ImmunosuppresseursAMMPPU

le 13/03/2018Dr François Maurier

Paul Ehrlich

Père de l’Immunologie et de la Chimiothérapie

Louis Pasteur

Père du VaccinPremières applications de l’Immunologie:Vaccination

Premières applications de l’Immunologie

SEROTHERAPIE

Immunité Cellulaire

Hémogramme

Immunité humoraleImmunoglobulines:IgG,IgM,IgA

IMMUNITE INNEE

Opsonisation

Phagocytose

Netose

Complément

Jules Bordet

Trois voies

Lyse cellulaire: éléments figurés du sang et bactéries

Coopération entre les polynucléaires et les macrophages

Immunité AdaptativeLa Mémoire immunologique

Lignée LymphoïdeB(Bourse de fabricius) et T(Thymus)

Sous populations Lymphocytaires

CD4 CD8 NK

HistocompatibililitéIdentité tissulaireImmunité tissulaireJean Dausset

Cytokines:messagers vers des récepteurs ou ligands

Nombre limité:13

Génétique:Perte de fonction des gènes réparateurs

Syndrome de Lynch ou HNPCC: Mutation du gène MMR

Cancer du colon droit

Cancer de l’endomètre

Cancer de l’estomac

Epigénétique:Indien Navajosorti de leur milieu devienne diabétique

Consanguinité

Maladie de Vaquez: Mutation JAK2+Cytokine EPO

Fièvre récurrente à 39°C

Polynucléose

PCR élevée

Pseudo-Erysipèle

Efficacité de la Colchicine

soit Fièvre Méditerranéenne Familiale(FMF)Mutation MFEV+

Variant Mutation FMF qui s’exprime à l’occasion de l’expression d’une autre mutation JAK2+

JAK Janus ActivedKinase: ON/OFF

Perte de fonction

Gain de fonction

Leucémie Myéloïde Chronique

Chirurgie

• Chimiothérapie • Radiothérapie

LES IMMUNOSUPPRESSEURS

Biothérapie et Immunothérapie

BioThérapie et Immunothérapie

Anticorps Monoclonaux

Pathologie TumoraleHerceptine: Trastumumab

Chirurgie

Chimiothérapie

Herceptine si Her2+

Tamoxifene

Pathologie InflammatoireBiothérapie et Immunothérapie

InfliximabAnti TNF alfa

ANTI TNF ALPHA• Molécules disponibles

• Infliximab (1999) • Adalimumab (2003)• Certolizumab (2010)• Golimumab (2012)• Etanercept (2000)

• Indications en Médecine Interne• PR, spondylarthropathies; psoriasis; Crohn• Maladie de Still de l’adulte• Vascularites: Behçet et Takayasu• Sarcoïdose• Uvéites

• Posologie et voies d’administration :• Infliximab : Voie intra-veineuse; 3 à 5 mg/kg: mensuel• Adalimumab : Voie sous-cutanée; Réalisable par le patient; 40 mg toutes les 2 semaines• Certolizumab: Voie sous-cutanée; tous les 15 jours• Golimumab: Voie sous-cutanée; mensuel• Etanercept : Voie sous-cutanée; Réalisable par le patient; 25 à 50 mg, hebdomadaire

32Ann Med. 2015 Feb;47:6-14. Adult-onset Still's disease-pathogenesis, clinical manifestations, and new treatment options.Kadavath S1, Efthimiou P.

Bilan pré-traitement• Vérifier l’absence d’antécédent ou signe de

• Cancer solide, hémopathie, lymphome

• Tuberculose

• Sclérose en plaque• Névrite optique ou de neuropathie démyélinisante• Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales)• Affection auto-immune systémique (lupus, hépatite, vascularite) • Pneumopathie interstitielle, BPCO, asthme sévère • Dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels d’insuffisance cardiaque• Vaccination récente avec vaccin vivant (fièvre jaune, BCG)

• Grossesse, désir de grossesse

• Vaccination contre le pneumocoque selon schéma PREVENAR 13 puis PNEUMO 23 si non faite et anti-grippale saisonnière

• Examens complémentaires • Hémogramme • Électrophorèse des protéines sériques • Transaminases • Sérologies hépatites B et C et sérologie VIH • Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti-ADN natifs • Radiographie de thorax / Intradermoréaction à la tuberculine à 5UI (Tubertest ®) ou QuantiFERON® ou T-SPOT.TB®

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Surveillance sous traitement• Effets secondaires :• Infections• Réactions aux points d’injection pour les formes sous-cutanées• Diminution des globules blancs, anémie

• Précautions d’emploi :• Allaitement possible sous infliximab et etanercept• Vaccinations à jour avant le début du traitement; Vaccin annuel anti-grippal conseillé• MAIS: Vaccins à virus vivants contre-indiqués

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Situations pratiques• CHIRURGIE

• Programmée: délai d’arrêt : au moins 2 semaines pour l’étanercept et d’au moins 4 semaines pour l’infliximab et l’adalimumab, s’il n’y a pas de circonstances à risques.

• «En urgence» ne pouvant être différé: • arrêt du traitement par anti-TNFα• discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple:péritonite) • surveillance rigoureuse post-opératoire• reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation complète (et arrêt d’une éventuelle antibiothérapie) et

en l’absence d’infection

• DENTISTE• Soins usuels (caries, détartrage): pas d’arrêt des anti-TNFα, +/- antibioprophylaxie. • Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...) : arrêt des anti-TNFα et

antibioprophylaxie• Implants: pas d’indication formelle à arrêter les anti-TNFα, rester vigilant aux risques infectieux

potentiels.

• BRULURES ET TRAUMATISMES:• Brûlure sévère et étendue: risque infectieux potentiel: arrêt jusqu’à cicatrisation• Fracture: pas d’arrêt, sauf si un geste chirurgical est nécessaire • En cas de traumatisme important, i.e effraction cutanée: arrêt proposé

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Situations pratiques (2)• CRENOTHERAPIE:• Sujet âgé et en cas de comorbidités significatives: risque infectieux plus important

=>contre-indication relative aux cures thermales. • Une PR très active justifie d'abord d'un contrôle de la maladie par le traitement, ce qui

suggère qu'une crénobalnéothérapie ne se discute que chez les patients avec une maladie un peu active et éventuellement des séquelles pouvant bénéficier de cette prise en charge thérapeutique• L'introduction récente d'une biothérapie anti-TNFα expose à un risque infectieux plus important au

moins pendant les 2 premiers mois• Il est recommandé de ne pas envisager de cure thermale pendant cette période

• Réactions cutanées aux points d’injection:• Erythème, +/- douleurs, prurit et réaction inflammatoire locale. • En début de traitement, au cours des premières semaines • Aucun examen complémentaire • Traitement anti-histaminique ou une corticothérapie locale • Avant les injections suivantes, laisser le produit revenir à température ambiante 1 heure

avant l’injection et l’injecter lentement (en 1 minute) 36

RITUXIMAB - MABTHERA®: antiCD20• Indications principales en Médecine Interne :

• Purpura thrombopénique auto-immun• Vascularites• Cryoglobulinémies• Lupus

• Posologie :• Administration intra-veineuse• Soit 375 mg/m² toutes les semaines pendant 4 semaines• Soit 1 g à J0 et J14

• Principaux effets secondaires :• Infections• Leucopénie• Réactions liées à la perfusion (fièvre, frissons, prurit, rash, nausées, hypertension) 37

N Engl J Med. 2015 Jan 22;372:386-7. Rituximab or azathioprine maintenance in ANCA-associated vasculitis.Pagnoux C, Guillevin L; French Vasculitis Study Group; MAINRITSAN investigators.

Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010 ; 363 : 211-20.

Bilan pré-traitement• Vérifier l’absence d’antécédent ou de signe de :

• insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) ou de maladie cardio-vasculaire sévère non contrôlée

• infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales)

• cancer solide (un antécédent de lymphome B n’est pas une CI)

• pathologies associées pour lesquelles l’utilisation de corticoïdes représenterait un risque thérapeutique • hypertension artérielle mal équilibrée

• Vaccination contre le pneumocoque si non faite et anti-grippale saisonnière. Vaccins à virus vivants contre-

indiqués dans les 12 mois qui suivent une perfusion.

• Prévention de la réactivation virale B• Examens complémentaires :

• Électrocardiogramme • Hémogramme, Electrophorèse des protéines sériques , Dosage pondéral des immunoglobulines (IgG, IgA,

IgM) • Sérologies hépatites B et C, VIH• Typage lymphocytaire (taux des lymphocytes B et des lymphocytes T)

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Bilan pré-traitement (2)

• Contre-indications : • Insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) ou de maladie cardiovasculaire sévère non

contrôlée • Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) • Grossesse

• Précautions d’emploi : • IgG en dessous de la normale • Lymphopénie T et/ou B • Hépatite, VIH • Neutropénie < 1500/mm3

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Surveillance

• Évaluation de la tolérance •Hémogramme tous les 3 mois (neutropénie tardive) •Dosage des IgG et le taux de lymphocytes B circulants: avant

retraitement :•dépister des patients qui pourraient avoir un risque

infectieux augmenté.

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Situations pratiques• CHIRURGIE:

• Programmée:• Réponse inadéquate au traitement : l’absence de contrôle de la maladie incite à recourir à une autre thérapeutique

imposant, le plus souvent, un report du geste chirurgical • Contrôle satisfaisant de la maladie : 6 mois entre la dernière perfusion de rituximab et l’acte chirurgical (soit 5 demi-vies) • Reprise du traitement autorisée qu’après cicatrisation complète et en l’absence d’infection

• En urgence : • Non réalisation de la 2ème perfusion si la chirurgie doit intervenir entre 2 perfusions. • Si le cycle de 2 perfusions a déjà été effectué:

• Discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique • Effectuer une surveillance rigoureuse post-opératoire • Reprendre le traitement uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection

• DENTISTE:• Soins dentaires: hygiène bucco-dentaire et soins réguliers (et avant traitement). • Soins usuels (caries, détartrage) : +/- antibioprophylaxie • Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès ...) :

• Non réalisation de la 2ème perfusion de rituximab si le soin doit intervenir entre 2 perfusions. • Sinon antibioprophylaxie

• Implants : pas de précaution particulière 41

Situations pratiques (2)

• GROSSESSE:• 6 mois après la réalisation de la dernière perfusion de rituximab

avant d’autoriser la conception chez la femme. • 6 mois chez l’homme (pas de données sur l’impact sur la

spermatogénèse) • Grossesse débutée lors d’un traitement • arrêt immédiat du traitement • surveillance échographique • déclaration à la pharmacovigilance • données rassurantes

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TOCILIZUMAB - ROACTEMRA®:antiIl6• Indications en Médecine Interne :

• Syndromes auto-inflammatoires• Maladie de Still de l’adulte• Vascularites• Polychondrite atrophiante

• Posologie :• Perfusion intraveineuse • 8 mg/kg toutes les 4 semaines

• Effets secondaires :• Infections• Réaction allergique lors de la perfusion• Leucopénie• Perturbation du bilan hépatique

• Interactions médicamenteuses (modification de la concentration de certains médicaments): Atorvastatine; Inhibiteurs calciques; Warfarine; Benzodiazépines; Ciclosporine 43

ANAKINRA - KINERET®: anti-IL1• Indications en Médecine Interne :

• Syndromes auto-inflammatoires• Maladie de Still de l’adulte• Vascularites• Polychondrite atrophiante

• Posologie :• Voie sous-cutanée• 100 mg/j• Réalisable par le patient

• Effets secondaires :• Infections• Réaction locale au site d’injection• Diminution des globules blancs• Perturbation du bilan hépatique

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BELIMUMAB_ BENLYSTA ®: anti Blys ou BAFF

• Indications en médecine interne• Lupus érythémateux systémique: traitement de fond des formes cutanéo-articulaires

• Posologie:• 10 mg/kg• Perfusions J0, J14, J28 puis tous les mois • Voie intra-veineuse• Prémédication

• Contre-indications• Hypersensibilité

• Effets secondaires:• Infections• Réactions sévères

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Pathologie TumoralePrincipes de l’Immunothérapie

PembrolizumabNivolimumab

Pathologie Tumorale hématologiqueImmunothérapie: CAR T cell

Chimeric Antigen Receptor

ImmunomodulateursCorticoïdes: anti inflammatoires

Plaquenil: Hydroxychloroquine Anti TLRImurel: Azathioprine: antimétobolite: Anti LB et LT

Methotrexate: antimétabolite de l’acide foliqueCellcept:Mycofenolate de Mofétil: Anti LB et LT

Endoxan:Cyclophosphamide agent alkylant: Anti LBCiclosporine: Néoral: Anti LT

Immunoglobulines Polyvalentes IVIG

Cytotoxiques

• Adriamycine Inhibiteurs des topo-isomérases

• Carboplatine et sels de Platine Agents alkylants

• Vinblastine Poison du fuseau

• Gemcitabine Antimétabolites

• Bléomycine Cytotoxique

CytotoxiquesPrincipes d’un renouvellement ultra rapide de la cellule tumorale par rapport à la cellule saine.

Cytotoxiques