVE 1,2,3 et étude 107•7 à 42% des patients en échecs avec mise en évidence de variants•Après un suivi médian de 25 mois, 89% des patients n’ont plus de variants détectables

403020100

= V36M + R155K= V36M ou R155K= Sauvage (V36 + R155)

Temps jusqu’à l’échec au traitement (mois)

Don

nées

indi

vidu

elle

s (n

= 2

6)

AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé

F4 répondeur nul à traitement antérieur:

• Probabilité de gain faible

• Espérance de gain élevée

• Risque associé modéré

• Perspectives autres à court terme: ….

Le risque ultérieur = clinique vs virologique?

Le risque ultérieur = quelles autres perspectives?

Ex : Quadrithérapie PEG-IFN + RBV + inhibiteur de la NS5A + inhibiteur de protéase chez les répondeurs nuls génotype 1

24 semaines de traitement

Groupe A

Groupe B

BMS-790052 - inhibiteur NS5A (60 mg/j)

+ BMS-650032–IP (600 mgx 2/j)

(n = 11)

BMS-790052 (60 mg/j) +

BMS-650032 (600 mg x 2/j)+

PEG-IFNα-2a + RBV(n = 10)

Suivi : 48 semainespost-traitement

90 %

36 %

Chez co-infecté VIH-VHC: qui - quand - avec quoi?

Lok AS et al, N Engl J Med 2012;366:216-24

RVS à 24 semaines post traitement

Mais pas de patient cirrhotique (critère non inclusion)

HIV-HCV coinfected patientHCV genotype 1

HCV therapy naïve

F0-F1-F2

Triple therapy including HCV

protease inhibitor

Bitherapy PEGIFN +

RBV

F3-F4

Assess predictive factors of SVR (including IL28B polymorphism)

Favorable (including

rs12979860 CC genotype )

Unfavorable (including rs12979860 non-CC

genotype )

F2F0-F1

Defer HCV therapy (until new data

and/or new therapeutic options)

Adapt HAART

Adapt HAART

discuss on a case by case basis

Quelle prise en charge en février 2012?

HIV-HCV co-infected patientHCV genotype 1

failed to respond to previous HCV therapy

Relapser Partial or null responder

F3-F4 F0-F1

Adapt HAART

Defer (until new data and/or new therapeutic

options)

F2

Triple therapy including HCV

protease inhibitor

Assess predictive factors – discuss on a

case by case basis

Dans tous les cas, si traitement avec

AVDs, idéalement dans essai

thérapeutique

Quelle prise en charge en février 2012?

Les questions




Quelle prise en charge après 2012?



• Accessibilité




TRAITER ATTENDRE


• Vers des taux de guérison de plus en plus élevés– Pour les génotypes VHC 1– Sans oublier les génotypes VHC non 1 (4 ++++)

• Vers une proposition de traitement anti-VHC de plus en plus large du fait de la sévérité de l’histoire naturelle– Au-delà du cadre actuel– De plus en plus indistinctement du stade de fibrose voire des facteurs

de risque de progression de la fibrose

• Vers une « relative » inversion des priorités de traitement anti-VIH et anti-VHC– en cas d’immunodépression minime à modérée augmentation du nombre de patients traités anti-VHC sans HAART

au préalable– Intégration systématique d’un probable traitement anti-VHC à venir

dans le choix du traitement antirétroviral initial (ou adaptation précoce)


• Vers des traitements anti-VHC de plus en plus « à la carte » de type RGT

• Vers des stratégies de traitement sans interféron pégylé et ribavirine (naïfs)– Essai ZENITH (télaprevir et VX-222 Injhibiteur non

Nucléosidique Polymérase) mais résultats moins bons bithérapie vs quadrithérapie (ESAL 2011)

– Essai Inform-1– …..


• Vers une réduction de la mortalité hépatique chez les personnes infectées par le VIH– avec une « réalité médicale hépatique » allant au-delà des

atteintes hépatitiques virales dans l’infection par le VIH

• Vers une stratégie épidémiologique différente ?– réflexion/stratégie globale de type TasP vers l’éradication?

– problèmes des réinfections globale et simultanée…

Âge αFP

Fibrose

871 patients VHC traités entre 2002 et 2009 / 37 CHC Le risque de développer un CHC persiste après réponse virologique soutenue,

notamment chez les hommes de plus de 60 ans, avec fibrose sévère et thrombopénie

0

20

40

100

Inci

denc

e cu

mul

ée C

HC

(%

)

30

10

p < 0,001

Âge > 60

Âge < 60

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Mois

Plaquettes

0

20

40

100

Inci

denc

e cu

mul

ée C

HC

(%

)

30

10

p < 0,001

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Mois

Plaquettes < 150 G/l

Plaquettes > 150 G/l

0

20

40

100

Inci

denc

e cu

mul

ée C

HC

(%

)

30

10

p < 0,001

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Mois

F3-F4

F0-F2

0

20

40

100

Inci

denc

e cu

mul

ée C

HC

(%

)

30

10

p < 0,001

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Mois

AFP > 20

AFP < 20

EASL 2011 – Chang KC., Taiwan, abstract 408 actualisé

The end ?

Merci de votre attention

Documents

Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université