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Indications d’allogreffes de CSH hors oncologie
Karima YAKOUBEN
Hôpital Robert-Debré, APHP
Université Paris 7 – Paris Diderot
Deux principales indications
• Les aplasies médullaires
• acquises idiopathiques
• Constitutionnelles
• Les hémoglobinopathies sévères
• Drépanocytose sévère
• B thalassémie majeure
Aplasies médullaires acquises
• Allogreffe de CSH en 1ère ligne
• MSD
• CDT immunosuppresseur :Cy 200 mg/kg DT +SAL
• 95% guérison
• Faible TRM
• Peu gonado-toxique
• Allogreffe de CS en 2nde ligne
• MUD/ USP
• si réfractaire à 6 mois post SAL- CsA
• CDT à base de Fludarabine- Campath et Cy
Aplasies médullaires Constitutionnelles
• Anémie de Fanconi
• Dyskératose congenitale
• Neutropénies sévères congénitales
• Anémie de Blackfan Diamond
• Amégacaryocytose congénitale
• GATA-2?
Aplasies médullaires
• Evolution
– 3e indication
d’allogreffe.
– Augmentation
de 50% en 5 ans
• Etiologies
Severeaplas canemia
Fanconianemia
Otheracquiredaplas canemia
OtherIBMFunknown
47%
28%
15%
9%
Pauline Simon, 2011
Considérations générales
• Population essentiellement d’âge
pédiatrique
– Diagnostics tardifs possibles (FA, DKC…)
• Balance bénéfices-risques
– Ne pas greffer trop tôt
• Morbidité chez le tout-petit
– Ne pas greffer trop tard
• Allo-immunisation
• Surcharge martiale
• Evolution clonale
Considérations générales (2)
• Pathologies constitutionnelles
– Souvent syndromiques
• « comorbidités » à prendre en considération pour
la greffe
• Suivi spécifique au long cours: FA et DKC +++
– Attention particulière pour les donneurs de la
fratrie
• Meilleurs donneurs
• Porteurs silencieux: FA, BDA
Blood 2013
Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation in Fanconi anemia: the European
Group for Blood and Marrow Transplantation
experience
R. Peffault de Latour, R. Porcher, J. H. Dalle, M. Aljurf, E. T. Korthof, J. Svahn, R.
Willemze, C. Barrenetxea, V. Mialou, J. Soulier, E. Cappelli, J.C. Marsch,
C. Peters, G. Socié and C. Dufour
On behalf of the FA committee of the Severe Aplastic Anemia Working Party and
the Pediatric Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group
Greffe et Fanconi
− 789 premières allogreffes 509 patients vivants à un an de la greffe (152 centres, 32 pays)
− 1972-2009 (>1990, 88%)
− H/F 53%/47%
− Age médian à la greffe: 10 ans (5 mois – 47 ans)
− Donneur familial matché 65%
− Moelle 79%
− Conditionnement − A base de Fludarabine 29%
− Irradiation 27%
− Déplétion T ex ou in-vivo 41%
Survie globale
Suivi médian: 6 ans Décès: n=74 (15%)
Néoplasies secondaires: 52%
TRM 21%
71% à 15 ans (95%CI 64–80)
49% à 20 ans (95%CI 38–65)
Without period With period
HR (95% CI) p HR (95% CI) p
Age ≥ 10 yrs 1.88 (1.17–3.03) 0.009 1.85 (1.15–2.97) 0.011
Clonal evolution 3.31 (1.72–6.39) 0.0004 3.39 (1.75–6.54) 0.0003
Prior cGvHD 2.72 (1.65–4.46) <0.0001 2.64 (1.60–4.34) 0.0001
Transplant > 2000 … … 0.48 (0.23–1.01) 0.052
Type de donneur et période de greffe
Period effect P<0.0001
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time (months)
Ove
rall s
urv
iva
l
1972-2000
No. at risk
315 209 186 158 142 128 105
134 46 42 38 34 30 25
Genoidentical
Phenoidentical
0 20 40 60 80 100 120
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time (months)
Ove
rall s
urv
iva
l
2001-2009
No. at risk
229 132 77 44 15 5 0
161 75 49 31 12 3 0
Effet de la Fludarabine (>2000) sur la survie globale O
ve
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No fludarabine
Fludarabine
Genoidentical donor
Ove
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Phenoidentical donor
p=0.34 p=0.008
HR 0.73 (0.39-1.39) HR 0.47 (0.27-0.82)
Effet de l’ATG (>2000) sur la survie globale O
ve
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No ATG
ATG
Genoidentical donor
Ove
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Phenoidentical donor
p=0.013 p=0.48
HR 0.79 (0.42-1.50) HR 0.50 (0.29-0.86)
Effet de l’ICT (>2000) sur la survie globale O
ve
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No TBI
TBI
Genoidentical donor
Ove
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Phenoidentical donor
p=0.77 p=0.13
HR 2.32 (0.79-6.31) HR 1.14 (0.489-2.68)
Moelle versus CSP (>2000) et Survie globale O
ve
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
BM
PB
Genoidentical donor
Ove
rall s
urv
iva
l
Time from transplant (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Phenoidentical donor
p=0.018 p=0.063
HR 1.83 (0.97-3.46) HR 1.93 (1.12-3.34)
Conditionnements actuels Saint-Louis
Donneur géno-identique
• Moelle
• Cyclophosphamide 40mg/Kg dose totale J-6 à J-3
• Fludarabine 90mg/m2 dose totale J-5 to J-3
• Pas d’ATG
• Pas d’ICT
• CSA-MMF
Donneur phéno-identique (10/10)
• Moelle
• Cyclophosphamide 40mg/Kg
dose totale J-6 to J-3
• Fludarabine 120mg/m2 dose
totale J-5 à J-2
• ATG 7,5mg/Kg J-3 et J-2
• ICT 2 Gray J-2
• CSA-MMF
Résultats en géno-identique
0 20 40 60 80 100
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Overall survival
Time in months
Pro
port
ion
surv
ivin
g
Benajiba L et al, Blood 2014
Oct 2004 – Janv 2013 N=20 Pas de MDS Age médian: 9 ans (6-19) 16 MO / 4 CB 1 patient décédé d’infections 3 GvH aiguës sévères 2 GvH chroniques extensives Suivi médian: 2 ans (0.2-7.4)
Néoplasies secondaires
Univariate Multivariate
HR (95% CI) p HR (95% CI) p
Greffe ≥ 10 ans 2.53 (1.36–4.70) 0.003 2.89 (1.53–5.45) 0.001
CSP 3.21 (1.25–8.25) 0.015 3.06 (1.18–7.91) 0.021
Donneur non
apparenté
0.75 (0.40–1.39) 0.36 … …
Conditionnement MA 1.45 (0.31–6.78) 0.64 … …
ICT 0.50 (0.25–0.99) 0.048 … …
Fludarabine 1.61 (0.51–5.05) 0.42 … …
cGvHD 4.20 (2.26–7.80) <0.0001 4.72 (2.51–8.86) <0.0001
Suivi au long cours adapté absolument nécessaire
Cancer 2008
• 13 patients FA ont secondairement développé
un carcinome des VADS
• Tous avaient eu ICT et cGVHD
• Survenue médiane à 10 de la greffe
Un seul patient vivant à ce jour
Seule une chirurgie précoce peut être curative
Faut-il greffer en cas d’évolution clonale?
JCO 2013
113 pts, CIBMTR 1985-2007
Evolution hématologique:
- MDS, 45;
- LAM, 14;
- Anomalies cytogénétiques
Isolée 54
Résultats meilleurs si greffe avant
l’âge de 14 ans, si anomalies
cytogénétiques isolées et en
situation géno-identique
Talbot et al, Haematologica 2014
• Greffe séquentielle
• FLAG: Fluda 30mg/m2 5 jours+ AraC 2g/m2 5 jours sous GCSF
• Puis RIC allo (FLU/CY/ATG/TBI) + CSA/MMF
• Août. 2006 – Dec. 2011
– 6 pts (5 LAL & 1 MDS), âge médian 20.5 ans (5-28)
– 3 CB (2 doubles) & 3 moelles
– Délai médian de prise de greffe 21 jours(14-35)
– 2 GvH aiguës et 2 GvH chroniques
– Tous les patients sont vivants avec un suivi médian de 30 mois (5-72)
Faut-il greffer en cas d’évolution clonale?
Dyskératose congenitale
- Transmission liée à l’X, autosomale récessive et autosomale dominante
- Aplasie(60-80%)
- Mutations dans le complexe des gènes des télomérases télomères de petite taille
- Peau pigmentée, réticulée/ distrophie inguéale/ leucoplasie linguale
- Déficit immunitaire, pré-disposition aux cancers (20-3% > 50 ans)
DKC et allogreffe
Alter et al, Blood 2009
Survie globale
N=65 (literature)
N=11 (NCI)
35%
35%
− Complications post-greffe
− Non prise / rejet
− Toxicité hépatique et pulmonaire
− Néoplasie secondaire
Alter Blood 2009
Dyskératose congénitale
• Etude CIBMTR (Gadalla et al , BBMT 2013)
– 34 pts , très hétérogènes
– Cdts variés
– 50% MSD
– TRM à J120: 30%
– OS à 5 ans: 57%
– OS à 10 ans: 30%
– Décès tardifs: fibrose pulmonaire
– Facteurs de bon pronostic: • MSD
• RIC sans ICT
• Etude EBMT
– 80 patients, hétérogènes
– Cdts variés
– 50% MUD, 32% MSD, 18% MMD
– Majorotaitement BM
64% at 5 yrs
EFS 52% at 5 yrs
Dyskératose congénitale
Indications de greffe actuelles • Aplasie médullaire
• MSD > MUD
• Avant évolution clonale
• En l’absence de défaillance viscérale.
• RIC avec fludarabine et sans ICT
• Surveillance à vie: seconds cancers et défaillance viscérale (poumons+++)
Neutropénie congénitale sévère
• Ensemble hétérogène de maladies rares:
– ELANE:
• nombreuses mutations
• pas de corrélations génotype/phénotype
– Shwachman-Bodian-Diamond syndrome (SBDS, 4
cas/an en France)
– Gènes des glycogénoses, HAX1 et G6PC3
– GATA2: MDS? Aplasies?
• 30-35% de gènes non identifiés
• Registre national: 615 cas répertoriés
• 40-45 allogreffes
SCN – Indications de greffe
Alter et al, Blood 2009
• ELANE:
– Mutation G185R
– Résistance ou dépendance au GCSF à plus de 20gamma/kg/j
– Infections à répétition
– Evolution clonale
• SDS:
– Pronostic lié à l’atteinte hématologique
– Score publié par le groupe français fonction de l’âge au diagnostic
(+/- 3 mois) et de l’ importance des cytopénies initiales (0 à 2)
Score = 0, peu de complications; score = 2: 80% d’évolution en
MDS
– Très mauvais résultat des greffes si MDS
• AUTRES:
– Fonction des atteines viscérales associées, notamment
neurologiques
SCN – Modalités de la greffe
Alter et al, Blood 2009
Quatrième atelier pratique d’harmonisation en allogreffe Dalle JH et al, Pathol Biol, 2014
• GREFFON:
– Géno-identique, utilisation validée
– Phéno-identique, utilisation probablement de plus en plus fréquente mais restant à valider
– USP non apparentée: si protocoles prospectifs, centres expérimentés
• CELLULES: MO >> CSP
• CONDITIONNEMENT:
– Pas de place pour l’ICT
– Conditionnement myélo-ablatif (à toxicité réduite?) sauf pour SBDS
Anémie de Blackfan Diamond et allogreffe
• Pathologie de la synthèse des ribosomes
• 14 gènes identifiés
• Environ 35% des patients sans gène retrouvé (Fagioli et
al)
• Anémie macrocytaire/normocytaire dès la naissance ou au cours des 6 premiers mois de vie at birth
• Reticulocytopénie
• Dosage d’ADA élevé
• Erythroblastopénie
Blackfan-Diamond Anemia
Anémie de Blackfan Diamond et allogreffe
Fagioli et al, BJH 2014
• 30 patients
• Age médian à la greffe: 6 ans
• 83% des greffes > 2000
• MSD 53%, MUD 47%
• Indications: majoritairement non répondeurs aux
corticoïdes
– dépendance transfusionnelle 27
– pancytopénie 2
– MDS 1
• Prise de greffe: 28 /30
• 3 décès: infection, MVO, GVH
• 1 ostéosarcome 10 ans post-greffe
Fagioli et al, BJH 2014
aGVHD III-IV: 24% cGVHD: 21% Facteurs pronostiques sur la survie globale: âge période de greffe (ferritine, aGVHD sévère)
Survie globale
75%
Lipton MJ, Pediatr Blood Cancer, 2006,46:558-64
Causes de décès: Infections, hémochromatose
BDA non greffés
100% si rémission
86.7% stéroides-dépendants
57.2% transfusiom dependants
p=0.007
p=0.08
Survie en fonction des traitements
Anémie de Blackfan Diamond et allogreffe
−Indications
− Absence de réponse aux corticostéroïdes
− Dépendance aux corticostéroïdes
− Evolution vers la pancytopénie et évolution clonale
− Donneur
− Si géno-identique : exclure un donneur silencieux!!!
− Consensus européen
−Greffe avant l’âge de 10 ans
−Conditionnement myélo-ablatif
Amegacaryocytose congénitale et allogreffe
−Etude EBMT
− Rétrospective, 1987-2013
− 63 patients, 30H/33F
− Donneurs apparentés, n=25
− Moelle, n=31
− MAC, n=41
− Incidences cumulatives aGvHD: 13%, cGvHD: 6%;
TRM, 12%
− Survie globale à 5 ans 76%
− Bénéfices si donneur apparenté et conditionnement
myélo-ablatif
− Recommendations
− greffe entre 2-5 ans/ donneur apparenté/ MAC / Moelle
− Amélioration récentes des résultats avec MUD
Fadh et al, unpublished Pediatric Disease WP
Conclusions
− Indications
− A proposer après l’âge de 12-24 mois
− Dès les premières transfusions / infections
(neutropénies)
− Avant toute évolution clonale
− Donneur
− MSD demeure le meilleur donneur s’il est sain!
− Source cellulaire:
− Moelle ++++
− Suivi multidisciplinaire au (très) long cours
DREPANOCYTOSE
Myelo-ablative conditioning regimen
BU
CY
ATG
Day -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Conditioning RegimenSCT
CSA 6CSA 6--9 9 monthsmonths
Short MTX Short MTX
« First » reports
« first » results
Belgium USA France
Vermylen et al Walters et al Bernaudin et al
BMT 1998 21 NEJM 199619-Blood 200024
Period 04/86-01/97 09/91-03/99 11/88-12/04
Patients (n) 50 50 87
Median age 7.5 y 9.4 y 8.8 y
Age (range) 0.9-23 y 3.3-14 y 2.2-22 y
Strokes n (%) 4 (8%) 14/26 (54%) 36 (41%)
Ferritin :
mean (range) ng/ml ? 1542 (58-6795) 911 (13-3820)
ATG source Fresenius Horse ATGAM Rabbit ATG
dose 15-90 mg/kg 90 mg/kg 20 mg/kg
Follow-Up
median (range) 5 (0.9-15 y) 3.2 (0.5-7.9 y) 6 (2-17.9 y)
> 2 years FU 26 87
Rejections 10% 10% 7%
TRM 7% 6% 6.9%
EFS 82% 84% 86.1%
aGVHD>II 20% 15% 20%
cGVHD 20% 12% 13.5%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years post-Transplant
Ev
en
t-F
ree
Su
rviv
al p
rob
ab
ilit
y (
%)
Number at risk
Group: 0
23 17 17 15 15 11 8 2 1 1 1
Group: 1
119 68 40 17 10 0 0 0 0 0 0
Year of Transplant
0= < 2000
1= > 2000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years post-Transplant
Ev
en
t-F
ree
Su
rviv
al p
rob
ab
ilit
y (
%)
Age at Transplant
< 16 years (n=132)
> 16 years (=12)
French cohort N>250
MAC BU+CY, n=688
MAC BU+FLU, n=66
MAC TBI + other, n=24 MAC FLU+Treo±Other,
n=17
MAC other, n=14
RIC TBI + fludarabine, n=12
RIC Fludarabine + cyclophosphamide,
n=46
RIC TBI + other agents, n=28
RIC BU + fludarabine, n=48
RIC other, n=11
RIC, n=133
(80%)
HLA-identical HSCT for SCD
Conditioning Regimen
RIC, n=133, 13%
MAC, n=855, 87%
HLAid HSCT for SCD - Retrospective study
Event-free (Disease-free) Survival at 5 years 92.2% (SE: 2.6%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years post-Transplant
Ev
en
t-fr
ee
Su
rviv
al p
rob
ab
ilit
y (
%)
Number at risk
142 85 57 32 25 11 8 2 1 1 1
Event-free (Disease-free) Survival at 5 years 92.2% (SE: 2.6%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years post-Transplant
Re
jec
tio
n p
rob
ab
ilit
y (
%)
Number at risk
142 85 57 32 25 11 8 2 1 1 1
Rejection at 5 years : 2.8% (SE: 1.7%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years post-Transplant
Su
rviv
al p
rob
ab
ilit
y (
%)
Number at risk
143 87 59 34 26 11 8 2 1 1 1
Survival at 5 years: 95% (SE: 2%)
Overall Survival
BM, n=835 PB, n=73 CB, n=75
5 year OS 96% (95-
98) 79% (65-93)
100%
(100-100)
p <0.001
Probability of 5Y Overall Survival was 95% +/- 1
In Multivariate Analysis a significant lower overall survival was shown in patients transplanted with PB, compared to BM and CB (PB) (p=0,002, HR=5,255);
HLAid HSCT for SCD - Retrospective study
Median follow up was 49 months (range 1-273 months)
23 patients did not engraft and 60 had late graft loss
29 patients underwent a second HSCT
62 patients died (45 after BM, 16 after PBSC, 1 after CB)
Cause of death was:
- Transplant related: 57
- Recurrence or persistance of primary
disease: 3
- Secondary malignancy: 2
Event Free Survival*
BM, n=835 PB, n=73 CB, n=75
5Y EFS 81% (78-84) 73% (62-85) 90% (83-
97)
p (Gray)= 0.02
In Multivariate Analysis EFS was better in the HSCTs performed after 2000 and in children (year of transplant (> 2000) (p=0,016, Exp(B)=0,629); (adults (>18yrs) (p=0,000, Exp(B)=2,38)
Conditioning regimen did not impact on EFS
Probability of 5-years Event Free Survival was 80% +/- 1
HLAid HSCT for SCD - Retrospective study * Events : cGVHD, graft failure and death
Bhatia et al, 2015
• Modifier les CDT pour HSCT MSD
– objectif: réduire la toxicité
– risque: majorer le rejet?
• Elargir les indications?
– En faveur: pathologie chronique, traitement chronique,
morbidité à l’âge adulte: espérance de vie diminuée
– contre: TRM
Questions
• Allogreffe en dehors des MSD
– Quel donneur?:
• USP non apparentées
• MUD: : 10/10; 9/10 acceptable?
• Haplo?
• Gene therapy
• Quel conditionnement pour des greffes
alternatives?
Extension des indications SCD
Thalassémie
Ineffective
erythropoiesis
Erythroïd hyperplasia
(BM and extraBM)
Hemolytic anemia
Chronic transfusions
Iron overload
± Hepatitis C
Multiple organ
damages:
Heart, Liver,
Endocrine deficiencies
• To avoid early death:
– Chronic transfusion
– Permanent and efficient iron chelation therapy
• Deferoxamine
• Deferiprone
• Deferasirox
• But < 50% of patients still remain alive
after 35 year of age
HSCT is the only curative treatment
for major β-thalassemia
Angelucci, E. et al. Haematologica 2008;93:1780-1784
Figure 2. Numbers of HSCT performed for thalassemia
through the years in centers of the EBMT
First report and results
Lucarelli et coll., NEJM 1990
• 222 patients < 17 years of age
– OS: 82%
– EFS: 75%
• Multivariate analysis for 116 pts
– Highly homogeneous patient group and therapy
– Bu14 + Cy200
– GvHD prophylaxis: • CSA + MP
• ± ATG
Pesaro score
Class 1 Class 2 Class 3
Chelation Regular Regular/
Irregular
Irregular
Hepatomegaly
> 2 cm
No No/Yes Yes
Liver Fibrosis
(biopsy)
No No/Yes Yes
Risk
Factors
Risk
Classes
OS 94% 80% 61%
EFS 94% 77% 53%
Recurrence 0% 9% 16%
HSCT from related donors for
Class 1 & Class 2 patients under 17y.o.
About 515 classes 1-2 patients under 17 years of age
In order to decrease the rate of rejection: + Thiotepa for patients less than 4 years
and short course MTX Lucarelli & Gaziev, Blood Reviews 2008
