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veille pharmaceutique

Actualités pharmaceutiques n° 502 Janvier 2011

Plus l’organisme vieillit

et perd ses capacités

d’adaptation, plus les risques

d’effets indésirables

liés aux médicaments

sont élevés. Il est important

pour le pharmacien d’officine

de les connaître d’autant que,

bien souvent, un patient âgé

est polypathologique, donc

polymédicamenté.

Les effets indésirables1 (EI) rencontrés chez la personne âgée sont souvent particulièrement marqués en raison

du vieillissement de l’organisme et de la perte de ses capacités d’adaptation. Les EI répertoriés sont multiples. L’hypotension artérielle, notamment

l’hypotension artérielle posturale, avec les antihypertenseurs, les dérivés nitrés, les antidépresseurs, les neuroleptiques et les antalgiques opioïdes. Les troubles du métabolisme hydro-

électrolytique avec les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les corticoïdes, les laxatifs et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) antidépresseurs. L’insuffisance rénale fonctionnelle ou

organique avec les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les IEC, les aminosides et les produits de contraste. Les troubles du rythme et de la

conduction cardiaque avec les digitali-ques, les �bloquants, les anti-arythmiques et les inhibiteurs calciques. Les accidents hémorragiques avec

les anticoagulants, les anti-agrégants plaquettaires et les AINS. Les troubles neuropsychiques (trou-

bles de la vigilance, confusion, démence, crise comitiale) avec les anxiolytiques,

les antidépresseurs, les neuroleptiques, les antiparkinsoniens, les opioïdes, les antihypertenseurs centraux, les AINS, les corticoïdes, les quinolones, la théo-phylline, les antihistaminiques et les anticholinergiques. Les hypoglycémies avec l’insuline ou

les sulfamides hypoglycémiants. Les allergies médicamenteuses. Les symptômes atropiniques (réten-

tion urinaire, constipation, hypertonie oculaire, trouble de l’accomodation, confusion) avec les anticholinergiques (neuro leptiques, antidépresseurs imipra-miniques, antihistaminiques H1).

Caractéristiques pharmacologiques de la personne âgéeLa plupart des systèmes de l’organisme subissent, avec le temps, un déclin progres sif. Il en résulte des modifications pharmacodynamiques et pharmaco-cinétiques2, 3, 4.

Modifications pharmacodynamiquesLe nombre de récepteurs varie avec l’âge et leur régulation est modifiée, mais les conséquences pratiques d’une telle varia-tion restent mal connues. Chez la personne âgée, la variabilité pharmacodynamique est liée à un certain nombre de critères. Une altération de certains organes

et/ou des systèmes de régulation de l’homéostasie.La sensibilité des barorécepteurs étant diminuée avec l’âge, la personne âgée est plus souvent sujette aux hypo-tensions orthostatiques lors de la prise de médicaments antihypertenseurs et de neuroleptiques.Par ailleurs, les mécanismes régulant la température corporelle étant altérés, le risque d’hypothermie et/ou d’hyperther-mie (neuroleptiques) est majoré.La sécrétion gastrique et la vitesse de vidange gastrique sont diminuées. Le risque de toxicité gastrique est donc plus élevé avec les AINS.

La régulation de la glycémie est altérée, ce qui engendre une hypoglycémie avec l’insuline, les sulfamides hypo glycémiants et les �bloquants.Les anticholinergiques sont déconseillés chez la personne de plus de 70 ans en raison de la gravité des effets indésirables (rétention urinaire, occlusion intestinale, syndrome confusionnel…).Les effets dépresseurs centraux des benzo diazépines sont augmentés chez la personne âgée en raison de l’augmen-ta tion de sensibilité du système nerveux central. En même temps, il est parfois noté un effet paradoxal des benzo-diazépines avec agitation au lieu de sédation. Une altération des récepteurs et/ou

des voies de signalisation.La réponse aux agonistes �-adréner-giques et aux �bloquants est diminuée chez la personne âgée, cette diminution étant liée à une altération des voies de signalisation. Le risque de survenue de syndrome pseudoparkinsonien est augmenté lors de la prise de neuroleptiques en raison de la diminution du nombre de récepteurs dopaminergiques et des concentrations de dopamine dans le cerveau.

Importance de la pharmacovigilance chez la personne âgée

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Plus un patient est âgé, plus il est polymédicamenté.

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Enfin, les personnes âgées sont parti-culièrement sensibles aux analgésiques morphiniques. Ce phénomène serait dû à une augmentation de la concentra-tion d’agonistes morphiniques endo-gènes qui augmenterait la sensibilité des récepteurs et une altération de la réponse cellulaire.

Modifications pharmacocinétiquesLes quatre étapes de la pharmacocinéti-que peuvent être modifiées. Absorption

Le péristaltisme gastro-intestinal a tendan ce à se ralentir, les sécrétions digestives à diminuer, ainsi que l’épaisseur de la muqueuse digestive. Ces différents

phénomènes devraient entraîner un moin-dre rendement de l’absorption digestive. Cependant, il est admis que l’absorption n’est pas modifiée avec l’âge. Distribution

La personne âgée présente une masse maigre réduite, au détriment des muscles squelettiques, mais une augmentation compensatoire de la masse grasse. Survient également avec l’âge une perte progressive de l’eau totale au détriment du compartiment extracellulaire. Les médicaments hydrosolubles subis-sent ainsi une réduction de leur volume de distribution et ont une concentration sérique, à posologie égale, plus élevée que chez les plus jeunes. Les médica-

ments liposolubles ont un volume de distribution augmenté, des concentra-tions sériques plus faibles et un relargage prolongé après stockage dans la masse grasse. Leur diffu sion au niveau de la barriè re hémato-encéphalique est donc plus importante.Par ailleurs, le rapport médicament lié/médicament libre peut être modifié de façon appréciable avec une diminution de la concentration sérique de l’albumine qui fixe les médicaments acides ou une augmentation de l’�-acide glyco protéine qui fixe les médicaments basiques. Cette modification a des conséquences pour les médicaments à marge thérapeu-tique étroite.

Critère 1 : indométacine par voie générale.

Critère 2 : phénylbutazone (retiré du marché en 2008).

Critère 3 : association d’au moins deux anti-inflammatoires non stéroïdiens.

–

Critère 4 : antidépresseurs imipraminiques.

Critère 5 : neuroleptiques phénothiazines.

Critère 6 : hypnotiques anticholinergiques.

Critère 7 : antihistaminiques H1 anticholinergiques.

Critère 8 : antispasmodiques anticholinergiques.

Critère 9 : association de médicaments anticholinergiques.

–

Critère 10 : benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie

(supérieur ou égal à 20 heures).

–

Critère 11 : antihypertenseurs à action centrale.

Critère 12 : inhibiteurs calciques à libération immédiate.

Critère 13 : réserpine.

–

Critère 14 : digoxine > 0,125 mg/jour ou [digoxine] plasmatique > 1,2 ng/mL.

Critère 15 : disopyramide.

Critère 16 : ticlopidine.

–

Critère 17 : cimétidine.

Critère 18 : laxatifs stimulants.

–

Critère 19 : sulfamides hypoglycémiants à longue durée d’action.

–

Critère 20 : méthocarbamol, baclofène, tétrazépam.

–

Critère 21 : hypertrophie de la prostate, rétention urinaire chronique ;

médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34).

Critère 22 : glaucome par fermeture de l’angle : médicaments

anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34).

Critère 23 : incontinence urinaire : �bloquants à visée cardiologique

(urapidil, prazosine).

Critère 24 : démence : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34),

antiparkinsoniens anticholinergiques (trihexyphénidyle, tropaténine, bipéridène),

antipsychotiques sauf olanzapine et rispéridone, benzodiazépines et apparentés.

Critère 25 : constipation chronique : médicaments anticholinergiques

(critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antihypertenseurs à action centrale (critère 11).

Critère 26 : vasodilatateurs cérébraux.

Critère 27 : doses de benzodiazépines ou apparentés à demi-vie courte

ou intermédiaire supérieure à la moitié de la dose proposée chez l’adulte jeune.

Critère 28 : méprobamate.

–

Critère 29 : antispasmodiques gastro-intestinaux anticholinergiques.

–

Critère 30 : antinauséeux, antirhinite, antitussif, antivertigineux

anticholinergiques.

–

Critère 31 : dipyridamole.

–

Critère 32 : nitrofurantoïne.

–

Critère 33 : association de deux ou plus de deux psychotropes de la même

classe pharmacothérapeutique : deux ou plus de deux benzodiazépines ;

deux ou plus de deux neuroleptiques ; deux ou plus de deux antidépresseurs.

Critère 34 : association de médicaments ayant des propriétés

anticholinergiques avec des anticholinestérasiques.

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MétabolismeLa capacité du foie ne semble pas diminuer de façon notable avec l’âge. Il existe cependant une diminution du métabolisme de certains médicaments et principalement au niveau de la phase 1 (réaction d’oxydation). La diminution de clairance hépatique est essentiellement due à une diminution du flux sanguin hépatique. Élimination

Le rein est l’organe majeur d’élimina-tion des médicaments. Le vieillissement physio logique entraîne une diminution progressive de la fonction rénale en raison de la réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Ce vieillissement touche les glomérules, les tubules et le flux sanguin rénal. La diminution du flux sanguin rénal et l’altération glomérulaire induisent une diminution de la filtration glomérulaire. Par conséquent, l’évalua-tion de la fonction rénale doit être systé-ma ti que avant toute administration de médicaments chez la personne âgée. Pour les médicaments à index thérapeuti-que large, une réduction de posologie est recommandée. Pour les médicaments à index thérapeutique étroit et un potentiel toxique important en cas de surdosage (aminosides…), il est important d’adapter la dose à la fonction rénale et, si possible, d’avoir recours à un suivi thérapeutique pharmacologique.

Facteurs de risque de iatrogénie médicamenteuseLes facteurs de risque de iatrogénie médi-camenteuse sont liés :– à la personne elle-même (polypatho-logie, comorbidité) ;– au traitement (polymédication, prise de médicaments inappropriés ou prescrip-tions inadaptées). Polypathologie et comorbidités

La présence d’au moins cinq problèmes médicaux double le risque de surve-nue d’effets indésirables5. Ce risque est expliqué, d’une part, par la poly-médication consécutive à la pathologie et, d’autre part, par les répercussions de certaines pathologies sur l’action des médicaments.

PolymédicationLes personnes âgées de plus de 65 ans, bien que ne représentant qu’un peu plus de 15 % de la population, consom-ment environ un tiers des prescriptions6. Des médicaments mal justifiés clinique-ment, une absence de réévaluation régu-lière de l’ordonnance et de hiérarchisation des pathologies à prendre en charge sont des facteurs qui conduisent à une poly-médication de la personne âgée. La polymédication entraîne plusieurs conséquences7 :– augmentation du risque d’interactions médicamenteuses ;– accroissement du risque d’EI ;– mauvaise observance médicamenteuse.Tout d’abord, le phénomène de cascade thérapeutique augmente le risque d’inte-ractions et génère de plus en plus d’effets indésirables. En effet, un nouveau signe fonctionnel conduit à la prescription d’un nouveau traitement symptomatique qui peut, à son tour, être responsable de la survenue d’un nouvel effet indésirable et ainsi de suite. Par ailleurs, les situations de polypathologies favorisent une mauvai se observance médicamenteuse. Médicaments inappropriés

Les médicaments inappropriés sont des médicaments dont le profil de tolérance est défavorable en gériatrie par rapport à d’autres alternatives thérapeutiques et/ou en raison d’une efficacité douteuse.

Les médicaments inappropriés sont définis par les critères de Beers8. Il s’agit d’une liste de trente médicaments ou classes médicamenteuses dont l’utilisation, indé-pendamment des doses, est à risque chez la personne âgée. Cette liste a été adaptée à la pratique française par le centre régio-nal de pharmacovigilance de Limoges (87)9. La liste française (voir l’enca dré) comporte trente-quatre critères. Elle est la première en Europe à aborder la notion de médica-ments inappropriés. Prescriptions inadaptées

Certaines prescriptions sont inadaptées lorsqu’elles sont injustifiées, lorsque leur pérennisation est inutile, que la person-nalisation est insuffisante (négligence des caractéristiques cinétiques, posologie excessive, insuffisante) et que les traite-ments symptomatiques sont trop systé-matiquement prescrits.

ConclusionPlus le patient est âgé et polymédica-menté, plus le rôle du pharmacien d’offi-ci ne, interlocuteur privilégié, est primor-dial. Il doit veiller à prévenir tout risque d’interaction médicamenteuse et d’effet indésirable afin de favoriser l’observance médicamenteuse. �

François Pillon

Pharmacien, Dijon (21)

fpillon3@hotmail.com

1. Moore N, Imbs JL. Effets indésirables des médicaments chez la personne âgée : une analyse de la banque

nationale des cas de pharmacovigilance. Rev Prat 1996 ; 46 : 396-9.

2. Merle L, Laroche ML, Dantoine T, Charmes JP. Predicting and preventing adverse drug reactions

in the very old. Drug and Aging 2005; 22: 375-92.

3. Laroche ML, Charmes JP, Marcheix A, Bouthier F et al. Elimination of glomerular filtration rate in the elderly:

Cochraulft-Gault formula versus Modified of Diet in Renal Disease formula. Pharmacotherapy 2006; 26:

1041-6.

4. Ferchichi S, Antoine V. Le bon usage des médicaments chez la personne âgée. La revue de médecine

interne 2004 ; 25 : 582-90.

5. Gray SH, Sager M, Lestico MR, Jalaluddin M. Adverse drug events in hospitalized elderly. J Gerontol Med

Sci 1998; 53A: M59-M63.

6. Paille F. La surconsommation médicamenteuse des personnes âgées. Thérapie 2004 ; 59 : 215-22.

7. Bauer C, Tessier S. Observance thérapeutique chez les personnes âgées : synthèse documentaire.

Colloque du 12-13 novembre 2001, CRESIF, 35 p.

8. Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly.

An update. Arch Intern Med 1997; 157: 1531-6.

9. Laroche ML, Charmes JP, Merle L. Potentially inappropriate medications in the elderly: a French

Consensus panel list. European Journal Clinical Pharmacology 2007; 63: 725-31.