INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI XIe séminaire atelier d HGE 4 et 5 Février 2009

INDICATIONS ACTUELLES DELA TRANSPLANTATION HEPATIQUE

H. LAGGOUNE K. SAIDANI

XIe séminaire atelier d’ HGE

4 et 5 Février 2009

TH = Trt optimal des mdies hépatiques aigues et chroniques

en phase terminale. De + en + indiquée et de + en + réalisée

En Europe :

Janv. 1968 - Juin 2007 : 75555 TH; dont 12845 en France

En 2006 : 4779 TH; dont 1037 en France

Amérique du Nord :

249 TH supplémentaires /an

Survie en nette Évolution constante des indications

Introduction - Généralités :

1963 : 1ère tentative de TH ( Pr. STARZL ) ( enfant de 3 ans souffrant d‘ 1e insuf. hépatique terminale suite à une atrésie biliaire)

1983 : 1ère conférence de consensus à Bethesda : sortie du domaine expérimental de la TH ( partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des mdies hépatiques au stade avancé )

1993 : 2ème conférence de consensus à Paris TH procédé réglé

Thème principal Les indications

2005 : 3ème conférence de consensus à Lyon dédiée aux indications de la TH

Demande croissante : - prévalence des mdies

chroniques et tumorales hépatiques - Développement de la technique

- Amélioration de la PEC pré et post-op

- Levée de certaines limites

Pénurie persistante des greffons

Sélection juste et justifiée des patients et des Sélection juste et justifiée des patients et des

pathologies à transplanter pathologies à transplanter

Médecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteurMédecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteur

contrastant

Mais la problématique malgré tout cet intérêt

Liées à la maladie : Hépatite fulminante avec P° de perfusion < 40mm

Hg

Infection spontanée du LA non traitée

Impossibilité technique

Liées au terrain : Infection extra- hépatique ou

sepsis non contrôlés Défaillance multi- viscérale non

contrôlée Pathologie cardiaque ou

pulmonaire évoluée Lésions cérébrales

irréversibles Non compliance post- op

prévisible ( alcoolisme actif, toxicomanie)

Obésité morbide ( BMI > 35 )

Quelles sont ses indications générales ?

Avant tout Absence de CI +++

*A. Koffron, MD. Facs, J. A. Steins: Liver transplantation: Indications, pretransplant evaluation, surgery and posttransplant complications. Med Clin N Am 92 ( 2008 ) 861-888

T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 44—50

Indications de TH en Europe ( Janv. 1988 – Juin. 2007); selon l’ ELTR.

Autres : Budd Chiari : 623 T. bénignes et polykystose hépatique : 751Mdies parasitaires: 58 Autres mdies hépatiques: 582

1- Extension à certaines limites

2- Extension à certaines indications

3- Sur quoi faut – il actuellement insister

dans les indications « classiques » ?

Quoi de neuf dans les indications ?

• 1983 : Pas de TH si receveur > 50 ans

• 1993 : Notion âge physiologique > âge chronologique

Admission de : sujets > 60 ans

• 2005 : Confirmation de la tendance ( 65 – 70 ans )

1- Extension de la TH à un âge > 60 ans :

Recrutement pour TH d’une

population de +en + vieillissante

1- Extension de la TH à un âge > 60 ansPourquoi l’ âge pose- t- il problème?

Évolution de l’âge des receveurs en Europe ( mai 1968— juin 2006 ). Rapport ELTR.

T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (Janv. 2009) 33, 44—50

Donneur : Age > 60 ans; fréquemment franchi

Receveur : Limite acceptée : 70 ans; parfois +

* S’assurer :

Absence de co- morbidités ( HTA / Diabète/ Athérome/ Néoplasie)

Investigations à visée vasculaire et oncologique +++

1- Extension de la TH à un âge > 60 ans

Avènement des anti – rétroviraux

2- Extension de la TH aux sujets VIH+

Hépatites virales : 1ère cause de décès chez les HIV+VIH aggrave le Pc de l’infection / VHC, VHB

Effet néfaste des IS

Avant les années 2000 : SIDA CI absolue à la TH

Résultats de la TH : comparables chez les sujets HIV+ vs HIV-transplantés pour la même cause

Portage SIDA mdie

TH est indiquée : Insuffisance hépatique ou CHC

Critères d’ indication :

* Absence d’ antécédent d’ événement classant sida (sauf si réversible après thérapie anti- rétrovirale)

* CV VIH négative

* Tx de CD4 > 150 élmts / mm3

* Absence d’ infection opportuniste

2- Extension de la TH aux sujets VIH+

T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

Co- infection VIH-VHB :

Co- infection VIH-VHC :

Samuel D et al. J Hepatol 2008

2- Extension de la TH aux sujets VIH+( analyse : survie après TH )

• Nécessité de sélection prudente des malades

• Haut risque de récidive de la néoplasie ( TRT IS )

• Rémission : 5 ans Tumeurs solides

2 ans Hémopathies malignes

Liver Transplantation, Vol 7, No 1 ( January), 2001: pp 11-15Aijaz Ahmed et al Clin Liver Dis 11 (2007) 227–247

3- Extension de la TH aux patients avec antécédent de cancer extra- hépatique :

Malades sélectionnés avec faible risque de récidive+++

5,6 % des Kc dans le monde

Incidence mondiale : 564 000 nx cas / an.

TH = TRT théorique idéal du CHC sur cirrhose

Pb posés : Risque d’ évolution Tm pendant la phase d’attente

Risque de récidive Tm après TH

CI absolues : * Métastases

* Envahissement portal ou lymphatique

Priorisation sur liste + TRTs d’attente

4- Extension au CHC au – delà des critères de Milan :

* U. Sarpel; M. Schwartz; Liver transplantation for hepatocellular carcinoma- Hepatology Research 2007; 37 (Suppl. 2): S264–S266

Critères de sélection :

* Prédiction de la récidive ( ½ des causes de mortalité après TH

pour CHC ; ds 1 délai médian d’ 1 an post-TH )

* Probabilité de survie > 50 % à 5 ans

Critères de Bismuth ( 1993 ) :

1 nodule ≤ 3 cm; ou ≤ 3 nodules ≤ 3 cm

Critères de Milan ( 1996 ) :

1 nodule ≤ 5 cm ou

2 ou 3 nodules ≤ 3 cm sans thrombose portale tumorale

Critères de l’ UCSF ( 2002 ) : ( U.S. ) +++

1 nodule < 6,5 cm ou

≤ 3 nodules dont le + volumineux ≤ 4,5 cm et la Σ ≤ 8 cm* S. Roayaie, M- J. Llovet, Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Is Expansion of Criteria Justified? Clin Liver Dis 9 (2005) 315– 328

CHC non résécable traité par TH : Tx de survie à 5 ans = 63 - 80 % Tx de récidive = 4 - 21%.

En France ≈ 30 % des TH pour CHC sont hors critères de Milan

25 - 50 % des Tm hors critères de Milan sans envahissement veineux pré- op. pourraient être guéries / TH Extension des critères de Milan

Empirique Rationnelle

T. Decaens, M. Hurtova, C. Duvoux; Transplantation hépatique pour CHC; GCB 01/ 2009

( ≠ciat° Tm, invas° vasculaire, distribut° bilobaire, nodules satellites, Tx αFP, PAL, étiologie de l’ hépatopathie, marqueurs moléculaires : pertes d’hétérozygotie…)

( taille et nbre des nodules )

E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117




dans les indications « classiques » ?


Extension de la TH aux autres tumeurs hépatiques extra- CHC

• Cholangiocarcinome :

4 % des indications de TH :

* Impossibilité de résection carcinologique ou CI * Dc très précoce : Pas de dissémination extra- hépatique ( surtt GGaire ), Après TRT néo- adjuvant ( RT – CMT )

Tx de survie à 1, 5 et 10 ans : 58, 29 et 21 % Tx de récidive = 51 % 2 ans après TH

TH doit être réservée aux centres spécialisés


• Hémangio- endothéliome épithélioïde :

TH. indiquée : * Tm multifocales, inextirpables avec ou sans métastases

Etudes à Pittsburg et Cincinnati : Tx de survie post – TH = 71 – 76 % versus 43 - 69 % sans TH

ELTR : 110 patients : Tx de survie post- greffe = 90 % versus 76 % sans TH

Etude multicentrique ( Mehrabi et al.) : TH = TRT le + efficace ; survie à 1 et 5 ans = 96 % et 55 %


• Hépatoblastome :

La + fréquente des Tm hépatiques de l’ enfant ( surtt < 3 ans)

TH envisagée : * Tm. inextirpables même après CMT

* Résection incomplète

* Récidive tumorale


• Métastases hépatiques des tumeurs

neuro- endocrines :

Souvent multifocales et bilatérales

Posent 2 Pb : * volume tumoral

* Σdr tumoral

TH proposée :

Tm. non résécables ou Σtiques, ne répondant pas à la

CMT ou aux méthodes interventionnelles.


103 patients transplantés* : Tx de survie : 60% à 2 ans et 47% à 5 ans

Facteurs prédictifs de survie : Age < 50 ans Type de Tm primitive TRT/ octréotide avant greffe Chirurgie abdominale non délabrante

TH contre- indiquée** : * Extension au TD haut * Localisation primitive duodénale et/ou pancréatique * HPM

*Lehnert et al.** Le Treut et al. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117




dans les indications « classiques » ? Défaillance hépatique aigue Hépatopathies chroniques avancées


1- Défaillance hépatique aigue :

Hépatite aigue sévère : TP < 50 %.

sub- fulminante : délai ictère – EH de 15 j à 3 mois

fulminante : délai ictère – EH < 15 jours

Déterminer rapidement le Pc : Différencier les patients qui

vont s’améliorer de ceux qui vont s’aggraver +++

No Liver , No life !!!!

« TH = le + souvent le seul recours »

S’ adresser à un centre de transplantation en urgence

Critères de CIichy : Existence d’ une confusion ou d’ un coma Et : Fact. V < 20 % chez des sujets de – de 30 ans < 30 % chez des sujets de + de 30 ans

Critères du King’s College : * Hépatite fulminante au paracétamol : pH < 7,30 ou lactates ( en artériel ) > 3 mmol/L Ou : INR > 6,5 + Créatininémie > 300 umol/L + EH grade III ou IV * Hépatite fulminante non liée au paracétamol : INR > 7 ou au – 3 des critères suivants : INR > 3,5 Bili > 300 umol /L Age < 10 ou > 40 ans Délai : ictère – EH > 7 jrs

P. Ichai, D. Samuela, Transplantation hépatique pour hépatite fulminante; Gastroentérologie Clinique et Biologique (01/ 2009)

( Cirrhoses, Mdies cholestatiques, Mdies métaboliques génétiques )

75 % des TH en France

Pc vital engagé dans un délai de 1 - 3 ans Dès la survenue d’ 1e complication : Ascite récidivante ou réfractaire / ISLA, HD / rupture de varices récidivantes, Épisodes répétés d’ EH sans facteur déclenchant , EH chronique, SHR, Σdr hépato- pulmonaire et HTAP débutante Ictère persistant avec Bili T. > 100 umol/L Facteurs de coagulation < 50 %

2- Hépatopathies chroniques avancées :

QUAND ?

C. Francoz, J. Belghiti, F. Durand; Indications of liver transplantation in patients with complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:175

Score Child – Pugh : Longtemps utilisé pour évaluer la gravité des patients en liste d’ attente

Depuis 2002, aux Etats-Unis : Score MELD (Model for End-stage Liver Disease) = principal critère de classement des patients en attente de TH

2- Hépatopathies chroniques avancées :Quels critères prendre en compte pour prioriser un

patient ?

Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

Score MELD :

But : * Optimiser l’égalité des chances d’obtenir un greffon * Réduire le délai et la mortalité en liste d’attente ( donner la priorité aux patients les + graves ).

Inutile d’ inscrire les malades : MELD < 15 – 17 : « Greffe prématurée »

Évaluation après 5 ans : bénéfices clairs : * Réduction de la mortalité * Durée d’attente

Peut- on l’ améliorer ?

Le + étudié : Natrémie < 130 mmol/L ( valeur prédictive additive avec le MELD, surtt si < 15 )


Depuis 6 mars 2007 en France :

« Score Foie »: multi- critère; complexe.

Bénéfices :

Tx de décès et retrait de liste pour aggravation de 22 %

greffes « prématurées » de 52 %

Tx d’accès à la greffe passé de 36,7 à 39,4 %

durée d’attente


2- Hépatopathies chroniques avancées :

* Cirrhose virale B : Principal Pb posé : Prévention de la récidive sur greffon

Avt TH : Réduire CV < 105 copies /ml Analogues nucléosi(ti)diques ( adéfovir+++) Si CV ≈ 105 copies /ml TH à discuter !!!

Pdt et au cours des 2 années post- TH Administration prolongée systématique de fortes doses d’ Ig anti- Hbs + anti- viral : Survie post- TH = 85 % à 5 ans Tx de récidive à 5 ans < 10 %

En l’abs de prophylaxie: Tx de récidive = 80 % survie < 50% à 5 ansT.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

* Cirrhose virale C : 1ère indication en Europe et la 2e en France.

* Récidive constante après greffe chez les patients virémiques au moment de la TH et évolution vers la cirrhose + rapide ( 15- 25 % 5 ans après TH )

* Prévention de la récidive : Bithérapie anti - virale ( INF pégylé + ribavirine ) en pré et post- TH précoce résultats médiocres ( Tx de réponse virologiques soutenus de 30- 40 % )

* Survie des patients à 5 ans : 89 % Sans cirrhose 62 % Cirrhose

T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

Cirrhose alcoolique :

En Europe : 32 % des TH pour cirrhose (1988 – 2007)

Lorsqu’ elle est indiquée : S’assurer Une période d’abstinence ≥ 6 mois +++ ( utilisée par la majorité des centres même si elle n’ est pas pas validée ).

PEC de l’alcoolisme avant et après TH : Condition nécessaire au succès de la greffe sur le moyen et long terme.

PEC multidisciplinaire +++ ( hépatologues, psychologues et addictologues ).

Cirrhose auto- immune :

TH indiquée :

* Échec au TRT immunosuppresseur, avec progression de la cirrhose

* Complications de l’ HTP et IHC

* Rares formes fulminantes

Survie post- TH = 90 % à 5 ans

65 – 80 % à 10 ans

Risque de récidive variable selon les séries :

8 % à 1 an post - TH

68 % à 5 ans

D. Samuel, E. Kimmoun : Récidive de la maladie initiale. EMC, Hépatologie, 7-043-B-20, 2005

Maladies cholestatiques :

CBP :

En France : 2 %2 % des TH

Critères d’ indications :Critères d’ indications : * Prurit invalidant résistant au TRT médical + asthénie majeure * Bili > 100 umol /L * HTP compliquée, Insuf. Hépatiq. * Détérioration histologique malgré TRT / AUDC

En post- greffe : Survie à 5 ans5 ans = 85 – 90 %85 – 90 %

Récidive sur greffon à 10 ans10 ans==40%40%

Intérêt de AUDC ++ Intérêt de AUDC ++ ( sortie de liste de ( sortie de liste de certains malades )certains malades )

CSP :

En France : 4 %4 % des TH

Critères d’ indications :Critères d’ indications : * Ictère persistant * Angiocholites récidivantes ss possibilité de chirurgie * Cx d’ HTP ou d’ insuf. hépatiq.

En post- greffe : Survie à 5 5 ans ans = 75- 80 %75- 80 %

Récidive sur greffon à 10 10 ansans = 30 %30 %

Autres indications : 9 % des TH

Mdies métaboliques génétiques :

Avec atteinte hépatique :

* Hémochromatose et MW.

* Déficit en α1-antitrypsine

* Tyrosinémie héréditaire

* Porphyrie érythropoïétique

* Mdie de Gaucher

Sans atteinte hépatique ( déficit

enzymatique métabolique hépatique) :

* Hyperoxalurie Itive

* Hypercholestérolémie essentielle

* Neuropathie amyloïde familiale héréditaire.

Σdr. de Budd- Chiari :

Indications de la TH :

* Formes suraiguës

* Cirrhose décompensée ou échec d’ 1e anastomose porto - cave trans- jugulaire ou chirurgicale ).

Survie à 5 et 10 ans = 90 et 84 %

* Ecchinococcose alvéolaire

* Polykystose hépato- rénale

* Mdie de caroli diffuse

* Tm bénignes hépatiques

menaçant le Pc vital

* Mucoviscidose

TH et NASH :

1ére cause d’ hépatopathie chronique aux USA

NASH Cirrhose : 3 - 15%

NASH = 50 % des cirrhoses cryptogénétiques

TH ET NASH : Très peu d’articles consacrés à cette

indication

TH pour cirrhose cryptogénétique :

8 % en Europe7 % aux Etats- Unis

A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

Pb posés :

1- TH CI en cas d’ obésité morbide

2- Effets de l’ insulino- résistance sur la morbi- mortalité ( Tx de survie de 64 % chez les receveurs diabétiques versus

91 % chez les non diabétiques, toutes indications confondues )

3- Risque de dysfonctionnement primaire du greffon; si : foie du donneur stéatosique ( > 30 % : TH CI )

4- Récidive de la stéatose et de la NASH ( dans les 6 premiers mois, et la cirrhose dans les 2 ans post- TH )

5- NASH « de novo » fréquente : mécanismes complexes

métaboliques mais aussi médicamenteux ( CTC, inhibiteurs de la calcineurine )

A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

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Expérience algérienneGroupe de transplantation Alger- Rennes

ViralesBudd- Chiari

Auto- Immune

Cryptogénétique

Alcoolique

CBP

CBS

Nbre de patients transplantés = 26

Vivants = 17 ( 65 % )

Mortalité des donneurs = 0

Réunion commune SAHGE- AFEF, Juin 2008

Le succès de la TH et les progrès spectaculaires

apparus ces dernières années entraînent une extension

de ses indications.

Les indications restent mûrement réfléchies afin de faire face à la pénurie croissante de greffons mais de nouvelles options doivent être envisagées ....

Conclusion :

Documents

INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI XIe séminaire atelier d HGE 4 et 5 Février 2009