Allo-immunisationsérythrocytaires

foeto-maternelles

Epidémiologie

• 1.1 million de grossesses conçues/an en France

• 15% de la pop est de groupe RH-• 150 000 femmes RH –• Le nombre annuel de femmes

RhD- avec fœtus RhD+ est de 90 000 ( 75 000 au-delà de 28 SA )

Fréquence

• Incompatibilités résiduelles: 0.9‰ soit 750 femmes par an

• 30 à 50 décès par an• Les ¾ de ces immunisations anti-D

surviennent au décours d’IVG, GEU, FCS, accouchements par prévention oubliée ou inadaptée

• ¼ survient au décours d’une hémorragie foeto maternelle – sans facteur de risque identifiable, – surtout au troisième trimestre

Incompatibilité foeto-maternelle érythrocytaire

• Conflit immunologique materno-fœtal entraînant la destruction d’hématies fœtales par des anticorps maternels– situation assez fréquente– souvent évitable +++– pouvant entraîner le décès fœtal

• Pronostic transformé par– Le génotypage foetal– l’échographie interventionnelle

Physiopathologie

Mécanismes de l’hémolyse fœtale

- Production d’anticorps maternels anti-érythrocytaires

-Anti-D représente 50% des immunisations

-Anti-Kell, anti-E, anti-C : 30% des immunisations

- L’épidémiologie des allo-immunisations montre :

- baisse de fréquence des Imm. Rh D

- augmentation des Imm. Non-Rh D

(accroissement de la pratique transfusionnelle)

Physiopathologie

• Production d’anticorps :– Réponse primaire

• IgM apparaissent en 6 à 8 semaines (PM 900 000)• IgG apparaissent secondairement (PM 160 000)

• Réponse secondaire– IgG apparaissent rapidement en réponse à une très

faible exposition– cette réponse est dose dépendante +++– Seuls les IgG passent le placenta pour se fixer sur les

Ag spécifiques des hématies foetales

• Formations des complexes immuns par fixation de l’anticorps sur le GR fœtal

- rôle de la densité d’Ag sur GR - affinité de l’anticorps pathogène pour

l’antigène

• Hémolyse différente du système ABO phagocytose des hématies dans la rate ++++ par

les macrophageslibération d’hémoglobuline et hémoglobinurie

Sources de l’immunisation

Le plus souvent, après transfusion foeto-maternelle à l’occasionde grossesses normales

75% des gestantes ont durant ou au décours de l’accouchement des hématies fœtales:

60% des cas : < 0,1 ml1% des cas : 5 ml0,25% des cas : 30 ml

Cette transfusion varie avec le terme:10 % des femmes ont 0,1 ml avant la fin du 2ème mois45 % des femmes durant le second trimestre60 % au moment de l’accouchement

Sources de l’immunisation

• A l’occasion d’accidents obstétricaux* 5% des FCS et des IVG ont une TFM* l’Ag RH1 est présent chez le fœtus dès le 30ème jour de gestation* GEU, IVG, MFIU, métrorragies, accouchements…..

• A l’occasion de manœuvres obstétricales* VME, DA, césarienne,* Amniocentèses : 2,5 %* IMG : 20 à 25% des patientes

• A l’occasion de transfusions* Cause rare d’allo-immunisations Anti-D* cause fréquente d’allo-imm. Non-D

Quantités suffisantes pour l’incompatibilité

Volume de la transfusion risque

< 0,1 ml 3%> 0,1 ml 14%> 0,4 ml 22%

Conséquences de l’hémolyse foetale

1) L’anémie- tolérance souvent bonne (jusqu’à 4 à 5 g Hb à T2)- compensation

* par augmentation des débits (Dopplers)* par érythropoïese (sécrétion d’érythropoïetine)* érythroblastose

2) L’hyperbilirubinémie et l’ictère nucléaire- Neurotoxicité de la bilirirubine indirecte liposoluble- Le fœtus n’a pas l’équipement enzymatique pour la convertir- Métabolisée par la mère après passage transplacentaire- Risque d’ictère nucléaire après la naissance

A un stade ultérieur Décompensation avec tableau d’anasarque

• * stade précoce (fonctionnel avec Hb entre 3 et 6 g Hb)- gazométrie normale- érythroblastose modérée- pas de thrombopénie

• * stade tardif (lésionnel où Hb < 3 g Hb)- souffrance tissulaire (élévation des enzymes hépatiques)- érythroblastose marquée- thrombopénie- stade peu réversible, séquelles, MFIU

Dépistage des allo-immunisations

• Reconnaître le risque– Respecter le calendrier de recherche

des RAI• Identifier le risque

– Les RAI positives doivent être identifiées pour reconnaître les patientes à risques d’IFM

• Pas de risques: anti-Lewis, anti-P1, anti-H1, auto-anticorps, etc…

• Risque limité d’un ictère hémolytique postnatal: anti-E, anti-Fya, anti-S, etc…

• Risque +++ en anté et post natal: anti-D, anti-c, anti-Kell

Prédiction de la sévérité de la maladie

• Le passé obstétrical

• Le génotype foetal

• les titres d’anticorps

• l’échographie et les dopplers

• la biliamnie

• la cordocentèse

Critères pronostiques

• Les antécédents obstétricaux +++* il faut connaître la sévérité des

ATCD obstétricaux et le terme* l’atteinte lors de la grossesse

suivante sera plus grave et plus précoce* valable que si le père est

homozygote

Critères pronostiques

• Le mode d’immunisation* À l’occasion d’une grossesse et par absence de prévention : atteinte progressive* si par transfusions : atteinte plus sévère car plus massive, et lors de la 1ère grossesse

Critères pronostiques

• Le taux des anticorps* Dosés en dilution :1/16; 1/32;

1/128; 1/256; 1/512…* Dosés en pondéral (µg/ml)

• Le type des antigènes concernés

Critères de pronostic

• Le groupe sanguin du père– soit homozygote (atteinte fœtale

certaine)– soit hétérozygote (50%)

• Dans ce cas, détermination du groupe sanguin fœtal – sur ADN fœtal circulant dans le sang

maternel+++ (dès 11SA),– réponse en qqles jours.– à confirmer 4 semaines plus tard sur un

autre prélèvement.

Echographie

• Recherche des signes d’anémie fœtale– Anasarque

• Épanchement péricardique• Ascite• Hydrothorax

– Une échographie normale n’élimine pas une anémie modérée ( normale jusqu’à 5g/dl)

Surveillance

• Surveillance biologique– Dosage des anticorps tous les 15 jours,

dans le même laboratoire• En coombs indirect : dosage en dilution• En dosage pondéral ( EFS) : taux d’alarme à 1 µg

• Surveillance échographique– Recherche des signes d’anasarques– Dopplers de l’artère sylvienne– Index de Phélan

Prise en charge

I) Surveillance clinique--- ( signes tardifs)* Diminution des MAF* Hydramnios

II) Surveillance échographiqueTous les 15 jours ou toutes les semaines selon les RAI

-si anasarque présent: il signe l’anémie fœtale < 6g d’Hb - si anasarque absent: n’exclut pas une anémie foetale

- vélocités max

III) Surveillance du rythme cardiaque fœtal* Tracé sinusoïdal = anémie sévère (<7 g Hb)

Anémie fœtale 31 SA: 4.3g Hb

Anémie fœtale 31 SA: 4.3g Hb

Surveillance fœtale et invasive

- Amniocentèse* diagramme de Liley et bili-amnie* corrélation entre l’anémie, l’hémolyse et la biliamnie* extrapolation possible à partir de 22 SA * risque de réactivation de l’immunisation:* éviter le passage trans-placentaire* permet le génotypage fœtal si père hétérozygote* en cas d’immunis. Kell1, l’indice optique peut sous-évaluer l’anémie foetale

Surveillance invasive

• Prélèvement de sang fœtal:

NFS = degré exact de l’anémie– mais réactivation de l’anémie et risque

propre du PDSF– n’est en fait pratiqué que dans la

perspective d’une transfusion in utéro

Situation la moins grave

• ATCD atteinte modérée ou apparition d’AC en fin de grossesse

• Titre AC proche de 1 µg/ml

• Echographie et dopplers normaux

• Amniocentèse discutée

• On attend 36-37 SA puis déclenchement

Situation grave mais simple

• ATCD dramatiques

• Taux très élevés d’anticorps

• Signes échographique d’anémie

• Pas d’amniocentèse, mais PDSF d’emblée et programme tranfusionnel +++.

Situation intermédiaire (la plus difficile)

• ATCD d’atteinte modérée

• Première apparition d’un taux élevé d’AC– Surveillance écho– Surveillance du titre des AC – Place importante de l’amniocentèse

Hohlfeld et collaborateurs

Avant 28 semaines

Après 28 semaines

PSF±transfusion Courbe de Liley

Zone I Zone IIa Zone IIb Zone III

Surveillance répéter amnio Répéter amnio avant 32 après 32 après deux après une semaines semaines semaines semaine

PSF±transfusion Accouchement

Attitude à adopter chez une patiente sans antécédent, dont le titre augmente en cours de grossesse et dépasse 1/16

Possibilités thérapeutiques

1) L’accouchement prématuré* Par déclenchement du travail ou césarienne* date choisie en fonction de la sévérité de l’anémie fœtale

2)- Les traitements transfusionnels

- Transfusion intra-périto

Les traitements transfusionnels

• Transfusion intra-péritonéale

• Transfusion dans la veine ombilicale

• Exsanguino-transfusion in utero

Prévention

. Lors des transfusions- vérification des

compatibilités sanguines lors de chaque transfusion- limitation +++ des transfusions

Prévention après l’accouchement

• Chez une femme Rh-- Si enfant Rh- : ne rien faire- Si enfant Rh + :

* gamma anti-D, <72h après l’accouchement

* dose adaptée à la transfusion foeto- maternelle+++

* efficacité contrôlée * par un test de Kleihauer

Prévention: RCPC du CNGOFDécembre 2005-février 2006

• Un autre regard sur la prévention• À l’image des autres pays européens• Prévention systématique plutôt que

ciblée

• La prévention ciblée n’évite pas ¼ des allo-immunisations faisant suite à

des hémorragies foeto-maternelles sans facteur de risque identifiable.

Passage des hématies fœtales dans la circulation maternelle

• 4% au premier trimestre• 12% au second trimestre• 45 % au troisième trimestre

Efficacité des différentes politiques de prévention

anténatale• Prévention ciblée en France:

réduction par 6 à 10 des allo-immunisations anti-D en 30 ans, toutes gravités confondues– Incidence actuelle: 0.8% à 2.2 %

• Malgré cette prévention, une allo-immunisation peut survenir

• D’où le rajout d’une supplémentation systématique au début du T3– Incidence obtenue: 0.1% à 0.7%– Réduction de 60 à 80 % / à la seule

prévention ciblée

Coût de la prévention

• Le surcoût d’un injection systématique d’anti-D à 28 SA aux femmes Rh- se justifie par – La diminution des allo-immunisations– La diminution attendue des formes

graves

• Peut être compensée par le génotypage fœtal RhD sur sang maternel

Recommandations: mesures générales (1)

• Double détermination de groupe sanguin et une RAI dès T1 chez toutes les femmes

• Si femme Rh-– Information à délivrer ( documenter

le groupe du conjoint)– Refaire RAI entre 26 et 28 SA ( souvent fait tous les mois…)

Recommandations: mesures générales (2)

• Si indication de prévention:– Si conjoint Rh- et paternité certaine: la

prophylaxie peut être évitée– Information et consentement à obtenir

avant administration de IgG anti-D– S’assurer avant toute administration

d’une absence d’immunisation par RAI < 8 jours (sauf situation d’urgence)

– Si génotypage disponible: RAS si fœtus Rh-

Recommandations: mesures générales (3)

• La posologie doit être adaptée• Injection dans les 72h ( bénéfice jusqu’à 30 jours)• La voie IV est toujours favorisée quand on s’approche

du délai de 72h ou en cas d’hémorragie foeto-maternelle identifiée

• Si nouvelle circonstance immunisante ( < 12 semaines pour une prévention de 300 µg): ne rien faire:– si risque modéré de passage des hématies et,– si le test de Kleihauer est négatif

• Tracabilité +++: noter dans le dossier– N° de lot– Spécialité injectée– Informer la patiente et expliquer clairement la nature de la

prévention effectuée.

Prophylaxie à T1

• Kleihauer non nécessaire ( grade C) car risque modéré de passage d’hématies foetales

• Pas de limite inférieure d’âge gestationnel pour la prévention

• Injection unique IV ou IM de 200 µg IgG anti-D pour– FCS ou menace de FCS, métrorragies– IVG ou IMG terme ou méthode utilisée– Môle, GEU– Prélèvements ovulaires, réductions

embryonnaires– Traumatisme abdominal, – cerclage

Prophylaxie à T2

• Si risque faible: – 200 µg, pas de test de Kleihauer:

• Métrorragies• Cerclage• MAP nécessitant une tocolyse

• Si risque important:– Kleihauer et adapter la posologie

• IMG, FCS tardive, MFIU, trauma abdominal• Intervention chirurgicale abdominale ou

pelvienne• Prélèvement ovulaire• Accouchement/césarienne

Prophylaxie à T3

• Toute femme enceinte RhD-, non immunisée contre l’AgD et dont le fœtus est connu ou présumé Rh+ se verra proposer une injection d’IGg anti-D de 300 µg en IM à 28 SA.

Prophylaxie à T3

• Il n’est pas nécessaire au décours de cette injection de répéter les RAI jusqu’à l’accouchement

• Ne plus les réaliser avant admission pour l’accouchement

• Si la patiente n’a pas reçu la prévention à 28 SA– Maintenir les RAI du 8ème mois– Prophylaxie ciblée maintenue

DANS LE POST-PARTUM (1)

KLEIHAUER :– Fait en salle, 1h après l'accouchement A

récupérer.– Non fait en salle d'accouchementA faire dès le

retour en chambre.GROUPE BEBE : A RECUPERER

Rhésus négatif Ne rien faireRhésus positif :

Si Kleihauer négatif : Faire une injection à la mère de 300 µg de gammaglobuline anti-D en intraveineux direct puis stop.Si Kleihauer positif : adapter selon le tableau du CNGOF

DANS LE POST-PARTUM (2)

• En cas d’oubli des IgG dans les 72 h, l’injection peut tout de même être réalisée jusqu’à 30 jours après l’accouchement

• Si prévention à 28 SA, le test de Coombs peut être positif chez le nouveau né Rh+ ( près de 10 % des cas)

Perspectives

• Le génotypage fœtal RhD sur ADN fœtal circulant dans le sang maternel

• Si Rh fœtal neg: recontrôler un mois plus tard• Si Rh fœtal positif: résultat certain

• Son utilisation éviterait la prévention sur foetus Rh- ( 1/3 des femmes Rh-)

• Mais:– Absence de standardisation des

techniques– Absence de kits– Absence de remboursement ( pas à la

nomenclature des actes)

Perspectives (2)

• Les IgG anti-D monoclonales– Parfaite sécurité biologiques– Éviter les ruptures de stock d’IgG

humaine d’origine exclusivement nord américaine

– Combien de temps…

Schema thérapeutique actuel (Natead®) et schéma proposé par LFB (Rhophylac®)

NATEAD®

100 µg 100 µg 100 µg 100 µg selon TK selon TK selon TK

12 semaines de 28-30 semaines de accouchement

Grossesse grossesse

200 µg voie 200µg voie IV 300 µg 200µg voie IV 200 µg voie g

IV ou IM en ou IM en cas voie IV ou IM en cas 200µg voie IV

cas d’HFM d’HFM ou IM d’HFM adaptation selon TK

RHOPHYLAC®