LA CANCEROGENESE. 1: LA CELLULE CANCEREUSE Le cancer est le résultat d'une évolution cellulaire clonale. C'est à dire que toutes les cellules cancéreuses

LA CANCEROGENESE

1: LA CELLULE CANCEREUSE

• Le cancer est le résultat d'une évolution cellulaire clonale. C'est à dire que toutes les cellules cancéreuses proviennent de la même cellule transformée ou maligne.

Morphologie

• Au cours des divisions cellulaires, une cellule modifie son génome. L'accumulation des mutations successives aboutit à une cellule proprement dite "cancéreuse". On la reconnaît à l'examen microscopique sur ses critères morphologiques.

• C'est l'agencement de cellules anormales au sein d'un tissu qui confirme le diagnostic de cancer. Dans ce cas, les cellules possèdent indifféremment:

• un noyau plus gros que dans une cellule normale avec des anomalies de forme

• des anomalies du nombre de nucléoles• un cytoplasme plus basophile et vacuolisé

Croissance continue

• En culture les cellules normales possèdent une inhibition de contact: arrêt de croissance cellulaire lorsque les cellules ont atteint l'épaisseur d'une couche. Il n'en est rien pour les cellules cancéreuses. Elles continuent de se diviser et s'empilent au lieu d'arrêter leur multiplication lorsqu'elles sont en contact les unes avec les autres. Ainsi les cellules cancéreuses sont immortelles.

• Elle peut être cultivée indéfiniment en milieu liquide sans avoir besoin d'un ancrage ou de facteurs de croissance. Injectée à des animaux, ces cellules produisent des tumeurs.

2: PATHOGENIE

• 2 . 1 : Cancérogenèse• La cancérogenèse se réalise en plusieurs

étapes dont certaines sont irréversibles, d'autres réversibles.

PATHOGENIE

• Initiation• C'est la première phase. Elle ne concerne

qu'une seule cellule. Elle rend la cellule immortelle. On suppose que cette phase n'est due qu'à un seul facteur (chimique, physique, ou génétique) et que ce phénomène ne survient qu'une seule fois.

PATHOGENIE

PromotionAu cours de la deuxième phase, la cellule

acquiert par mutations successives, les caractéristiques qui lui permettent de créer un cancer. Ces étapes peuvent être réversibles, et sont modulées par des nombreux facteurs immunitaires, hormonaux.

PATHOGENIE

• Progression• Pendant cette phase, les cellules filles de

la cellule transformée sont sélectionnées pour donner des clones plus malins et pour acquérir des propriétés leur permettant par exemple de métastaser.

2 .2 : Croissance tumorale

• A partir de l'initiation, il faut attendre 30 temps de doublement (multiplication) pour que la tumeur soit décelable cliniquement et seulement 10 temps de doublement supplémentaire pour aboutir finalement à la mort du malade et ce, quelles que soient les complications éventuelles.

• La phase clinique de la maladie est donc beaucoup plus courte que la phase préalable inconnue de la maladie.

• au début la croissance est lente. Elle correspond à la croissance des cellules filles: promotion

• puis avec la progression, les cellules deviennent plus malignes et croissent plus rapidement

• à la fin de la phase clinique, les tumeurs peuvent se nécroser et, par leur taille, être moins facilement nourries. Il y a plus de pertes cellulaires et, paradoxalement, la croissance est moins rapide

2 .3 : Facteurs génétiques

• Données familiales• Il existe des cas de cancers familiaux

connus depuis longtemps. C'est le cas des rétinoblastomes familiaux (tumeurs oculaires). D'autres maladies sont rares (maladie de Fanconi…) s'accompagnent d'une forte prédisposition aux cancers. Enfin actuellement, les prédispositions familiales pour les cancers du sein ou ceux du colon ont été confirmées

Génome

• Oncogènes• Il s'agit de l'altération d'un gène existant

normalement dans le génome d'une cellule. Cette altération entraîne la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse. Tout gène codant la multiplication de la cellule, ou sa différenciation ou la mort cellulaire, peut probablement être transformé en oncogène par mutation, par insertion d'un gène viral ou par dérégulation. On connaît une cinquantaine d'oncogènes qui sont liés à des maladies cancéreuses particulières, comme certaines leucémies myéloïdes ou des lymphomes ou des tumeurs solides (sarcomes, tumeurs de la thyroïde).

Génome

• Anti-oncogènes• Certains gènes de la cellule normale sont

capables d'inactiver des gènes pathologiques. S'ils sont altérés ou manquants, ils peuvent laisser se développer des tumeurs, comme dans le cas des rétinoblastomes

2. 4 : Facteurs viraux

• Les virus agissent en s'intégrant en partie à l'ADN de la cellule infectée. Le plus souvent ils aboutissent à la transformation d'un proto-oncogène en oncogène.

• Actuellement chez l'homme, 6 virus sont clairement responsables de tumeurs mais dans chacun des cas, il existe d'autres facteurs associés, en particulier génétique.

Type de virus Type de cancer associé

Rétrovirus HTVL1 Responsable de leucémies et de lymphomes

Virus d'Epstein Barr Associé au cancer naso-pharyngien et au lymphome de Burkitt

Virus de hépatite B et C

Associés à l'hépato-sarcome

Herpès virus Lié au sarcome de Kaposi

Papilloma virus humains

Cancer du col utérin

2 . 5 : Facteurs chimiques

• La carcinogenèse chimique et toxique est prouvée par des études épidémiologiques. La causalité peut être affirmée par expérimentation animale.

• dès 1759, le lien entre tabac et cancer des fosses nasales avait été confirmé

• le cancer scrotal des petits ramoneurs a pu être rattaché à l'action toxique des goudrons

• la plupart des agents chimiques et toxiques agissent au niveau de l'ADN, transformant des gènes en oncogènes.

Facteurs chimiques

• Tabac• Le premier toxique est le tabac, actuellement

responsable de 30 % des décès par cancer dans les pays industrialisés, de 85 % des cancers du poumon et de la sphère ORL, mais aussi d'une grande proportion des cancers de l'œsophage; de l'estomac, des reins, du pancréas, de la vessie.

• Alcool• L'alcool provoque en association avec le tabac,

des cancers ORL, de l'œsophage, et du foie

Produits chimiques

• Les cancers professionnels, sont sous-évalués. Le cancer survient après l'exposition et le plus souvent quand le malade est à la retraite. Sont répertoriés:

• L'arsenic• les hydrocarbures aromatiques (benzènes, toluènes,

…)• le nickel• l'amiante• le bois• le chlorure de vinyle

Médicaments

• Ils peuvent également être incriminés• les œstrogènes ont été désignés dans le

cancer de l'endomètre• les antimitotiques augmentent le risque de

cancers secondaires et surtout de leucémie

• les traitements immunodépresseurs favorisent l'apparition de lymphomes

2 . 6 : Facteurs radioactifs

• Les radiations ionisantes (radiocarcinogenèse) sont capables d'induire des cancers dans n'importe quel organe. Il s'agit alors à chaque fois de fortes doses de rayonnement, délivrées en un laps de temps très court. Le risque lié aux faibles doses est plus difficile à affirmer. Il s'agit:

• de cancers secondaires à une radiothérapie tels que les cancers du sein des malades tuberculeux ayant eu de très nombreuses radioscopies et tomographies

• des cancers de la thyroïde. L'accident nucléaire de Tchernobyl a augmenté leur fréquence chez les enfants habitant dans le voisinage de la centrale sinistrée.

3 : TUMEUR CANCEREUSE

• 3 .1 : Phase locale• La cinétique des tumeurs humaines est étudiée à partir de

cancers d'organes faciles d'accès comme le cancer du col utérin dépisté par frottis.

• la multiplication des cellules, puis leur non-différentiation, aboutissent à des métaplasies. Cette période correspond à une phase réversible

• le cancer in situ qui survient ultérieurement correspond à une phase devenue irréversible mais où la membrane basale du tissu cutané reste conservée

• enfin l'extension aboutit au cancer invasif• A ce stade, les traitements locaux (chirurgie ou

radiothérapie) offrent la guérison.• Certaines tumeurs restent au stade local, comme les

cancers basocellulaires de la peau, ce qui explique leur relative bénignité.

TUMEUR CANCEREUSE

• 3 . 2 : Phase régionale• Quand la tumeur grossit, les possibilités pour les

cellules malignes d'acquérir des propriétés métastatiques augmentent.

• La première invasion se fait partiellement dans les ganglions drainant le territoire lymphatique de la tumeur. C'est l'envahissement loco-régional.

• Dans le cancer du sein, par exemple, l'envahissement des ganglions axillaires est très fréquent. C'est pour cela que le curage ganglionnaire du creux axillaire est associé à l'exérèse de la tumeur. L'analyse du prélèvement affine le pronostic et assure une meilleure adaptation de la thérapeutique. En principe le traitement associe chirurgie et radiothérapie.

TUMEUR CANCEREUSE

• 3 . 3: Dissémination• Au cours de sa croissance, la tumeur continue d'acquérir

les possibilités de métastaser. Les cellules cancéreuses peuvent migrer, survivre dans la circulation générale, s'implanter dans un organe à distance et proliférer pour donner une nouvelle tumeur.

• Ces capacités sont données au cours de mutations successives et sont donc plus fréquentes dans les plus grosses tumeurs.

• Selon le type de la tumeur primitive, certains organes sont plus volontiers atteints. Cela dépend:

• de la localisation des métastases• de leur situation vasculaire par rapport à l'organe atteint• de leur tropisme propre

TUMEUR CANCEREUSE

• 3 . 3: Dissémination (2)Ainsi• le cancer du colon métastase en premier

vers le foie• le sarcome des os vers le poumon• le cancer du poumon a de très fréquentes

métastases dans les surrénales et le cerveau

Lorsqu'une tumeur a acquis le capacité de métastaser, le seul traitement curateur est général, c'est à dire par chimiothérapie

4 : PRONOSTIC

• Le pronostic des tumeurs solides dépend de multiples facteurs:

• l'état général du malade: c'est le premier facteur pronostique le plus important. Meilleur il est, plus le cancer a de chances de répondre aux traitements et la survie est longue. L'état général est évalué par l'indice de Karnofski ou performans status

Performans Status

Stade 1

très bon état général

Stade 2

bon état général, peut travailler, mais ne peut pas faire de performances

Stade 3

est incapable de travailler

Stade 4

est alité une bonne partie de la journée

Stade 5

est grabataire

4 : PRONOSTIC

• la phase de la maladie: une tumeur locale est de meilleur pronostic qu'une tumeur disséminée. L'important est que le bilan d'extension soit le plus fin possible pour déterminer la phase de la maladie

• le type histologique dont dépend le temps de doublement. Une tumeur qui se divise très vite (cancer anaplasique pulmonaire à petites cellules) va très rapidement acquérir les capacités métastasantes alors que les métastases proprement dites ne sont pas dépistables cliniquement. En revanche, une tumeur à temps de doublement lent va très peu métastaser.

4 : PRONOSTIC

• la chimiosensibilité ou l'hormonosensibilité. Certaines tumeurs répondent bien aux chimiothérapies et peuvent espérer être guéries (lymphomes, cancers du testicule). D'autres ont des taux de réponse médiocre et sont inéluctablement mortelles à la phase de dissémination (cancer du rein, mélanome..)

• Dans l'ensemble, la majorité des tumeurs solides une fois métastasées, ne peut bénéficier que d'un traitement palliatif. Celui-ci augmente la durée de vie sans obtenir la guérison. L'enjeu des traitements actuels est de pouvoir agir à des phases précoces de la maladie pour éviter la dissémination.

4 . 1 : Anatomopathologie

• C'est l'étude de fragments de tissus. Elle permet le diagnostic de cancer, l'origine (primitive ou secondaire) et elle donne de précieux indices pronostiques.

• Les prélèvements sont obtenus soit par des voies peu invasives (fibroscopies, ponction sous échographie, scanner…) et alors les prélèvements sont de petite taille, soit par chirurgie.

Epithélial malpighienglandulaireurothélial

épidermoïdeadénocarcinomecancer urothélial

Conjonctif fibroblastiqueadipeuxmusculaire lisse

fibrosarcomeadiposarcomeléiosarcome

Hématopoïétique leucocyteslymphocytesplasmocytes

leucémieslymphomemyélome

Neuroectoderme mélanome

Cellules germinales tératome malin

Tissus embryonnaires dysembryomeshépatoblastomenéphroblastomeneuroblastome

Tissus cancers

4 . 2 Le bilan d'extension

• Il dépend de l'organe d'origine du cancer et des modes de dissémination les plus fréquents. L'étude de l'extension loco-régionale se fait habituellement par TDM. Elle est validée par le curage ganglionnaire lors de l'intervention.

4 . 2 Le bilan d'extension

• Le but du bilan d'extension est de trouver des métastases muettes qui affirment le caractère disséminé et contre-indique la chirurgie ou tout traitement local.

• Échographie: métastases hépatiques • Radiographie: métastases pulmonaires• TDM: métastases cérébrales (éventuellement

complétée par IRM). • Scintigraphie : métastases osseuses

4 . 3 : Classification TNM

• A l'issue du bilan, le degré d'extension de la tumeur est précisé selon des critères internationaux qui déterminent pour chaque type de cancer:

• le stade de la tumeur T:• To: tumeur indétectable• T1: petite tumeur• T2, T3, T4 critères varient en fonction de l'organe


• le stade des ganglions N: • N0: absence de ganglion• N1: ganglion satellite de la tumeur• N2: ganglions à distance du premier site de drainage


• le stade des métastases M: • Mx: métastase inconnue (bilan insuffisant)• M0: absence de métastase• M1: présence de métastases

• Ces données regroupent les cancers en différents stades.

• Par exemple, un cancer du sein T1, N2, M0 signifie que la tumeur mammaire est de petite taille, qu'il existe plusieurs ganglions positifs à distance de la tumeur mais qu'il n'existe pas de métastase

4 . 4: Marqueurs tumoraux

• Certaines cellules cancéreuses ont le propriété de sécréter des molécules habituellement peu ou non présentes dans l'organisme. Elles sont plus ou moins spécifiques de certaines tumeurs. Leur dosage permet de surveiller l'évolution de la maladie en particulier sous traitement.

• Les plus spécifiques: – PSA: (prostate spécific antigen) pour le cancer de la

prostate– alpha-foeto-protéine pour le cancer du foie– βHCG pour les tumeurs germinales– ACE (antigène carcino-embryonnaire) pour les cancers

digestifs• Leur taux peut également entrer dans

l'établissement du pronostic.

5 : CHOIX THERAPEUTIQUES

• 5 . 1 : chirurgie• Elle est préconisée pour toutes les

tumeurs au stade local. Elle évalue avec le curage ganglionnaire, le stade de la tumeur.

• Elle reste la meilleure arme thérapeutique, mais elle obéit à des règles cancérologiques très strictes, en l'occurrence, passer au-delà de la tumeur, en tissu sain.

5 : CHOIX THERAPEUTIQUES

• 5 . 2 : Radiothérapie, curiethérapie• La radiothérapie et la curiethérapie sont des

techniques qui émettent des rayonnements. Ceux-ci interagissent avec les molécules des noyaux des cellules et entraînent leur mort (mort immédiate, incapacité de se diviser, entraînant une mort différée).

• Les appareils à cobalt sont remplacés par des accélérateurs de particules. Ils délivrent des photons de diverses énergies qui pénètrent mieux en profondeur et irradient moins les tissus superficiels

Doses délivrées

• Les doses d'irradiation s'expriment en gray. Un gray correspond à une énergie ionisante de 1 joule absorbé par un kilogramme de matière. Elles sont délivrées de manière fractionnée. Classiquement il s'agit de 10 grays par semaine à raison d'une séance par jour, 5 jours sur 7.

• Cependant, d'autres modalités sont utilisées comme l'irradiation en flash. Cette dernière délivre dans des temps plus courts de plus fortes doses. Elle répond aux indications palliatives telles que les douleurs de compression. Toutefois elle provoque plus d'effets secondaires sur les tissus sains.

Curiethérapie

• La curiethérapie irradie par contact. Cela passe au moyen de tubes, d'aiguilles, ou de fils. Elle n'est utilisée que pour des organes faciles d'accès comme le col utérin, la langue, la prostate ou par fibroscopie dans certaines indications bronchiques.

Evaluation

• L'efficacité d'une radiothérapie n'est évaluable que 4 à 6 semaines après la fin de la radiothérapie.

• Elle dépend de la tumeur en cause, mais surtout de la dose administrée. Celle-ci est limitée par la tolérance des organes de voisinage. Le poumon ne tolère que 25 grays ,la moelle épinière 45 grays, le foie 30 grays…

• les radiations à visée curative ne concernent que les organes extérieurs où le peu de tissu sain limite la dose

• les cancers ORL peuvent être irradiés jusqu'à 70 grays• les séminomes testiculaires jusqu'à 30 grays• les carcinomes mammaires jusqu'à 50 grays

Associations thérapeutiques

• Le plus souvent, l'irradiation est combinée à la chirurgie pour éradiquer des tissus microscopiques qui auraient échappé à la chirurgie. Actuellement on associe la radiothérapie à la chimiothérapie car cette dernière potentialise les effets.

Autres indications

• L'irradiation a un grand intérêt palliatif: • dans le traitement de douleurs des

métastases osseuses• pour lever une compression (médullaire,

médiastinale, nerveuse)• pour arrêter une hémorragie d'origine

tumorale

5 . 3 : Chimiothérapie

• Les médicaments anticancéreux (antimitotiques) ont été longtemps la seule arme contre les tumeurs disséminées. Ils agissent habituellement sur les cellules qui se divisent et donc. On utilise ces médicaments de façon séquentielle, de telle sorte que les cellules normales aient le temps de se régénérer, mais pas les cellules tumorales.

• Selon le médicament, la séquence varie: une fois tous les 28 jours, tous les 15 jours ou toutes les semaines

• La réponse à une chimiothérapie s'évalue en moyenne après 2 ou 3 cures c a d après 2 ou 3 mois.

5 . 3 : Chimiothérapie

• Les médicaments peuvent agir: • par interaction directe avec l'ADN du noyau en

empêchant sa réplication. C'est le cas des alkylants

• soit par action indirecte en interférant sur les enzymes impliqués dans la synthèse de l'ADN. On nomme ces médicaments des antimétabolites. C'est le cas du méthotrexate

• soit en inhibant la fabrication du fuseau nécessaire à la duplication de la cellule. C'est le cas des inhibiteurs du fuseau.

• Selon le mécanisme d'action, les effets secondaires sont plus ou moins importants.

5 . 4 Stratégie thérapeutique

• Tumeurs locales: • Le traitement comprend chirurgie ou

radiothérapie. Le bilan réunit les éléments pronostiques qui font craindre la possibilité métastatique (taille de la tumeur, différentiation anatomo-pathologique, nombre de ganglions)

• Si le risque est considéré comme grand, une chimiothérapie prophylactique est proposée

• Dans certaines tumeurs, le traitement débute d'emblée par la chimiothérapie, dite néo-adjuvante.


• Tumeurs loco-régionales• Le traitement local est habituellement complété par

de la radiothérapie. En fonction des critères pronostiques et de chimiosensibilité de la tumeur, les cancérologues proposent ou non une chimiothérapie adjuvante.

• Les traitements combinés, associant chimiothérapie et radiothérapie, ont pour but d'éradiquer la tumeur visible, en potentialisant les effets de la radiothérapie par la chimiothérapie et d'éradiquer du même coup, les éventuelles métastases invisibles.

• Dans le cas de tumeurs du sein, il a été démontré que l'ajout des chimiothérapies retardait l'apparition de métastases dans l'évolution de la maladie, mais ne les éradiquait pas


• Tumeurs disséminées• Le traitement est général, par

chimiothérapie ou hormonothérapie. L'IDE doit savoir que les traitements locaux n'ont qu'un but palliatif

5 . 5 : Hormonothérapie

• Certaines tumeurs présentent des récepteurs hormonaux. Ceux-ci les rendent accessibles au traitement hormonal.

• L'hormonothérapie est à visée curatrice et la réponse est évaluée en quelques mois.


• les cancers de la prostate répondent très bien aux anti-androgènes. Les cancérologues y associent des analogues de la LH-RH qui bloquent l'ensemble des sécrétions d'androgènes surrénaliens

• les cancers du sein sont habituellement hormonosensibles. Ils le sont d'autant plus que la femme est plus âgée et que le dosage des récepteurs d'œstrogènes et de progestérone est positif. Les traitements employés sont les anti-œstrogènes, éventuellement associés aux analogues de la LH-RH


• Les corticoïdes sont utilisés massivement à titre palliatif. Ils diminuent les douleurs, les compressions et agissent sur les nausées chimio-induites.

• De même, progestatifs et androgènes peuvent être utilisés pour augmenter l'appétit ou la prise de poids.

5 . 6 : Thérapeutiques d'avenir

• Immunothérapie• Les thérapeutiques par interféron ou interleukine ne

concernent qu'un petit nombre de tumeurs.• L'interféron est utilisé dans les hémopathies malignes. Il

entraîne des réponses complètes dans les LMC. Il est aussi utilisé en traitement d'appoint dans les myélomes et dans certains lymphomes.

• L'interleukine présente des effets secondaires importants qui limitent son utilisation à fortes doses. Elle est proposée, soit en association avec interféron, soit avec des chimiothérapies.

• Vaccins: il s'agit de déclencher chez le malade une réponse immunitaire spécifique des cellules cancéreuses et, par le biais des lymphocytes killers, de détruire la tumeur.


• Thérapie génique• Elle consiste en l'introduction dans une

cellule d'une séquence nouvelle d'information d'ADN.

• Dans son application aux cancers, il s'agit de transformer oncogènes, anti-oncogènes et gènes de résistance aux traitements. Les données sont actuellement très insuffisantes pour être utilisable en pratique.


• Intensification de traitement et autogreffes de moelle

• Toute tumeur ou presque reste chimio-sensible, si les doses sont suffisantes. Ce sont les cellules normales et en particulier les cellules souches sanguines qui représentent la limite aux doses efficaces. Aussi le problème de l'intensification consiste à prélever, avant chimiothérapie, ces cellules souches par ponction de moelle et les réinjecter après chimiothérapie massive. Malgré cela, les résultats sur les tumeurs solides restent décevants.


• Chrono-chimiothérapie• L'efficacité et la tolérance des

médicaments de chimiothérapie dépendent du moment de leur administration (journée ou nuit)

• Lors de traitement par chronothérapie, des pompes électroniques administrent les diverses drogues aux moments voulus.

• Ces méthodes donnent des résultats intéressants par exemple dans les métastases hépatiques.


• Thermothérapie• La chaleur est capable de potentialiser

l'action des drogues anticancéreuses. Elle s'applique actuellement au moyen d'appareils délivrant de la chaleur au corps ou à des parties du corps. Elle s'utilise surtout pour des sarcomes des membres.

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LA CANCEROGENESE. 1: LA CELLULE CANCEREUSE Le cancer est le résultat d'une évolution cellulaire clonale. C'est à dire que toutes les cellules cancéreuses