Infections graves à Staphylococcus aureus

Philippe CorneRéanimation Médicale

Assistance RespiratoireCHU de Montpellier

DESC de Réanimation Médicale / Saint-Etienne / juin 2005

The hospital superbug

disséminationvirulencerésistance

la résistance …

Histoire de la résistance

1942

: pé

nici

lline

1960

: m

éthi

cillin

e19

80-9

0 : v

anco

myc

ine

S. aureus pénicilline-R

SARM

GISA

GRSA

Enterococcus vanco-R

1900 2000 2004-

lact

amas

e

gène

mec

A

mod

ifica

tion

paro

i

gène

van

A

Résistance aux antibiotiques

mécanisme antibiotique support génétique

enzyme inactivatrice

pénicilline

macrolides

blaZ (plasmide ou transposon)

modification cible

méthicilline

vancomycine

aminosides

macrolides

fluoroquinolones

mecA (chromosome)

vanA (transposon)

ex genta : aph2’’-aac6’ (transposon)

ermC (plasmide) ermA (transposon)

topoisomerase 4 : grlA, grlB (chromosome)

gyrase : gyrA, gyrB (chromosome)

épaississement paroi

glycopeptides ?

efflux macrolides

fluoroquinolones norA (chromosome)

Baba 2002, Holden 2004, Kuroda 2001

~ 2,8 x 106 pb~ 2600 gènesgénome conservé : 75%régions variables : 25%

1 plasmide20 à 25 kb

Génome

îlot de résistancefacteurs de virulence

Résistance à la méthicilline :facteurs de risque

• Nb de réservoirs possibles et nb d’occasions de transmission croisée (transfert d’un autre service, dds > 7 j, hospitalisation en réa < 1 an)

• État du patient (âge > 60 ans, co-morbidités, gravité, lésions cutanées ouvertes)

• Usage des antibiotiques (C3G, fluoroquinolones)

Résistance à la méthicilline : mécanisme

mécanisme de résistance = modification de la ciblecible = protéines liant la pénicilline (PLP)à l’état naturel : 4 PLPSARM : synthèse d’une 5ème PLP (PLP2a)PLP2a : faible affinité pour les -lactamines

PLPpeptidoglycane

membranecytoplasmique

Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985

Résistance à la méthicilline :support génétique

origine chromosomiquegène mecAStaphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec)recombinases (ccrA et ccrB)systèmes de régulation répresseur / antirépresseurgènes auxilliaires îlot de résistance

Chambers 1997,Katayama 2000,Archer 2001,Rosato 2003,Hiramatsu 2001

5 types de SCCmec : type I (SARM des années 60) types II et III : pandémie actuelle types IV et V: SARM communautaires

Sensibilité diminuée aux glycopeptides

• VRSA : CMI > 32 mg/l• VISA : 8 < CMI < 16 mg/l• hétéro-VISA : 1 < CMI < 4 mg/l

+ sous populations CMI > 4 mg/l• Diagnostic microbiologique difficile• Souches teicoplanine – R• Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi

bactérienne• Support génétique VISA/hétéro-VISA ?• Support génétique VRSA : gène vanA

Quand évoquer un GISA ?

• Infection à SARM• Facteurs de risque : dialyse, matériel, TTT

prolongé par vancomycine (vancocinémie non optimale)

• Échec clinique / microbiologique• Faire CMI par E-test®

Glycopeptidesvancomycinetéicoplanine

vitesse de bactéricidie lentetemps-dépendantdiffusion médiocrebiofilmtoxicité, abord veineux*

Aminosidesgentamicine

toxicité

RifampicineFosfomycineCotrimoxazole

±

±

*vancomycine

Antibiothérapie des infections à SARM

Infection à SARM et échec thérapeutique

• TTT initial approprié : pronostic +++ • Vancomycine = TTT de référence• Quel(s) critère(s) pour la réévaluation à 72 h ?

Température, P/F, Rx …• Intérêt de nouveaux marqueurs : PCT• Culture quantitative : quand ? quel(s) seuil(s) ?• Foyers secondaires, endocardite ?

Traitement des GISA ?

• Ablation matériel, drainage collection• Pas de consensus• Vancomycine à forte dose (vancocinémie ~ 30

mg/l)• Antistaphylococcique selon antibiogramme

(cotrimoxazole, rifampicine, …)• Place des nouveaux antistaphylococciques

(linezolid, tigecycline, daptomycine, quinupristine-dalfopristine) ?

StreptograminesQuinupristine/dalfopristine

Fagon AJRCCM 2000

OxazolidinonesLinezolide

efficacité < vancomycine

biodisponibilitédiffusionpneumopathie nosocomiale toxicité hématologiquecoûtLipopeptides

Daptomycine

GlycylcyclinesTigécycline

biodisponibilitédiffusion

Wunderink Chest 2003

Nouveaux antistaphylococciques

Linezolide vs vancomycine ?

• Wunderink et al. Chest 2003, Kollef et al. ICM 2004• Analyse rétrospective de 2 études prospectives• PN à SARM, n = 160• Linezolide 600 mg x 2/j vs vancomycine 1 g x 2/j• Durée moy de TTT = 11 j• Survie (12 à 28 j après) : 80% vs 63% (p = 0,03)• Guérison clinique : 59% vs 35,5% (p < 0,01)

AMM

Activité antibactérienne in vitro ≠ in vivo

Efficacité clinique des antibiotiques bactériostatiquessituations agents bactériostatiques

endocardite lincosamide, oxazolidinone

méningite lincosamide, oxazolidinone, tétracycline, cotrimoxazole

ostéomyélite lincosamide

Données pharmacodynamiques / pharmacocinétiques

Inhibition production de toxines (TSST-1 et clindamycine)

Pankey CID 2004

Echecs cliniques avec antibiotiques bactéricides

Bactériostatisme vs bactéricidie ?

la virulence …

S. aureus = germe commensal

porteurs permanents : 20%

porteurs intermittents : 60%

non porteurs : 20%

taux de portage nasal : 20-55%

autres sites : creux axillairespérinéeplaies cutanées

Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001

Polymorphisme clinique

rupture de la barrièrecutanéomuqueuse

colonisation infection?

terrain

M n1 b1 n2 b2 n3 b3 n4 b4 n5 b5 n6 b6 n7 b7 n8 b8 M n9 b9 n10 b10 n11 b11 n12 b12 M n13 b13 n14 b14 n15 b15 n16 b16

kb

48.5

97

194

145.5

242.5

n = 16colonisation nasale + infection broncho-pulmonaireventilation mécanique 94%SASM (n = 8), SARM (n = 8)typage RAPD et PFGE

portage nasal infection broncho-pulmonaire?

Identité génétique dans 94% des cas

portage nasal = source des infections broncho-pulmonaires

intérêt de l’éradication du portage nasal ?

portage nasal infection broncho-pulmonaire?

Infectionssuppuratives

Toxi-infections

adhésionproliférationdestruction tissulaireréponse inflammatoire locale systémiquebiofilm

TSSTentérotoxinesexfoliatinesLPV

Régulationsynthèse séquentielle des facteurs de virulencephase initiale de croissance bactérienne : adhésinesphase secondaire : toxinessystème de régulation agr (accessory gene regulator)mécanisme de déclenchement par seuilpolymorphisme génétique du système agr

Bronner 2004, Yarwood 2003, Jarraud 2000

Adhésion et pathogénie

Protéines Sites de liaison Pathogénie

Spa facteur von Willebrandépithélium voies aériennes

infection intra-vasculairepneumonie

Cna collagène infection ostéo-articulaire

FnBP fibronectine infection sur corps étranger

Clfa fibrinogène plaies, infection sur corps étranger

EbhA, EbhB endocardite

Brun 2000, Gomez 2004

SASM (n=68) SARM (n=35)* moy ± ec méd moy ± ec méd

p

Age, années 54 ± 21 56 58 ± 13 59 ns Rapport H/F 1,4 2,2 ns IGS II 41 ± 20 38 40 ± 15 40 ns Ventilation invasive (%) 50 (74) 28 (80) ns

durée, jours 13 ± 15 7 37 ± 31 27 <0,0001 VNI exclusive (%) 4 (6) 3 (9) ns cathéter veineux central (%) 57 (84) 30 (86) ns

durée, jours 13 ± 14 8 41 ± 45 29 < 0,0001 cathéter artériel (%) 44 (65) 28 (80) ns

durée, jours 13 ± 13 9 32 ± 30 23 0,0003 sondage vésical (%) 57 (84) 31 (89) ns

durée, jours 15 ± 15 8 41 ± 47 26 0,0001 Oméga 1 22 ± 14 25 31 ± 17 33 0,0055 Oméga 2 10 ± 10 6 21 ± 25 15 0,0129 Oméga 3 214 ± 339 80 739 ± 898 426 < 0,0001 coût médical, €uros 5520 ± 6104 13372 ± 14361 0,0005 Durée de séjour, jours 14 ± 17 8 39 ± 48 20 < 0,0001 Mortalité (%) 20 (29) 8 (23) ns moy : moyenne ; ec : écart-type ; méd : médiane ; IGS : index de gravité simplifié ; VNI : ventilation non invasive ; ns : non significatif *les patients infectés/colonisés à SASM et SARM ont été inclus dans le groupe SARM

Patients infectés/colonisés à SASM et SARM

Impact de la méthicillino-résistance ?

SASM (n = 31) moy ± ec

SARM (n = 18)* moy ± ec

p

âge 53 ± 23 58 ± 13 ns rapport h/f 1,6 2,6 ns igs II 49 ± 21 41 ± 17 ns oméga1 26 ± 12 31 ± 15 ns oméga 2 12 ± 11 18 ± 14 ns oméga 3 229 ± 256 680 ± 629 0,002 ventilation (%) 28 (90) 15 (83) ns durée de ventilation, jours 14 ± 12 35 ± 26 0,003 durée de séjour, jours 15 ± 13 34 ± 26 0,009 adaptation de l’antibiothérapie empirique initiale (%)

31 (100) 13 (72) 0,002

mortalité (%) 11 (35) 4 (22) ns moy : moyenne ; ec : écart- type ; ns : non significatif *les patients infectés à SASM et SARM ont été inclus dans le groupe SARM

Patients infectés au niveau pulmonaire à SASM et SARM

Impact de la méthicillino-résistance ?

Impact de la méthicillino-résistance ?

Allongement significatif de la durée de séjour

Augmentation du coût de la prise en charge médicale

Impact sur la mortalité ?

Résultats contradictoires dans la littérature

Appariements des groupes

Choix du groupe contrôle

Cause ou conséquence ?

Disponibilité des services d’aval ?

Girou 2002, Peres-Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999

Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004

SARM communautaires

20001990

SARM communautaires

patients jeunes, sains, sans facteurs de risque « hospitaliers »

infections cutanéespneumopathies nécrosantes sévères

toxine LPV

SCCmec type IV

phénotype de résistance : méthicilline-R (hétérogène)tobramycine et acide fucidique Rreste S

Gilet. Lancet 2002, Francis. CID 2005

Quand évoquer une pneumopathieà CA-SARM ?

• enfant, adulte jeune• absence de comorbidité• absence de facteur de risque « hospitaliers »• tableau pseudo-grippal• puis pneumonie grave nécrosante

(hémoptysies)• leucopénie initiale• phénotype de résistance évocateur• PCR gènes PLV

Suspicion de pneumopathie à CA-SARM :quel traitement ?

amoxicilline – acide clavulaniqueou C3G

vancomycineou rifampicine ou cotrimoxazole ou clindamycine

ou linezolide

+

IgIV ?

fluoroquinolone

+

±

la dissémination …

Rôle d’un service de réanimation ?

lieu d’échangepression de sélection antibiotique élevéerisque élevé de transmission croiséepatients fragiles

réanimation

hôpital ville

Situation épidémiologique actuelle

n %

SASM 373 60,2

SARM genta-S 200 32,3

SARM genta-R 44 7,1

GISA 3 0,5

Résistance à la méthicilline parmi les souches de S. aureus = 39,8%

CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST

S. aureus et infections nosocomiales

Infections pulmonaires 21 %

Colonisation CVC 12,4%

Bactériémie 18,3%

Infections urinaires 2,7%

total 14,1%

CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST

% % souches

méti-R

PN précoce 23,7 23,3

PN tardive 21,5 39,6

Un exemple …

Incidences moyennes :cas importés : 4,82 / 100 patientscas acquis : 4,27 / 100 patientscas acquis : 44,8 / 1000 j de pression de colonisation

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

nov-0

0

déc-0

0

janv-

01

févr

-01

mar

s-01

avr-0

1

mai-

01

juin-

01

juil-0

1

août-

01

sept

-01

oct-0

1

nov-0

1

déc-0

1

100

pat

ien

ts

imp

acq

tous les SARM acquis appartiennentà la même lignée

les 2 souches de SARM isolés chezle personnel appartiennent àcette lignée

pression de colonisation

mesures standard et isolement

P 2

P 7

P 14

P 18

P 2 3

P 2 8

P 3 3

P 4 2

P 4 6

P 53

P 6 0

P 6 4

P 6 7

P 71

Nov

200

0

Dec

200

0

Jan

v2

001

Fev

200

1

Mar

s 2

001

Avr

20

01

Mai

200

1

Juin

20

01

Juil

20

01

Aou

t2

00

1

Sep

t 2

00

1

Oct

20

01

Nov

200

1

Dec

200

1

86% des souches importéesappartiennent à la lignée principale

origines diverses (régionales)

facteurs de risque

dépistage à l’entrée

isolement préventif

n = 17 (%)

Hospitalisation dans l’année

Antibiothérapie dans l’année

Corticothérapie

Diabète

Plaie cutanée et/ou stomie

Chimiothérapie

Transfert d’un autre service

Portage SAMR connu

14 (82)

12 (70)

4 (23)

5 (29)

8 (47)

1 (6)

10 (59)

6 (35)

Identification des porteurs

Précautions standardet isolement

Maîtrise de la prescription des antibiotiques

Eradication du portage nasal

Prévention

Identification des porteurs

• Dépistage ciblé ou systématique ?• Écouvillon nasal seul : sensibilité = 79%• Ecouvillons nasal + axillaire + plaie :

sensibilité = 91%• Délai des résultats : 3 j• Développement méthodes de détection rapide

Girou 2000, Lucet 2002

Éradication portage

3 approches :• antibiothérapie systémique (rifampicine, ciprofloxacine)• interférence bactérienne• application locale d’antibiotique (mupirocine)

Mupirocine (Bactroban®)• bonne tolérance• taux d’éradication à court terme 25% à 84%• éradication temporaire (6 à 12 mois)• développement résistance• réduction du taux d’infection ?• pour qui ? quand ?

Laupland 2003, Kalmeijer 2002, Perl 2002, Wertheim 2004, Talon 1995, Brun-Buisson 1994

Isolement, cohorting, lavage des mains ?

• Cepeda et al. Lancet 2005 ….?!• Silvestri et al. JHI 2005 : « lavage des mains en réa :

une grande mesure avec des effets modestes »• cohorting : difficultés logistiques• ratio IDE/patient• organisation des soins• isolement préventif (délai résultats des prélèvements à

l’admission)• application des mesures standard• « barrière » sociale, altération prise en charge ?

Emerg Infect Dis. 2005 Apr;11(4):526-32.

N Engl J Med. 2005 Feb 3;352(5):468-75.

Clin Infect Dis. 2004 Nov 15;39(10):1446-53.

2006

?