ANESTHESIQUES LOCAUX ET ANESTHI~SlE LOCO-REGIONALE R38

INFLUENCE DE LA DENUTRITION PROTEIQUE CHRONIQUE ET DE LA RENUTRITION SUR LA PHARMACOCINETIQUE DE LA LIDOCAINE CHEZ LE RAT.

J. Petit, N. Moore, B. Hecketsweiler, N. Kaeffer, E. Lerebours, R. Colin, G. Oksenhendler.

H6pital Chafes Nicolle 76031 ROUEN CEDEX FRANCE

INTRODUCTION: La lidocaTne est m6tabolis~e par des oxidases h~patiques d0pendantes du cytochrome P-450 (P- 450), Elle est caracteris~e par une tr~s forte extraction hepatique, ce qui signifie que sa clairance plasmatique refl~te le d~bit sanguin h0patique [1,2]. Le but de ce travail a 0t~ d'evaluer rinfluence d'une d~nutrition prot~ique chronique et d'une renutrition orale sur I'activit~ enzymatique microsomiale h0patique et sur la pharmacocin~tique de la lidocaTne, chez le rat.

MI~THODES: 78 rats m&les Sprague Dawley (359+4 g) ont et0 r(;partis au hasard en 3 groupes: C, r0gime & 20% de cas~ine ad libitum pendant 7 j.; M, r~gime & 5% de cas~ine ad libitum pendant 7 j.; MR, r~gime & 5% pendant 7 j. puis & 20% pendant 7 j. La prise alimentaire et I'~volution pond0rale ont et0 contr61ees quotidiennement_ Une injection de lidocafne (4 mg/kg) a et~ pratiqu~e dans une veine de la queue 2, 5, 10, 20, 30, ou 40 minutes avant le sacrifice. Le sang a 0t~ pr~lev~ par ponction cardiaque en vue du dosage ul t0r ieur dans le serum des prot~ines totales, de I'orosomucoTde (glycoprot~ine alpha-1 acide) et de la lidocaTne (TDx, Laboratoires Abbott). Le foie a ~t~ imm~diatement ring~ avec du NaCI & 0,9% glac0 jusqu'& d0coloration, pr01ev6, s~che et pesO. Des pr~l~vements h~patiques ont 0t~ trait~s de mani~re appropri(}e en vue du dosage ult0rieur des prot~ines totales et microsomiales (technique de Lowry), du glutathion (m~thode d'EIIman), du cytochrome P-450 total (m(~thode de Omura et Sato), et de I'activit0 aminopyrine-d~m~thylase (technique de Mazel). L'analyse pharmacocin0tique a ere effectu~e en utilisant un module biexponentiel. Les r0sultats ont ~t0 exprim~s en moyenne + SEM. Its ont ~t~ compares par analyse de variance factorielle eventuel lement suivie d'un test de Fischer, en retenant comme significatives les diff0rences observees au seuil de 5%.

Tableau I: Param~tres nutritionnels g0neraux et hepatiques chez les animaux t~moins (C), denutris (M), et renutris (MR) *p<o,05 enlre 2 groupes; 1-p<0,05 entre C el MR

Groupe C Groupe M Bilan azote (mmol/j) J7/J14 39,1_+2,0 * 9,8_+ 1,2 A Poids (g) J7/J14 25,2_+2 -20_+2 Profeines s6riques (g/I) 53,5_+1,0 * 48,7_+1,0 Orosomuco'fde (mg/I) 56_+7 45_+3 Poids du foie (g) 16,6_+0,4 " 12,3-+0,3 Proteines h~patiques solubles (mg/foie) 738.5+56,5 * 352,7-+45,3 * 1111,0-+59,11- Glutathion (p.mol/foie) 111,7-+5,1 * 22,2_+2,0 125,9_+4,9 P-450(nmol/Ioie) 235,2_+10,2" 189.9_+11,3 " 301,4_+16,41- AD (nmol/min/foie) 1752+85 " 1103+40 " 1776__.76

Groupe MR

6,1_+1,41-/36,2_+2,5 -22+_21/51,3+_3

54,8_+0,9 54_+3

16,1+0,5

RF~$ULTAT$: Les r~sultats concernant les parametres nutritionnels g~n~raux et les facteurs h0patiques (~tudi~s sont rapport~s sur le tableau I, et les principales donnees concernant la pha.rmacocin0tique de la lidoca'ine sur la Figure1. L'analyse de variance factorielle des taux seriques de lidocafne a montr~ des differences significatives entre les groupes C et M, et entre les grou )es M e t MR, & la fois pendant la phase de distribution et la )hase d'01imination.

Group e

~, AUC (mg.rnin/I) 62,77 1 99,48165,67 ~, Vd AUC (I) 1,036 10,69211,321 ~= Clairance plasm (ml/min) 24 I 14 I 24

6 (rnin) 29,99[ 35,36138,22

0 10 20 30 40

Tgmp~ (rain)

Figure 1: Pharmacocin~tique de la lidocaTne chez les animaux t~moins (C), d~nutris (M), et renutris (MR)

COMMENTAIRES: Le m~tabolisme de la lidocaTne est donc modifi6 darts la malnutrition prot~ique chronique. Dans le module 0tudi~, le taux s~rique d'orosomucoTde (la prot~ine s~rique & laquelle se fixe ~lectivement la lidocafne [3]) n'~tait pas modifi0 de mani~re statistiquement significative. La mesure de la clairance de la lidocafne est une m~thode valid~e de mesure du debit sanguin h~patique [1,2]. Celui-ci est r~duit dans la malnutrition proteique chronique et se normalise apres renutrition. Si la denutrition affecte principalement le m~tabolisme de la l idocaine en modifiant le d~bit sanguin h0patique, elle entraine ~galement un effondrement du P-450 et est donc ~galement susceptible de modifier celui de substances & extraction h~patique faible.

REFERENCES: 1 - ZlTO R.A. et REID P.R., Lidocaine kinetics predicted by indocyanine green clearance. New Engl. J. Med., 298:1160-1163, 1978 2 - FEELY J., WADE D., MCALLISTER C.B. et Coll., Effect of hypo[ension on liver blood Plow and lidocaine disposition. New Engl. J. Med., 307: 866- ~69, 1982 3 - PIAFSKY K.M., BORGA O., ODAR-CEDERLOF I. et Coll., Increased plasma protein binding of propranolol and ch]orpromazine mediated by disease-induced elevations of plasma alpha-1 acid glycoprotein. New Engl. J. Med., 299: 1435-1438, 1978