Hypertension résistante et maladie rénale chronique : épidémiologie et pronostic

Nephrologie & Therapeutique xxx (2014) xxx–xxx

G Model

NEPHRO-710; No. of Pages 8

Revue generale/Mise au point

Hypertension resistante et maladie renale chronique : epidemiologieet pronostic

Resistant hypertension and chronic kidney disease: Epidemiology and prognosis

Alexandre Seidowsky a,*,b, Ziad A. Massy a,b, Marie Metzger c,d, Benedicte Stengel c,d

a Service de nephrologie, hopital Ambroise-Pare, 9, avenue Charles-De-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, Franceb Universite Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 78000 Versailles, Francec Inserm U1018, CESP, equipe 10, 16, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94807 Villejuif cedex, Franced Universite Paris Sud UMRS 1018, 16, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94807 Villejuif cedex, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 8 juin 2013

Accepte le 30 decembre 2013

Disponible sur Internet le xxx

Mots cles :

Apport sode

Hypertension arterielle non controlee

Hypertension arterielle resistante

Maladie renale chronique

Rigidite vasculaire

Keywords:

Chronic kidney disease

Resistant hypertension

Salt intake

Uncontrolled hypertension

Vascular stiffness

R E S U M E

L’apparition de nouvelles strategies therapeutiques efficaces destinees au traitement de l’hypertension

arterielle (HTA) resistante comme la technique de denervation sympathique renale a suscite un regain

d’interet pour le depistage et l’evaluation du pronostic de cette entite specifique, qui constitue un sous-

ensemble parmi les cas d’HTA non controlee. Sa prevalence est mal connue, mais estimee chez les sujets

hypertendus en population generale entre 12 et 15 %. Plusieurs facteurs ont ete associes au

developpement d’une HTA resistante, dont quatre sont essentiels : l’age, le diabete, la maladie renale

chronique et l’alteration structurale vasculaire. Une alimentation riche en sel est egalement un facteur de

moindre controle tensionnel chez les sujets ayant une HTA dite sensible au sel, et pourrait participer a la

genese de l’HTA resistante. En raison du vieillissement de la population et de l’augmentation de la

prevalence du diabete, de l’obesite et de la maladie renale chronique, il est attendu une forte

augmentation de la prevalence de l’HTA resistante. Une meilleure comprehension de ses determinants et

des risques associes (comme la maladie renale chronique) permettrait d’identifier les groupes a haut

risque susceptibles de beneficier d’explorations a visee diagnostique et de traitements plus specifiques.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

The emergence of new effective therapeutic strategies for the treatment of resistant hypertension such

as renal sympathetic denervation technique has lead to a renewed interest in the screening and

assessment of prognosis of this specific entity which constitutes a subset of uncontrolled hypertension.

Its prevalence is unknown, but estimated between 12 and 15 % among hypertensive subjects from the

general population. Several factors have been associated with the development of resistant

hypertension, four of which are essential: age, diabetes, chronic kidney disease and vascular structural

alteration. Excessive salt intake is also a risk factor for poorly controlled hypertension in patients with

salt-dependent hypertension, and may participate to the genesis of resistant hypertension. Because of

population ageing and increasing prevalence of diabetes, obesity and chronic kidney disease, the

prevalence of resistant hypertension is expected to rise. A better understanding of its determinants and

associated risks (such as chronic kidney disease) would identify high-risk groups that may benefit from

extensive diagnosis work up and more specific treatments.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (A. Seidowsky).

Pour citer cet article : Seidowsky A, et al. Hypertension resistante et maladie renale chronique : epidemiologie et pronostic. Nephrol ther(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.12.006

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.12.006

1769-7255/� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.


mailto:[email protected]


http://www.sciencedirect.com/science/journal/17697255


A. Seidowsky et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2014) xxx–xxx2

G Model


1. Introduction

L’hypertension arterielle (HTA) est la maladie chronique la plusfrequente a travers le monde [1]. En depit d’une diffusion de plusen plus large des traitements antihypertenseurs, le defaut decontrole de la pression arterielle reste tres frequent. L’HTAresistante constitue un sous-ensemble de l’HTA non controlee[2]. Cette entite est definie depuis 2003 [3] par la persistance d’unepression arterielle (PA) > 140/90 mm Hg (> 130/80 mm Hg en casde diabete ou de maladie renale chronique), malgre 3 antihyper-tenseurs a posologie maximale dont un diuretique, ou par une PAnormale, mais necessitant la prise de 4 medicaments ou plus [3](Tableau 1). L’HTA resistante est fortement associee a l’age, audiabete et a la maladie renale chronique (MRC).

La MRC, definie depuis 2002 par la presence persistante delesions renales ou d’une baisse du debit de filtration glomerulaire(DFG) [4–7] concerne 10 a 16 % de la population adulte en Asie, enEurope, en Australie et aux Etats-Unis [4,8–11]. Sa prevalence esten augmentation, parallelement a celle du diabete et de l’HTA, sesprincipales etiologies, et au vieillissement de la population [12]. LaMRC peut etre une cause et/ou une consequence de l’HTA. Deschiffres tensionnels eleves contribuent a la deterioration de lafonction renale [13,14], et controler la PA est plus difficile enpresence d’une MRC [15]. Enfin, HTA et MRC constituent desfacteurs de risque majeur de mortalite, d’evenements cardiovas-culaires, et d’evolution vers l’insuffisance renale chroniqueterminale (IRCT) [16–22].

Cette revue examine les donnees epidemiologiques recentes surl’HTA resistante et ses liens avec la MRC. Elle etudie sesdeterminants ainsi que son impact sur le declin de la fonctionrenale et le risque cardiovasculaire.

2. Epidemiologie de l’hypertension arterielle resistante

2.1. Difficultes posees par l’evaluation de la frequence de l’HTA

resistante

La frequence de l’HTA resistante n’est pas encore bien etablie.Son evaluation exacte necessite l’etude d’un echantillon repre-sentatif de sujets hypertendus de la population generale, avec unrecueil precis des criteres diagnostiques de l’HTA resistante,notamment la notion de persistance d’une PA elevee.

Un nombre croissant d’etudes a ete publie pour en determinerla prevalence. Il s’agit souvent de series de cas monocentriquesd’hypertension traitee dans des centres de reference [23–26], oud’etudes transversales en population [27,28]. Une etude s’appuy-ant sur un registre de l’hypertension a recemment permisd’estimer l’incidence de l’HTA resistante [29].

Tableau 1Classification des niveaux de pression arterielle chez l’adulte.

PAS (mm Hg) PAD (mm Hg)

Normal < 120 < 80

Pre-hypertension 120–139 80–89

HTA > 140 > 90

HTA resistante

Refractaire > 140/90 malgre la prise de 3 antihyperten-

seurs a posologie maximale, dont un diure-

tique

> 130/80 malgre la prise de 3 antihyperten-

seurs a posologie maximale, dont un diure-

tique, chez les personnes avec un diabete ou

une MRC

Controlee PA normale, mais necessitant la prise de

4 traitements

HTA : hypertension arterielle ; PAS : pression arterielle systolique ; PAD : pression

arterielle diastolique ; MRC : maladie renale chronique.

Pour citer cet article : Seidowsky A, et al. Hypertension resistante et m(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.12.006

A l’exception de celle du registre, aucune de ces etudes nedispose des trois criteres necessaires a l’identification des casd’HTA resistante. Elles permettent d’en obtenir une approximationavec des risques de sous- ou de surestimation. Les etudes enpopulation generale, dans lesquelles il manque le plus souvent laposologie, le nombre et le type de classes medicamenteuses, nepermettent d’evaluer que les « HTA apparemment non controlees »,categorie plus large que celle des HTA resistantes. Les essaistherapeutiques qui font l’hypothese d’une observance du traite-ment a posologie maximale tendent egalement a surestimer laprevalence de l’HTA resistante [29].

2.2. Une HTA resistante n’est pas synonyme d’hypertension non

controlee

L’HTA non controlee qualifie les patients traites n’ayant pasatteint les objectifs tensionnels recommandes. Apres s’etre assured’une methode de mesure adequate [3] et de l’absence d’un effetblouse blanche qui explique 20 % des hypertensions non controlees[30], le defaut d’equilibre tensionnel peut etre explique par :

� un manque d’observance du traitement (concernant 40 % despatients apres 5 a 10 ans de suivi [31,32]) ;� une posologie insuffisante (HTA pseudo-resistante) ;� une cause potentiellement modifiable ;� une vraie resistance a un traitement bien conduit.

L’HTA resistante elle-meme est subdivisee en HTA resistantecontrolee ou refractaire selon que les chiffres tensionnels sontcontroles ou non par une posologie maximale toleree d’au moinsquatre medicaments antihypertenseurs [2,33] (Tableaux 1 et 2). Laprevalence de l’HTA resistante basee sur ces definitions tresprecises ne peut etre evaluee dans les differents types d’etudes pre-citees.

2.3. Incidence de l’HTA resistante

En utilisant les donnees du registre de l’hypertension duCardiovascular Research Network qui inclut tous les patientshypertendus pris en charge dans deux etablissements de Kaiser

Permanente aux Etats-Unis, Daugherty et al. ont selectionne les205 750 nouveaux cas d’HTA survenus entre 2002 et 2006. Parmiceux-ci, 3960 (1,9 %) ont developpe une HTA resistante selon lescriteres de l’American Heart Association, 1,5 an en mediane apresle debut du traitement, soit une incidence de 0,7 cas pour100 personnes-annee de suivi [29]. Autrement dit, parmi lespatients avec une HTA incidente, un sur cinquante developpe une

Tableau 2Differentes formes d’hypertension arterielle non controlee ou resistante.

Hypertension arterielle pseudo-resistante

Mauvaise technique de mesure

Hypertension arterielle blouse blanche

Inobservance

Posologie medicamenteuse sous-maximale

Hypertension arterielle secondaire

Insuffisance renale chronique

Coarctation de l’aorte

Syndrome de Cushing ou apparente

Medicaments/prise de toxique

Pheochromocytome

Hyperaldosteronisme primaire ou exces apparent en mineralo-corticoıdes

Hyperthyroıdie

Hypertension arterielle reno-vasculaire

Syndrome d’apnees du sommeil

Hypertension arterielle resistante

Hypertension arterielle resistante controlee

Hypertension arterielle resistante refractaire

aladie renale chronique : epidemiologie et pronostic. Nephrol ther


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HTA resistante. Cette etude a egalement montre que parmi lespatients recevant au moins trois traitements antihypertenseurs, unsur six continuait a presenter les criteres d’une HTA resistante a unan [29].

2.4. Prevalence de l’HTA resistante chez les hypertendus en population

generale

Aux Etats-Unis (EU), l’analyse des etudes NHANES montre quela prevalence de l’HTA augmente depuis les dernieres decennies[27,34,35].

La societe americaine de cardiologie estime qu’entre 2007 et2010 plus d’un tiers des sujets ages de plus de 20 ans (50 %d’hommes) etaient hypertendus, dont 75 % etaient traites, mais47 % n’avaient pas une PA equilibree [36]. En France, la prevalencede l’HTA est plus elevee et la pression arterielle moins souventcontrolee qu’aux EU. Dans l’etude Mona Lisa, qui a inclus4825 sujets ages de 56 ans en moyenne, la prevalence de l’HTAetait plus elevee chez les hommes (47 %) que chez les femmes(35 %). Quatre-vingt pour cent des hommes et des femmes etaienttraites, mais chez 62 % des femmes et 78 % des hommes, la PAn’etait pas controlee [37]. Dans la cohorte francaise des 3 cites, 62 %des plus de 65 ans etaient hypertendus, dont 81 % etaient traites.Toutefois, dans cette population constituee de 43 % d’hommes, 69 %des personnes n’atteignaient pas l’objectif tensionnel [38].

Dans les etudes transversales NHANES (1988 a 2008), laprevalence de l’« HTA apparemment resistante » a ete estimee a5,5 % parmi les personnes hypertendues sur la periode de 1988 a1994, a 8,5 % sur la periode de 1999 a 2004 et a 11,8 % sur la periodede 2005 a 2008 [27]. Aux Etats-Unis, une etude basee sur29 474 dossiers medicaux electroniques d’adultes suivis dans uncentre de soin ambulatoire a estime la prevalence de l’HTAresistante a 12,4 % chez les personnes traitees [39]. En Europe,l’etude d’un registre espagnol incluant 68 000 sujets (age moyen64,4 � 11,4 ans, 51 % d’hommes) ayant beneficie d’une mesureambulatoire de la pression arterielle (MAPA) et suivis en medecinegenerale indique que 12,2 % des sujets recevant un traitementantihypertenseur rassemblent les criteres diagnostiques de l’HTAresistante [40].

Tableau 3Prevalence, traitement et defaut de controle de l’hypertension arterielle chez les perso

Auteurs

[Reference]

Etude

Periode

Population source n Age

(ans)

Definition de la

Ostschega et al.

[43]

NHANES

1988–1994

Population generale 5093 > 60 DFGe < 60 ml/

ou albuminurie

� 1999–2004 id 4710 Id Id

Peralta et al.

[41]

NHANES

1999–2002

Population generale 3213 > 20 DFGe < 60 ml/m

ou ACR > 30 m

Plantiga et al.

[42]

NHANES

1999–2006

Population generale 8829 > 20 DFGe > 5

et < 60 ml/min

Sarafadis et al.

[28]

KEEP

2000–2005

Population a risque 10 813 > 18 DFGe < 60 ml/

ou ACR > 30 m

Stengel et al.

[44]

3 cites

1999–2001

Population generale 1298 > 65 DFGe < 45 ml/m

ACR : ratio albumine/creatinine ; DFGe : debit de filtration glomerulaire estime ; HTA : h

maladie renale chronique.a PAS > 140 mm Hg, PAS > 90 mm Hg ou traitement antihypertenseur.b PA � 130/80 en depit de 3 antihypertenseurs ou plus ou < 130/80 avec 4 antihypec PA � 130/80 en depit de 3 antihypertenseurs ou plus ou < 130/80 avec 4 antihyper


La combinaison de ces trois etudes estime donc entre 12 et 15 %la prevalence de l’HTA resistante chez les sujets hypertendus enpopulation generale. Le vieillissement de la population etl’augmentation de la prevalence de l’HTA risquent d’accroıtreegalement celle de l’HTA resistante.

3. L’HTA resistante, frequente chez les patients avec maladierenale chronique ?

Les etudes NHANES (population adulte nord-americaine), KEEP(population de personnes a haut risque cardio-renal), et 3 cites(personnes agees) ont evalue la prevalence des defauts de controlede la PA ou de l’HTA resistante chez des sujets ayant une MRC(Tableau 3). Il est cependant difficile de comparer ces prevalencesentre personnes avec et sans MRC dans la mesure ou les seuils dePA a utiliser pour definir l’HTA sont differents : < 140/90 mm Hgsans MRC versus 130/80 mm Hg avec une MRC.

Dans l’etude NHANES de 1999 a 2002, parmi les 3213 partici-pants ayant une MRC (21 %), Peralta et al. ont observe 63 % de sujetsavec une PA � 130/80 mm Hg et 44 % avec une PA � 140/90 mm Hg[41]. Dans les etudes NHANES de 1999 a 2006, Plantiga et al. ontmontre que la prevalence d’une HTA non controlee (PA > 140/90 mm Hg ou traitement antihypertenseur en l’absence de MRC etPA � 130/80 mm Hg en depit de trois antihypertenseurs ou plusou < 130/80 mm Hg avec 4 antihypertenseurs ou plus en cas deDFGe < 60 ml/min/m2) etait significativement plus elevee chez lesparticipants avec MRC (68,8 %) que sans MRC (51,7 %) (p < 0,01)[42]. Dans l’etude KEEP, cette prevalence etait nettement pluselevee (86,8 %) que dans NHANES chez les 10 813 adultes avec uneMRC [28]. Cette difference de prevalence s’explique par le fait queles participants de l’etude KEEP etaient selectionnes parmi lespersonnes a haut risque cardio-renal, contrairement a ceux deNHANES qui etaient representatifs de la population generale.

L’etude des donnees de NHANES de 1999 a 2004 par Ostchegaet al. est l’une des plus importantes sur l’HTA associee a la MRCdans la population geriatrique. La prevalence de l’hypertensionchez les personnes agees de plus de 60 ans avec une MRC etaitelevee (77 %) : 75 % d’entre elles etaient traitees, mais la PA n’etaitpas controlee (< 130/80 mm Hg) chez 73 % [43]. Ces etudes ne

nnes avec une maladie renale chronique.

MRC Definition de l’HTA

non controlee

Prevalence

de l’HTA

(%)

Traitement

de l’HTA

(%)

Defaut

de controle

de l’HTA

(%)

min/m2

> 300 mg/j

PA � 130/80 en depit

de 3 antihypertenseurs

ou plus, ou < 130/80

avec 4 antihypertenseurs

ou plus

73a 71 76b

Id 77a 75 73b

in/m2

g/g

Id 63b

/m2

Id 69b

min/m2

g/g

Id 86a 50–85 87b

in/m2 Id 77a 16c

ypertension arterielle ; PAS/PAD : pression arterielle systolique/diastolique ; MRC :

rtenseurs ou plus et un DFGe < 60 ml/min/m2.

tenseurs ou plus et un DFGe < 45 ml/min/m2.



Diabète Rigidité vasculaire Maladie rénale chronique

HTA résistante

??

Fig. 1. Relation entre hypertension arterielle (HTA) resistante, maladie renale

chronique et rigidite vasculaire.


G Model


permettent qu’une estimation imprecise de la prevalence de l’HTAnon controlee. Celle de l’HTA resistante est impossible du fait del’absence de donnees concernant le nombre, le type et la posologiedes traitements prescrits.

En Europe, la prevalence de l’HTA resistante chez les sujets avecune maladie renale chronique est approchee par deux etudes. Chezles personnes de plus de 69 ans incluses dans la cohorte des 3 cites(40 % d’hommes), la prevalence de l’HTA resistante augmente de3,3 a 15,7 % avec la baisse du DFG de � 75 a < 45 ml/min/1,73 m2

[44]. Dans une etude italienne, la prevalence de l’HTA resistanteetait de 26 % parmi les patients hypertendus avec une maladierenale chronique non dialysee [26].

3.1. Determinants de l’HTA resistante

L’etude des determinants de l’HTA non controlee et/ouresistante s’effectue en comparant les patients presentant cesentites a des patients avec une HTA traitee et controlee ou a despatients sans HTA. Plusieurs facteurs ont ainsi ete associes audeveloppement d’une HTA resistante (Tableau 4), dont quatre sontessentiels (Fig. 1) :

� l’age ;� le diabete ;� la MRC ;� l’alteration structurale vasculaire.

3.1.1. Determinants socio-demographiques

Parmi les determinants socio-demographiques de l’HTA resis-tante comparee a l’HTA non controlee, l’etude NHANES (1988–2008) a montre le role favorisant [27] :

� de l’age (odd ratio [OR] 1,25 [1,01–1,54] pour chaque tranche de10 ans) ;� du sexe feminin (OR 1,59 [1,12–2,26] compare aux hommes) ;� d’une origine africaine (OR 2,06 [1,31–3,23]).

Cependant, dans d’autres etudes, c’est le sexe masculin qui estassocie a un moins bon controle tensionnel [28]. Il est possible quedans NHANES, l’association du sexe feminin a l’HTA non controleesoit en rapport avec un biais d’indication.

L’obesite avec ou sans syndrome d’apnees du sommeil (SAS) etle diabete sont des co-morbidites frequemment associees a l’HTAnon controlee. La prevalence d’un SAS et de l’obesite estrespectivement estimee a 70 et 55 % des patients ayant uneHTA resistante [45–48]. La surcharge ponderale definie par unindice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2 est associee a un plusfort risque d’HTA resistante que d’HTA non controlee (OR 1,62 [IC95 % 1,32–1,99]) [27,49]. Le diabete est present chez 35 % despatients avec une HTA resistante [40,49,50] contre 18,8 % chezceux avec une HTA controlee [40,48]. Par ailleurs, en utilisant lesdonnees de l’essai ASCOT, Gupta et al. ont construit un score

Tableau 4Caracteristiques des patients ayant une hypertension arterielle non controlee.

Patient age

Femme

Sujet noir

Obesite

Syndrome d’apnees du sommeil

Diabete

Rigidite vasculaire

Maladie renale chronique

Consommation sodee excessive

Intoxication medicamenteuse/alcool

Facteurs genetiques


pronostique pour identifier les sujets a risque de developper uneHTA resistante, le critere principal etant le niveau initial depression arterielle systolique avec des OR de 1,24 (0,81–1,88), 1,50(1,03–2,20), 2,15 (1,47–3,16) et 4,43 (3,04–6,45) pour despressions arterielles systoliques (PAS) de 151–160 mm Hg, 161–170 mm Hg, 171–180 mm Hg, et > 180 mm Hg comparees a ungroupe de reference ayant une PAS < 150 mm Hg. Les autrescriteres etant [51] :

� un diabete ;� une hypertrophie ventriculaire gauche ;� le sexe masculin ;� la surcharge ponderale ;� la consommation d’alcool.

3.1.2. Facteurs medicamenteux

Deux autres facteurs peuvent conduire a observer un defaut decontrole de la PA chez les personnes avec une MRC :

� certaines classes medicamenteuses ;� l’alcool.

Plusieurs classes de medicaments sont en effet susceptiblesd’augmenter la PA et de contribuer a la resistance aux traitementsen interferant avec leur pharmacodynamie. Il est indispensabled’en rechercher la prise a l’interrogatoire. Les chefs de file sont :

� les anti-inflammatoires non steroıdiens (risque relatif : 1,78[1,21–2,61]) [52] ;� les pilules contraceptives ;� les steroıdes ;� les vasoconstricteurs nasaux ;� les inhibiteurs de la calcineurine [53].

La consommation d’alcool [54] eleve aussi significativement laPA. Par ailleurs, l’essor recent de la pharmacogenomique a permisde mettre en evidence des relations entre le polymorphisme decertains genes impliques dans le metabolisme de plusieursmedicaments antihypertenseurs et l’augmentation de la PA [55],mais leur role potentiel dans l’HTA resistante reste a explorer.

3.1.3. Pratiques cliniques

Enfin, les pratiques cliniques peuvent etre source d’un moindrecontrole observe de la PA chez les personnes ayant une MRC,notamment les plus agees.

De nombreuses etudes ont, en effet, mis en evidence desdifferences de pratiques dans la prise en charge de l’HTA du sujetage. Certains medecins ne connaissent ou ne reconnaissent pas lesrecommandations des societes d’experts et considerent quel’elevation de la PAS est physiologique avec l’age et que les sujets




G Model


ages sont plus sensibles aux effets secondaires des traitementsantihypertenseurs, justifiant des seuils de traitement plus eleves[56–58]. Seuls quelques essais cliniques ont inclus des patientsages avec une MRC, et peu d’entre eux ont cherche a obtenir la PAcible des recommandations [59,60]. Dans un essai dont le but etaitd’etudier l’impact specifique du traitement de l’HTA des sujetsages, la cible tensionnelle etait superieure (150/80 mm Hg) a cellepreconisee par les recommandations cliniques, et les participantsn’evoluaient pas vers l’insuffisance renale. Ces resultats restentneanmoins a nuancer dans la mesure ou les patients inclus danscette etude avaient une fonction renale normale a l’inclusion et lamediane de suivi n’etait que de 2 ans [61].

3.2. Mecanismes physiopathologiques

La relation entre HTA et MRC est etroite, les patientshypertendus pouvant entrer dans le cercle vicieux HTA-MRC,qui rend plus difficile le controle de la PA. Le role fondamental desreins dans la regulation de la PA est bien connu [62,63]. Lesmodeles animaux ont demontre que des lesions renales pouvaientconduire au developpement d’une HTA [62,63]. Chez l’homme, desetudes ont bien montre le lien entre la reduction nephronique, labaisse du DFG et l’elevation de la PA [64].

L’HTA est presente chez 22 % des patients au stade 1 de la MRCet chez plus de 80 % au stade 4 [10,65]. Les glomerulopathieschroniques primitives, la polykystose renale et, a terme, la nephro-angiosclerose se compliquent d’une HTA par des mecanismesdifferents [66,67]. Inversement, il est bien demontre qu’une HTAessentielle peut contribuer au developpement d’une MRC [68,69](Fig. 1). Cependant, la prevalence de l’HTA resistante selon leniveau de DFG, ainsi que le role de la MRC et les mecanismesphysiopathologiques impliques dans la genese de cette HTArestent mal connus. La maladie renale chronique pourraitparticiper a la genese de l’HTA resistante via l’aggravation de laretention hydrosodee et la rigidite vasculaire.

3.2.1. Role de la charge sodee

Chez les patients avec une MRC avancee, un apport sode nonrestreint et/ou un traitement diuretique inadequat contribuent al’augmentation de la pression arterielle du fait de la baisse de lacapacite renale d’excretion sodee. A un stade peu avance del’insuffisance renale, une nephropathie diabetique ou vasculaireest plus souvent associee a une HTA qu’une nephropathie kystiqueou tubulo-interstitielle. Avec la diminution de la masse fonction-nelle renale, on observe que la PA diminue ou augmenteparallelement a l’apport sode. A un stade avance de la MRC,l’HTA est « volo-dependante » chez plus de 4 patients sur 5. En effet,chez certains patients avec une MRC avancee, la restriction sodees’accompagne d’une baisse mineure de la PA alors que l’admi-nistration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion en corrige leschiffres tensionnels. Cela correspond a une HTA « renine-dependante » par une activation majeure du systeme renine-angiotensine [70].

Une alimentation riche en sel est un facteur de moindrecontrole tensionnel chez 40 a 50 % des sujets ayant une HTA ditesensible au sel [48,71]. Chez 40 a 50 % des sujets hypertendus, unealimentation riche en sel peut aggraver une homeostasie ioniquedeja perturbee et induire une HTA dite sensible au sel. Dans ce cas,un apport sode important est un facteur de moindre controletensionnel [71]. Plusieurs meta-analyses ont montre que laprescription d’un regime hyposode diminue les PAS et pressionarterielle diastolique, ou PAD (diminution de 3,7 a 7 mm Hg et 0,9 a2,5 mm Hg respectivement), suggerant un role de l’augmentationde la volemie chez ces patients [72,73]. Une etude plus recenteconfirme par la MAPA une diminution a court terme de la PAS de22,7 mm Hg des patients suivant un regime hyposode [74]. En


depit du role essentiel joue par l’apport sode dans le controle de lapression arterielle chez les patients atteints de MRC, peu d’etudescependant ont evalue l’apport sode reel de ces patients au regarddes recommandations existantes et son impact sur le controle de laPA et la progression de l’insuffisance renale [75]. Chez le sujethypertendu dit « sensible au sel », la restriction sodee peut avoir uneffet favorable sur la PA [71,76]. Le deficit d’excretion sodee enperiode diurne chez les non-dippers en insuffisance renalechronique a ete bien demontre [77].

3.2.2. Role de la rigidite vasculaire

La diminution de la compliance vasculaire estimee parl’acceleration de la vitesse de l’onde de pouls (VOP) est egalementun puissant determinant de l’hypertension resistante [78–81](Fig. 1). Chez le sujet normal, l’ejection du sang du cœur genere uneonde de pression qui se propage a travers l’arbre vasculaire et estensuite reflechie au niveau des arteres distales pendant la diastole.En presence d’une augmentation de la rigidite aortique, cette ondese reflechit plus tot, conduit a une elevation de la pression aortiqueau cours de la systole (PAS plus elevee) et a des reductions au coursde la diastole (PAD inferieure). L’age, l’HTA, le diabete et la MRC, encontribuant a modifier les proprietes des arteres [79,80,82], sontresponsables de la diminution de la compliance vasculaire estimeepar l’acceleration de la VOP [78–81]. La VOP est plus elevee chez lespatients ayant une HTA resistante par rapport aux sujets ayant uneHTA controlee [83].

De plus, la MRC, definie par la presence d’une proteinurie et/ouune baisse du DFG [4–7], est associee a un risque plus eleve d’HTAresistante que d’HTA non controlee (Odd ratio 2,52 ; IC 95 % 1,75–3,52) [27]. En outre, la microvascularisation renale est particuliere-ment sensible aux effets de la rigidite des gros troncs arteriels [80].L’insuffisance renale chronique est associee a un risque d’athero-sclerose et de calcification arterielle acceleree qui peuvent affecterl’onde de pouls en raison de facteurs de risque cardiovasculaire nontraditionnels (hyperphosphatemie, hypercalcemie, micro-inflam-mation et stress oxydatif) [78]. La vitamine K intervient dans lefonctionnement de la matrix Gla protein. Les residus d’acideglutamique de la Gla protein sont carboxyles par une gamma-carboxylase sous la dependance de la vitamine K, permettant ainsid’inhiber la calcification. Les antivitamines K augmentent lescalcifications cardiovasculaires via un mecanisme de carence envitamine K [84]. Des essais therapeutiques sont actuellement encours afin d’etudier l’effet de la supplementation en vitamine K sur laprogression des calcifications vasculaires (menaquinone[MenaQ71], 360 mg/j) en Hollande et en Allemagne (phylloquinone,2 mg/j) [85], mais egalement en Europe dans la maladie renalechronique (etude Vitavasc).

Dans la MRC, on peut emettre l’hypothese que la rigiditearterielle explique l’inefficacite du traitement antihypertenseursur la composante systolique de l’HTA, alors que la faiblecompliance vasculaire et les alterations de la microcirculationrenale peuvent exacerber la sensibilite a l’hypotension diastolique[86]. Les efforts pour controler la PAS en cas de tendance al’elevation de la pression pulsee rendent le controle tensionnel plusdifficile dans la mesure ou il peut se compliquer d’une diminutionde la PAD [41,86]. De recentes etudes cliniques et des analysespost-hoc d’essais cliniques ont mis en evidence la relation entre labaisse de la PAD et le risque de survenue d’evenementscardiovasculaires et de deces, en particulier chez les patientsayant de multiples co-morbidites [87–89].

4. HTA resistante et devenir des patients avec ou sans MRC

Alors que les risques cardiovasculaires et de progression de laMRC lies a l’HTA sont actuellement bien etablis [3,14,69,90–93],peu d’etudes se sont interessees au pronostic a long terme de l’HTA




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resistante associee ou non a la MRC. La principale est celle deDaugherty et al., realisee avec le registre de l’hypertension duCardiovascular Research Network, base sur les donnees des affiliesde Kaiser Permanente [29]. Il faut souligner qu’il est difficile decomparer le devenir des patients suivant la presence ou non d’unemaladie renale chronique dans la mesure ou le seuil de definitionde l’HTA resistante est different (130/80 mm Hg versus 140/90 mm Hg). Dans cette etude, 18 036 patients traites par troisantihypertenseurs ou plus, dont 2521 avec une HTA resistante, ontete suivis sur une periode mediane de 3,8 ans. Au cours de cetteperiode, 344 deces et 234 evenements cardiovasculaires (infarctusdu myocarde, accidents vasculaires cerebraux, insuffisance cardi-aque congestive) ont ete enregistres et 1972 patients (11 %) ontdeveloppe une MRC. Apres ajustement sur les facteurs demo-graphiques et les co-morbidites, l’hypertension resistante etaitsignificativement associee a un exces de risque de survenue del’evenement composite incluant le deces, un evenement cardio-vasculaire ou la MRC : 18,0 % versus 13,5 % chez les patients avecversus sans HTA resistante ; risque relatif (RR) ajuste 1,47 (1,33–1,62). Dans un sous-groupe de 16 963 patients hypertendus definiscomme ci-dessus, les auteurs ont montre que ceux avec une HTAresistante avaient eu, tout au long de la periode de suivi, beaucoupplus d’evenements cardiovasculaires que ceux sans : 53,9 % versus14,5 % ; RR ajuste 2,49 (1,96–3,15). Les analyses de sensibiliteeffectuees apres avoir exclu les patients qui presentaient une HTAfaussement resistante du fait d’une mauvaise observance dutraitement (n = 269) ont confirme l’exces de risque d’evenementscardiovasculaires associe a l’HTA resistante (RR 1,48 [1,34–1,63])[29].

Les meta-analyses menees depuis 2010 par le Chronic Kidney

Disease Prognosis Consortium, basees sur 45 etudes incluant plus de2 millions de participants dans le monde, ont quant a elles montrel’accroissement des risques de mortalite, d’evenements cardio-vasculaires et d’evolution vers l’IRCT associes a l’effet combine dela baisse du DFG et de l’augmentation de l’albuminurie. Ces effetsont ete decrits dans diverses populations definies par l’age, le sexe,l’origine ethnique et l’existence ou non d’une HTA ou d’un diabete[16–21]. De facon interessante, le risque absolu de mortaliteaugmentait plus rapidement avec la baisse du DFG en l’absencequ’en presence d’une HTA pour devenir equivalent aux valeurs deDFG les plus basses [18]. A notre connaissance, aucune etude n’aevalue le risque associe a l’effet combine d’une MRC et d’une HTAresistante.

5. Traitement de l’HTA resistante

De nouveaux traitements de l’HTA resistante sont a l’etude.Plusieurs essais ont teste l’efficacite de nouvelles classes the-rapeutiques telles que les antagonistes de l’endotheline. Des etudesavec le darusentan comme traitement d’appoint chez les patientssouffrant d’hypertension resistante ont trouve une diminutionsignificative de la pression arterielle de 17/10 mm Hg par rapportau placebo. Le principal effet secondaire est la retention hydro-sodee (un tiers des patients). L’essai clinique Ascend a pris finprematurement en raison d’une incidence accrue d’episodesd’insuffisance cardiaque [94].

L’etude de l’association de l’oxyde nitrique avec des inhibiteursde la 5-alpha phosphodiesterase a aussi ete realisee [95]. Desetudes supplementaires sont necessaires pour l’ensemble de cestherapeutiques.

Depuis dix ans, des mesures interventionnelles pour letraitement de l’HTA resistante sont egalement a l’etude. Lastimulation des barorecepteurs carotidiens et la denervationsympathique renale ont montre des resultats encourageants. Undispositif implantable sur le barorecepteur carotidien (Rheos)


permet de reduire significativement la pression arterielle systo-lique a deux ans, sans effet indesirable constate [96]. Par ailleurs, latechnique de denervation sympathique renale par catheterismepercutane a montre une diminution significative de la pressionarterielle chez les patients avec une HTA resistante [97–101]. Desetudes supplementaires evaluant l’efficacite et la securite de cesmesures interventionnelles sont actuellement en cours.

6. Conclusion

Avec le vieillissement de la population et l’accroissement desfacteurs de risque d’HTA resistante tels que l’obesite, le diabete etla MRC, l’on peut s’attendre a une forte augmentation de cetteforme clinique severe d’HTA. Sa prevalence reste, cependant,difficile a evaluer en raison du manque d’etudes disposant del’ensemble des criteres necessaires a son identification. De plus,chez les patients avec une MRC, l’abaissement des seuils cibles dePA souleve la question d’une eventuelle surestimation de l’HTAresistante dans cette population, en particulier chez les plus ages.Des etudes sont necessaires afin de mieux cerner les seuils de PA apartir desquels un accroissement reel du risque renal etcardiovasculaire est observe chez le sujet age avec et sans MRC.Enfin, en depit d’avancees certaines dans l’approche therapeutiquede l’HTA resistante, l’efficacite et la securite des nouvellesmolecules et interventions proposees restent a evaluer. Enattendant de nouveaux traitements, la restriction sodee, enassociation avec les differentes classes d’antihypertenseursactuellement disponibles, peut contribuer a la baisse de la PA,notamment en cas de sensibilite au sel.

Declarations d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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Hypertension résistante et maladie rénale chronique : épidémiologie et pronostic