Comment Traiter une Hépatite

Chronique B en 2009

CHABI S., BERKANE S.

SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009

Hépatite Chronique Virale B

350 - 400 millions de personnes infectées dans le monde

1,2 Millions décès par an

Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998)

Histoire naturelle variable

Survient chez moins de 5% des cas chez l’adulte et

dans 90 à 95% des cas d’infection périnatale

Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie

Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement

Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l’infection par le VHB

Ag Hbs + > 6 mois

DÉFINITION

Ag Hbs + > 6 mois

Transaminases > 2N

Activité histologique HAI > 4

Mutant pré-C / C

Ag Hbe –

DNA VHB > 2000 IU/mL

(> 104 copies/mL)

Sauvage

Ag Hbe + DNA VHB > 20 000 IU/m

(> 105 copies/mL)

2 différentes formes

d’Hépatite chronique B

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451.

Biopsie Hépatique

Avantages Inconvénients

Stade de fibrose Morbidité

Activité Coût

Lésions associées Reproductibilité

Immunomarquage Echantillonnage

ADNccc

Hépatites chroniques B:

Qui Traiter ?

Phase Immuno- Tolérance

Clairance Immune

Etat de portage inactif

Réactivation

Foie Inflammation et fibrose minimes

Inflammation chronique active

Hépatite modérée et

fibrose minime

Inflammation active

Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement

Ac Anti-HBe

DNA VHB

ALT activité

4 Phases de l’infection VHB chronique

AgHBe

Hépatites chroniques B:

Quand Traiter ?

HBeAg Positive HBeAg Negative

ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN

ALAT + DNA

6 / 12 mois

HBV DNA

> 20,000 IU/mL HBV DNA

< 2000 IU/mL

HBV DNA

≥ 2,000 IU/mL

Traitement indiqué ALAT + DNA

6 / 12 mois

Traiter si

persistance

ALT 1-2 x ULN

ALT 1-2 x ULN

HBV DNA > 20,000 IU/mL

si persistantes et ou âge > 35

ans, ATCD familial de cirrhose

ou de CHC, faire PBF et traiter

si nécessaire (≥ A2F2)

HBV DNA

2000-20,000 IU/mL

faire PBF et traiter si

nécessaire (≥ A2F2)

ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN

. Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45:507-39.

Recommandations thérapeutiques

Patients au stade d’hépatite chronique(1) AASLD Guidelines

Recommandations thérapeutiques

Patients au stade d’hépatite chronique (2)

EASL Guidelines

EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42.

HBV DNA ALT Recommendation

EASL guidelines3

HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL ALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte ≥ A2 / F2

EASL guidelines3 ALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt

non requis; suivi

Cirrhose Compensée

Qui traiter?

– Ag HBe positif ou négatif

– DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non

spécifiées

– DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer

traitement si ALT élevées

– DNA VHB négatif; observer

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

EASL 2009

Cirrhose Décompensée

Qui traiter?

– AgHbe positif ou négatif

– Quelque soit le taux de DNA VHB

Recommandations thérapeutiques

Patients au stade de cirrhose

Objectifs du traitement

Ag HBe +

– ADN VHB –

– Séroconversion HBe

– Normalisation ALAT

– Séroconversion HBs

Ag HBe –

– ADN VHB –

– Normalisation ALAT

– Séroconversion HBs

• Diminution de l’ADN super enroulé (cccDNA)

• Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC ?)

• Amélioration de la survie

Traitements disponibles

Hépatite chronique B

Immuno-modulateurs

IFNa

IFNpeg

autres cytokines

vaccinothérapie

CD8+ HBV

Antiviraux

Lamivudine

Adefovir

Entecavir

Telbivudine

Tenofovir

Emtricitabine

Clevudine

Valtorcitabine

Elvucitabine

Pradefovir

posologie

INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes

Lamivudine 100 mg / J > 1 an

Adefovir 10mg /J > 1 an

Entecavit 0,5 mg / J > 1 an

Telbuvidune 300mg/j > 1 an

Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques

Avantages

-Durée de traitement définie -Administration orale, bien tolérés,

-Réponse au traitement durable -Effets secondaires négligeables

-Pas de résistance -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée

-Taux élevés de séroconversion et après transplantation hépatique

AgHBe et AgHBs

Inconvénients

-Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie

-Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale

-Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs

– Patients Ag Hbe positf

– Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité

– DNA VHB basal ≤109 copies/mL

– ALAT basales > 2-3 x ULN

– Génotype A ou B

– Activité nécrotico-inflammatoire à l’histologie en l’absence

de cirrhose

Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère

suivre un trt de durée définie

Facteurs prédictifs de réponse à

l’interféron pégylé

– Adulte quelque soit l’âge

– DNA VHB basal ≥ 2 x 108 IU/mL

– ALAT basale > 5 x ULN

– Tout Génotype HBV

– Cirrhose avec ou sans décompensation

Facteurs prédictifs de réponse aux

analogues nucléos(t)ides

Résultats thérapeutiques

Sujet Ag Hbe +

Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.

*PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM.

40-44

21

67

25

Pati

en

ts W

ith

Un

dete

cta

ble

HB

V D

NA

(%

)

60

0-16

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

76

Réponses virologique (DNA VHB indétectable*)

à 48-52 semaines; patients Ag Hbe +

100

80

60

40

20

0 LAM ADV ETV LdT TDF Peg-

IFN

PLB

Séroconversion AgHbe, Perte de l’Ag Hbs,

après 1 an de traitement

PegIFN LAM TBV ETV ADV

3-5

0 0 1 2

22-27

17

23 21

12

0

10

20

30

40

Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes

(différentes populations, différentes valeurs basales)

Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Janssen H, et al. Lancet . 2005;365:123-129. Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323:295-301. Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: 1839-1843.

HB

eA

g S

ero

co

nvers

ion

(%

) H

BsA

g l

oss (

%)

0

Untreated

Séroconversion Hbe

Perte de l’Ag Hbs

10

Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.

*(ETV-022 + ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2).

Séroconversion AgHbe en fonction

de la durée du traitement

50 47 40

29 22

0

20

40

60

LAM ADV

ETV LdT

1 2 3 4 5 Années de traitement

Pa

tie

nts

(%

)

80

100

47* 37

31 21

0

20

40

60

80

100

48

12

0

20

40

60

80

100

23 29

1 2 3 4 5 Années de traitement

0

20

40

60

80

100

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Résultats thérapeutiques

Sujet Ag Hbe -

LAM ADV ETV LdT TDF Peg-

IFN

Peg-

IFN +

LAM *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.

~ 70

51

90

63

87 88

Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507-539. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2.

93

Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à

48-52 semaines; patients Ag Hbe - P

ati

en

ts W

ith

Un

dete

cta

ble

HB

V D

NA

(%

)

100

80

60

40

20

0

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Suivi du traitement par interféron pégylé

FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois

DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement

si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement

Après arrêt du traitement

Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois

Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2007 AASLD guidelines[1]

Les 2 piliers du traitement oral

de l’infection VHB Eviter la résistance Suppression virale

Suivi du traitement par les analogues:

Suivi du traitement par les analogues:

Réponse au

traitement

Résistance

Durée prolongée

?

Year

LAM

ADV, HBeAg negative ETV

LdT, all patients

LdT, HBeAg positive LdT, HBeAg negative

0

23

55

71 65

46

1 2 3 4 5

Pati

en

ts (

%)

80

40

60

20

100

0 3

11 19

30

<1 <1 1.2 1.2 11 5

? ? ?

TDF

? ? ? 0

25

1.2

Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02

Incidence cumulée de la résistance

aux Analogues N.

Essais non comparatifs; populations et design des essais différents

Prise en charge de la résistance

anti-virale VHB

Définition de la résistance ?

Comment évaluer la résistance ?

Que faire en cas de résistance ?

Lamivudine

2. Rebond de

charge virale

3. Montée des

ALAT

HB

V D

NA

lo

g c

op

ies/m

L

ALT

(U

/L)

Codon 204 Codon 207

Codon 180

Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen

et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693

1. Résistance génotypique

Mois

M V

L

V

L M M

V

L/M M

V M

M M/V V

M M/V V

M

V V

M V V

0 6 12 18 24 30 36 42

8

7

6

5

4

3

600

500

200

150

100

50

0

Chronologie des évènements de

survenue de la résistance

Non réponse, Réponse suboptimale,

et échappement virologique

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

1 log

Ch

an

ge i

n H

BV

DN

A

(lo

g1

0 IU

/mL

) 0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Virologic breakthrough

Ananalogue Oral

Months

6 0 12 18

Non réponse primaire

Réponse suboptimale

Relation entre la détection de la résistance et la

sensibilité des tests (PCR en temps réel)

1 log10

Ch

an

ge H

BV

DN

A

(lo

g1

0 IU

/mL

) 0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Echappement viral

Drogue anti virale

Mois 6 0 12 18

1 log10

Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients

with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9:679-693. ©2004 International

Medical Press. All rights reserved.

16

Assay LOD

Tests de quantification du DNA VHB

Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30:86-93.

HBV Digene HybridCapture I

Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II

Ultra-SensitiveDigene

HybridCapture II

Bayer Versant HBV DNA 1.0

Healthcare Versant HBV DNA 3.0

Roche Amplicor HBV Monitor

Molecular Cobas Amplicor HBV Monitor

System Cobas Taqman 48 HBV

Diagen/Artus HBV PCR Kit

Abbott Abbott RealTime HBV

Molecular inc. 1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 1010

ADN du VHB UI/mL

Quand tester la résistance durant un

traitement par analogues ?

Evaluation régulière du DNA VHB sérique ++

2007 AASLD guidelines[1]

– Tous les 3 à 6 mois

2007 HBV Drug Resistance Working Group[2]

– DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt

EASL 2009 : tous les 3 mois

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2. Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:254-265.

Que faire en cas de survenue de la résistance virale ?

1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois

d’intervalle) éliminer une mauvaise compliance +++,

non nécessaire si ALAT élevées

2) Adaptation précoce avant l’élévation des ALAT

– Au moment du rebond virologique

3) Adaptation en fonction des données de résistance

croisée

– Changer de famille anti-virale +++

Résistance Traitements de secours

Lamivudine

Add adefovir (meilleur que switcher)

Switch à l’entecavir (augmente le risque de résistance à l’ETV)

Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir*

Adefovir

Add lamivudine (meilleur que switcher)

Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine)

Switch to emtricitabine/tenofovir*

Entecavir Add ou switcher adefovir or tenofovir*

Telbivudine

Add adefovir (superior to adefovir switch)

Switch to entecavir (increased risk of entecavir-R development)

Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir*

Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

*Off label.

Recommandations AASLD en cas de

résistance aux analogues

Initiaton du traitement oral

A 12 semaines

Evaluer la non réponse primaire

Réponse primaire

Chute du DNA VHB 1 log10 IU/mL Echec primaire au traitement

Chute du DNA VHB NA < 1 log10 IU/mL

Si non adhérant,

Corriger

Si adhérant,

Ajouter une drogue plus puissante

A 24 semaines

Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de

l’efficacité

Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

Suivi du traitement par les analogues:

Concept du HBV Roadmap

A 24 semaines Evaluer les F. prédictifs précoces de

l’efficacité

Réponse inadéquate DNA VHB ≥ 2000 IU/mL

Réponse complète DNA VHB négative en PCR

Poursuivre le traitement; Contrôle / 6 mois

Ajouter une drogue plus puissante;

Contrôle / 3 mois

Antiviral: barrière génétique élevée

Contrôle / 3 mois; continuer à ≥ 48 semaines

Antiviral: faible barrière génétique

Ajouter une seconde drogue sans résistance

croisée

Antiviral: activité antiviral sous optimale

Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines*

Réponse partielle DNA VHB

60 à < 2000 IU/mL

Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

Suivi du traitement par les analogues:

Concept du HBV Roadmap

Durée du traitement par Analogues

nucléos(t)idiques :

Ag HBeAg positif

– 6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive

AgHBe négatif

– Récidive fréquente à l’arrêt du traitement

– Un traitement à long terme est recommandé

Cirrhose

– Traitement à long terme +++

– Traitement combiné fréquemment utilisé

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

Décision thérapeutique

Forme de HVB

Stade

Bénéfice Risque

QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1ère INTENTION ?

Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique

1) Interferon pégylé

Si critères favorables de réponse

AgHBe positif

2) Analogues nucléos(t)ides

• Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance

Lamivudine: A éviter +++

Adefovir: efficacité lente

1ère ligne thérapeutique

Ag Hbe négatif

2) Analogues de nucléosides

Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de

résistance

• Lamivudine: A éviter +++

• Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et

histologique)

1) Interféron pégylé

Pas de critères de réponse pré-thérapeutique

Incompatible avec une longue durée de traitement

Interféron CI (aggrave IHC + infection)

Combainaison TRT Liste d’attente pour TH

Effet antiviral Amélioration de la maladie

Retirer de la liste

Transplantation Poursuivre la bithérapie +

Ig anti HBs

Patient au stade de cirrhose décompensée

Le meilleur Traitement

La prévention

vaccination +++

Conclusions

Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB,

PBF)

Savoir: -qui traiter ? (bonne indication)

-comment traiter ? (le bon choix)

INF: durée de traitement définie, pas de résistance

Antiviraux: risque de résistance, une adaptation précoce

des traitements évite la progression de la maladie

Majorité des patients maintenus en rémission par un

traitement mérite une surveillance optimale

Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à

long terme des antiviraux

Ne pas oublier la vaccination !!!