Les connectives :/a place des anticorps antinucleaires Article

INTEtRET CLINIQUE DES ANTICORPS ANTINUCLI AIRES : L 'ATTENTE DU RHUMATOLOGUE AU COURS DES MALADIES SYSTI#--MIQUES

Charles Masson a,*, Beatrice Bouvard a, Ronan Houitte a, Audrey Petit Le Manach a, Emmanuel Hoppe a, Maurice Audran a

Resum(~

Apres la definition du concept de maladies systemiques, sont passes en revue les symptSmes et signes d'une maladie

systemique, sur le plan clinique et biologique, avec en exergue les anticorps antinucleaires (AAN). La coherence du retour des examens biologiques par rapport & I'orientation diagnostique est discutee. La presence ou I'absence de consideration du critere

AAN est precisee au sein des criteres de classification de differentes maladies systemiques AAN+, tour & tour le lupus

erythemateux systemique, le lupus induit, le syndrome des anti- phospholipides (syndrome de Hughes), la polyarthrite rhumatd/de, le syndrome de Gougerot-SjSgren, la sclerodermie, la polymyosite, le syndrome de Sharp ou connectivite mixte. Les situations os

I'absence d'AAN est attendue sont envisagees : maladie de Still

de I'adulte, maladie de Horton, polyangeite microscopique,

periarterite noueuse, syndrome de Churg-Strauss, maladie de Wegener, pseudo-polyarthrite rhizomelique, spondylarthropathies, fievres hereditaires periodiques.

Anticorps antinucl(~aires - lupus (~ryth(~mateux syst(~mique

- syndrome de Sharp - scl(~rodermie - polyarthrite

rhumatoTde - syndrome de Gougerot-Sj6gren,

S u m m a r y : Clinical va lue of t h e an t inuc lea r a n t i b o d i e s :

t h e e x p e c t a n c y of the r h e u m a t o l o g i s t in pa t ien ts

suf fer ing f r o m systemic d iseases

The authors suggest a clear definition of the concept of a systemic disease. The clinical and biological signs and the symptoms of the different systemic diseases are reviewed, with a special emphasis on the value and the type of the antinuclear antibodies (ANA). The coherence of biological results and the diagnosis of the physician is discussed. The implication of the criterion ANA+ is assessed in several systemic diseases characterized

a Service de rhumatologie et P61e osteo-articulaire Centre hospitalier universitaire - Hepital Larrey 49933 Angers cedex 9

* Correspondance ChMaeson@chu-angers.fr

article re~:u le 13 avril, accept(~ le 16 ma| 2006.

�9 Elsevier SAS.

by the usual or frequent presence of AAN, particularly in systemic lupus erythematosus, drug-induced lupus, antiphospholipid syndrome (Hughes' s syndrome), rheumatoid arthritis, SjSgren' s syndrome, scleroderma, polymyositis, mixed connective tissue disease (Sharp' s syndrome). The clinical systemic conditions with expectation of ANA- are also reviewed: adult onset Still's disease, giant cell arteritis (Horton's disease), microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa, Churg-Strauss angiitis, Wegener's granulomatosis, polymyalgia rheumatica, spondyloarthropathy, inherited periodic fevers.

Antinuclear ant ibodies - systemic lupus erythematosus -

mixed connective tissue disease - scleroderma -

rheumatoid arthritis - Sjegren's syndrome.

1. Essai de d finition d'une maladie systemique

U ne maladie systemique est caracterisee - en I'absence d'une cause claire et identifiee - par une association & des degres divers

de signes ou sympt6mes systemiques, rhumatologiques, cutanes, pul- monaires, cardiaques, renaux, musculaires, neurologiques, digestifs, vasculaires, hematologiques, exocriniens, avec souvent un syndrome inflammatoire biologique, des anomalies immunologiques. Parmi ces anomalies immunologiques, la presence ou non d'anticorps antinu- cleaires (AAN) a une grande importance, de meme que leurs carac- teristiques.

L'absence de signes pathognomoniques explique que la ds d'une maladie systemique soit fondee sur une constellation de signes presents dans la maladie (crit~res d'inclusion), souvent acceptee uni- quement awes une procedure d'exclusion (absence de criteres d'ex- clusion).

Une ambiguTte frequente est la description de criteres de classifica- tion d'une maladie systemique par un comite d'experts reconnus, qui deviennent & tort pour le clinicien des criteres diagnostiques. IDe tels criteres pourraient ~tre diagnostiques si leur sensibilite et leur speci- ficite etaient de 100 0/o. Mais en pratique, ces valeurs ne sont jamais atteintes. Toutefois, on comprend qu'il est difficile pour un clinicien d'ex- pliquer & son patient que pour une etude de recherche clinique, il est considere comme ayant une maladie donnee, et queen revanche pour sa prise en charge quotidienne les memes elements ne permettent pas de conclure & un diagnostic precis.

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[5,6]

�9 S y s t 6 m i q u e s

Fievre, alteration de I'etat general, p&leur, myalgies, arthralgies, syn- drome inflammatoire biologique.

�9 R h u m a t o l o g i q u e s

Arthralgies, arthrites, oligo ou polyarthrites intermittentes, migratrices ou non, rhumatisme de Jaccoud, gonflement des doigts.

�9 M u s c u l a i r e s

Myalgies, faiblesse musculaire, myosite.

�9 I s c h e m i q u e s

Thromboses arterielles, thromboses veineuses, thromboses sur des vaisseaux de faible calibre, occlusions vasculaires liees & une vascu- larite.

�9 C u t a n e s

Phenomene de Raynaud, acrocyanose, purpura, ecchymose, livedo reti- cularis ou racemosa, gangrenes ou necroses superficielles (doigts, joues, oreilles), micro-infarctus peri-ungueaux, hemorragies en flare- meches, nodules douloureux transitoires sous cutanes, ulcerations cutanees (surtout aux membres inferieurs) ou des muqueuses, pho- tosensibilite, rash, troubles des phaneres, sclerose cutanee, telan- giectasies.

�9 C a r d i a q u e s

Pericardite, valvulopathie, myocardite.

�9 P u l m o n a i r e s

Toux, dyspnee, anomalies stethacoustiques, hemoptysies, pleuresie, signes radiologiques ou tomodensitometriques, anomalies des epreuves fonctionnelles respiratoires, du transfert de I'oxyde de car- bone, hypertension arterielle pulmonaire.

�9 D i g e s t i f s

Douleurs abdominales, ileus, dysphagie, hepatite, cholecystite, pan- creatite, ascite, autres atteintes viscerales.

�9 N e u r o l o g i q u e s

Atteinte du systeme nerveux central : cephalees, troubles de I'ideation, troubles de la conscience, confusion, stupeur, convulsions, deficits cen- traux, psychose, changement du comportement, mouvements anor- maux, myelite transverse ; atteinte du systr nerveux periph6rique mono ou multi-nevrite, polynevrite, radiculite.

�9 H e m a t o l o g i q u e s

Hepato-splenomegalie, adenopathies.

�9 E x o c r i n i e n s

Secheresse buccale (xerostomie), oculaire (xerophtalmie), autre.

�9 R(~naux

Anomalies du sediment urinaire : proteinurie, hematurie, cylindrurie insuffisance renale (elevation de la creatininemie, diminution de la clea- rance de la creatininemie) ; hypertension arterielle.

3. Signes bioi(tgiqut.=s d'une maladie systemique [~, 6]

La recherche des AAN s'inscrit dans une demande d'examens bio- Iogiques plus generale orientee par les donnees cliniques initiales.

Avec possiblement une augmentation de la vitesse de sedimentation des hematies (VS), une hyper-o~2globulinemie, une hypergammaglo- bulinemie #. I'electrophorese des protides, une augmentation de la C-reactive proteine (CRP), une augmentation des autres proteines de phase aigue, une hyperleucocytose a. polynucleaires neutrophiles, une thrombocytose, une anemie des maladies chroniques

Parfois, la VS et la CRP sont, de fa?on paradoxale, normales et le res- tent. On peut parler alors de ,, syndrome inflammatoire manquant ,>. La CRP est habituellement normale ou peu elevee au cours du lupus erythemateux systemique (LES), sauf en cas d'infection (ou de necrose tissulaire).

Darts certains cas, existent une leuconeutropenie, une lymphopenie, une thrombopenie, une anemie par un ou plusieurs autres mecanismes.

3.2. I~ • demal~des d~, ~:ol~c, .~ 4Jec les A A N

�9 Anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine, anticorps anti-phos- pholipides, anticorps anti-beta2 glycoproteine 1 en faveur d'un even- tuel syndrome des anti-phospholipides secondaire ou primaire.

Anticorps contre le cytoplasme des polynucleaires neutrophiles (ANCA) : p-ANCA, c-ANCA, a-ANCA et, si positifs, determination de leur specificite (anti-myeloperoxidase, antiproteinase 3, autres).

�9 I~valuation du complement : C3, C4, CH50.

�9 Recherche d'une cryoglobulinemie, et caracterisation de celle-ci.

�9 EnquCte infectieuse : selon le contexte, I'existence ou non d'une porte d'entree, prelevements divers pour examens directs et cultures, et sero- diagnostics adaptes. On decrit ainsi, par exemple, chez des patients infectes par le parvovirus B19 developpant des arthralgies ou des arthrites la possibilite de I'induction de differents anticorps : anticorps antinucleaires, anti-ADN, anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-phospho- lipides, facteur rhumatdide [9].

�9 Enqur tumorale, hematologique : existe-t-il des arguments cliniques en faveur par exemple d'un lymphome ?

3.3. Pesu!tat de ia recherche sur c~Nuies H E p 2 des A A N

Cette determination revient negative ou positive. Si les AAN sont pre- sents, importance du titre, recherche des anticorps contre les antigenes nucleaires solubles U 1-RN P, Sm, SS-A/Ro, SS-B/La, Jo-1, Scl-70/anti- topoisomerase I, autres ; recherche d'anticorps anti-ADN natifs {ADNn). La fluorescence est-elle compatible avec des anticorps .9

3,4, L : rotc,u~ des examens ~:kuprg..:, d~ cNnic;en

Un certain nombre de questions se posent. Le delai du retour des exa- mens est-il compatible avec I'eventuelle necessite d'un diagnostic rapide. Le resultat obtenu est-il en coherence avec la demande (et I'attente) initiale ? Est-il coherent avec des resultats precedents ? Uapplication de techniques nouvelles provoque-t-elle des modifications de sensibilite, de specificite des resultats ? Si des examens ont ere realises dans des laboratoires differents, existe-t-il une concordance des resultats ou bien des differences sont-elles liees & des techniques ou une experience differente ? Les resultats permettent-ils I'annula- tion d'une exploration invasive pour le patient, conduisent-ils & d'autres recherches, provoquent-ils une modification des options therapeu- tiques ? Quelle est la place des resultats immunologiques dans les criteres des maladies systemiques ? Permettent-ils I'identification d'une maladie systemique precise ou bien la maladie du patient donne reste- t-elle de nosologie incertaine ?

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[2, 4, 10,16]

Deux des 11 criteres de classification ACR 1982, mis &jour en 1997, correspondent aux AAN (tableau I) : la presence d'anti-ADNn ou d'anti- Sm et la presence en elle-m~me des AAN (en Pabsence de medica- ment inducteur). Mais au cours du LES, d'autres AAN (ne faisant pas partie des criteres) sont egalement possiblement presents selon les patients : anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-U 1-RN P, anti-PCNA, anti- ribosome P, anti-nucleosome, anti-histones.

Les criteres initiaux du LES ont ete etablis pour differencier les patients inctus dans des etudes ayant un LES versus ceux souffrant de poly- arthrite rhumato'ide (PR), et ce but a ete atteint. La mise & jour de ces criteres en 1997 a tenu compte des progres de detection des anti- corps anti-phospholipides. Mais elle a ete decidee ex-cathedra (sans etude complementaire) et pose un probleme de differenciation LES et syndrome des anti-phospholipides.

Chez certains patients, les manifestations cliniques du LES peuvent 6tre precedees par la presence d'AAN. Ce meme phenomene de phase preclinique est decrit aussi dans la PR pour le facteur rhuma- tdfde et les anticorps anti-peptides cycNques citrullines [15].

.... :: [8]

La presence ou mieux I'apparition d'AAN fait partie de la definition d'un lupus induit qui comporte outre la presence d'AAN, au moins un signe clinique evocateur de lupus, une relation temporelle entre la prise d'un medicament et la survenue des signes cliniques et anomalies biolo- giques, t'absence de signes prealables en faveur d'un LES, et la gue- rison en quelques jours, semaines ou mois apres I'arr~t du medicament incrimine (parfois avec necessit6 d'un traitement adapte).

La caractefistique des AAN induits au cours d'un lupus iatrogene est fonction du medicament responsable. Classiquement, des anticorps anti-histones sont retrouves et exceptionnellement des anticorps anti- ADNn ; mais par exemple au cours du lupus induit & la minocycline, les jeunes patients prenant ce medicament pour une acne depuis plu- sieurs mois ou annees developpent biologiquement des AAN, excep- tionnellement des anticorps anti-histones, parfois des anti-ADNn et volontiers en association avec des ANCA, de type pANCA anti- myeloperoxydase ou a-ANCA, sans hypocompl6mentemie. Au cours de la biotherapie par des anti-TN F (infliximab, adalimumab, etanercept), I'induction d'AAN est assez frequente, celle d'anti-ADN plus rare, mais les manifestations cliniques lupiques sont exceptionnelles.

[6, 11, 13]

Les AAN ne font pas partie des criteres de classification dits de Sapporo du syndrome des anti-phospholipides. Mais ils sont frequents chez ces patients qui developpent des thromboses vasculaires arte- rielles ou veineuses, et chez les femmes, des pathologies obstetricales (fausses couches & repetition, morts foetales inexpliquees apres la dixieme semaine de gestation, ou naissance prematur6e) avec pre- sence d'un anticoagulant lupique serique, des anticorps anti-cardio- lipine et souvent une thrombopenie. IIs sont frequents dans le syndrome primaire des anti-phospholipides, et constants dans le syndrome secondaire au LES. L'application des nouveaux criteres du LES ne per- met pas de differencier clairement le syndrome des anti-phospholipides primaire d'un LES avec syndrome des anti-phospholipides ou d'un lupus pauci symptomatique. Un certain nombre de patients ayant un

CritEre 1 (dermatologique) #ruption malaire : erytheme fixe, plat ou surelev& sur les regions malaires, tendant & epargner le sillon nasogenien.

Critere 2 (dermatologique) Rash discdi'de : placards erythemateux en relief, avec des squames kera- tosiques adherentes, des bouchons comes folliculaires, des cicatrices atrophiques sur les lesions les plus anciennes.

Crit~re 3 (dermatologique) Photosensibilit6 : eruption eutanee, resultant d'une reaction inhabituelh au soleil, retrouvee a I'interrogatoire ou observee par un medecin.

Crit~re 4 (ORL, dermatologique) Ulcerations buccales ou naso-pharyngees, souvent douloureuses constatees par un medecin.

Crit~re 5 (rhumatologique) Arthrites non erosives, de plus de 2 articulations peripheriques, ave{ douleur, gonflement ou un epanchement.

Critere 6 (thoracique) Serite : a) pleuresie, antecedent net de douleur pleurale, ou frottement pleural entendu par un medecin, ou epanchement pleural prouve ou b) pericardite : documentee par un ECG, ou frottement pericardique ou epanchement pericardique prouv&

Critere 7 (ndphrologique) Atteinte renale : a) proteinurie persistante : superieure & 0,5 g/24 heures, ou superieure & +++ en I'absence de quantification ou b) qtlindres urinaires : hematies, hemoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou d'origine mixte.

Crit~re 8 (neurologique) Troubles neurologiques : a) convulsions ou b) psychose, en I'absence de cause medicamenteuse ou metabolique (insuffisance renale, aci- docetose, ou desordres electrolytiques).

Crit~re 9 (h(~matologique) Atteinte hematologique a) anemie hemolytique avec hyper reticulocytose ou b) leucopenie, inferieure & 4 000/mm 3, & au moins deux reprises ou c) lymphopenie, inferieure & 1 500/mm 3, & au moins deux reprises ou d) thrombocytopenie, inferieure & 100 000/mm 3, non iatrogene.

Crit~re 10 (immunologique) Perturbations immunologiques : a) titre anormal d'anticorps anti-ADNn ou b) anticorps dirige contre I'antigene nucleaire Sm ou c) pr~.sence d'anticorps anti-phospholipides, fondee sur un taux serique anormal d'lgG ou d'lgM anti-cardiolipine ou la presence d'un anticoagulant lupique, par methode classique ou fausse reaction syphilitique positive depuis au moins 6 mois confirmee par une negativite du test de Nelson ou du FTA.

Critere 11 (immunologique) AAN. Titre anormal d'AAN par immunofluorescence ou technique equl- valente, & n'importe quel moment de I'evolution, et en I'absence de medi- cament inducteur de lupus.

Si le patient remplit quatre criteres de fa?on simultanee ou successl- vement, sa maladie est classee lupus erythemateux systemique. Si trois criteres sont presents, on parle de lupus pauci symptomatique.

syndrome des anti-phospholipides primaire peuvent toutefois avec le temps evoluer vers un lupus pauci symptomatique ou un LES.

4.4. Lot ~ d u n e po lyar th r i l~ rh'.:!, : id~'ie [2, 6, 10]

Les AAN ne font pas partie des criteres de classification de, la PR (tableau II). Le seul critere biologique retenu (pour les criteres datant de 1987) est la presence du facteur rhumatdide & condition que la technique de detection ne comporte que 5 % de faux positifs dans la population contr61e. Les anticorps anti-peptides cycliques citrulli- nes (anti-CCP) ayant une forte specificite n'ont pas encore el:e inte- gres dans un nouveau groupe de criteres de la PR.

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Crit~re 1 Raideur matinale articulaire et periarticulaire d'au moins une heure avant I'amelioration maximale.

Crit~re 2 Arthrite d'au moins 3 articulations, constatee par un medecin (gonfle- ment des parties molles ou epanchement synovial) sur les sites IPP, MCP, poignets, coudes, genoux, chevilles, MTP.

Critere 3 Arthrites aux mains : au moins une aire gonflee parmi les poignets, les MCP ou les IPR

Crit~re 4 Arthrites symetriques : atteinte simultanee des memes articulations de chaque cete (la bilateralite est acceptee pour les atteintes des inter- phalangiennes proximales, des metacarpophalangiennes, des metatar- sophalangiennes sans symetrie stricte).

Crit~re 5 Nodosites rhumatdfdes : nodules sous-cutanes, sur une proeminence osseuse, ou une surface d'extension, ou dans des regions juxta articulaires, observes par un medecin

Crit~re 6 Facteur rhumatdi'de serique : immunoglobulines (Ig) dirigees contre des IgG en quantite anormale, avec une methode donnant moins de 5 % de positifs dans la population des temoins normaux.

Crit~re 7 Modifications radiologiques : sur la radiographie des mains et poignets, erosions ou demineralisation Iocalisee ou predominante aux articulations atteintes, indiscutable

La polyarthrite est classee rhumatdfde en presence d'au moins 4 criteres, avec pour les 4 premiers criteres un recul superieur a six semaines.

Les AAN de leur cete sont retrouves neanmoins dans 20 a 30 pour cent des cas de PR. Compte tenu de la prevalence de la PR (0,36 % chez I'adulte, environ 1 % vers la soixantaine), plus elevee que celle du LES, cette mise en evidence d'AAN est du meme coup assez habi- tuelle.

Les AAN darts la PR peuvent correspondre & des ant icorps anti- histones, parfois & des ant icorps ant i-SS-A/Ro. II n'y a pas d'an- t icorps anti-ADNn. Quand des anticorps anti-ADNn sont presents se pose la question d'une eventuel le association (assez rare) PR- LES, documentee le cas echeant par d'autres signes cl iniques ou biologiques.

[6, 14]

La presence des AAN anti-SS-A/Ro, des anticorps anti-SS-B/La ou les deux realisent le sixieme des six criteres du syndrome de Gougerot- SjSgren definis par un groupe de consensus issu des continents ame- ricain et europeen en 2003 (tableau Iit) & partir des criteres de clas- sification proposes par la communaute europeenne en 1993. Ce critere VI des AAN intervient uniquement pour le diagnostic de syndrome sec primaire, ce dernier etant defini chez un patient n'ayant pas d'autre maladie potentiellement associee en presence de 4 criteres sur 6, dont les criteres IV ou VI, et en presence d'au moins 3 des 4 criteres objec- tifs (111, IV, V, Vl).

Le critere VI selon ces auteurs n'intervient pas, en revanche, pour le syndrome sec secondaire chez un patient ayant une matadie syste- mique pouvant s'associer & un syndrome sec.

Critere 1. Symptemes oculaires : au moins une reponse positive sur les trois 1. Avez-vous eu, de fa?on quotidienne, continue et genante, les yeux sees pendant au moins trois mois ? 2. Avez-vous regulierement la sensation de sable ou de grains dans les yeux ? 3. Utilisez-vous des larmes artificielles plus de trois fois par jour ?

Crit~re 2. Symptemes buccaux : au moins une reponse positive sur les trois 1. Avez-vous eu la sensation de bouche seche quotidiennement plus de 3 mois ? 2. Avez-vous eu b. I'&ge adulte un gonflement des glandes salivaires de fa?on prolongee ou plusieurs fois ? 3. Buvez-vous souvent des liquides pour aider le passage des aliments sondes ?

Crit~re 3, Signes oculaires objectifs, par Pun des deux tests suivants 1. Test de Schirmer fait sans anesthesie, inferieur ou egal & 5 mm en 5 minutes. 2. Score & la coloration au rose Bengale ou un autre test de secheresse oculaire superieur ou egal a 4 selon van Bijsterveld.

Critere 4. Histopathologie Dans des glandes salivaires accessoires biopsiees sur une muqueuse d'aspect normal, mise en evidence d'une sialadenite, evaluee par un his- topathologiste specialise, avec un score focal superieur ou egal & 1, defini comme le hombre d'agglomerat de plus de 50 lymphocytes par 4 mm 2 de tissu glandulaire.

Crit~re V. Atteinte des glandes salivaires. Signe objectif d'atteinte des glandes salivaires, sur au moins un des tests suivants 1. Flux salivaire non stimule < 1,5 ml en 15 minutes. 2. Sialographie parotidienne montrant des ectasies diffuses des canaux salivaires de differents aspects possibles, sans signes d'obstruction sur les canaux majeurs. 3. Scintigraphie salivaire, objectivant une prise retardee, ou une concen- tration reduite ou une excretion retardee du traceur.

Crit~re VI. Autoanticorps anti-nucleaires Un des anticorps contre les antigenes Ro (SS-A) ou La (SS-B) dans le serum, ou les deux.

Des criteres d'exclusion sont indiques : radiotherapie cervicale ou cepha- lique ; infection par le VHC ; sida ; lymphome preexistant ; sarcdfdose ; reaction du greffon contre I'h6te ; utilisation d'anti-cholinergique depuis un temps plus court que 4 lois la demi-vie du produit.

Le syndrome sec secondaire est accepte en presence des criteres I ou II, et deux autres parmi les criteres III, IV et V chez un patient ayant une autre maladie systemique.

Le syndrome sec primaire est accepte en presence de 4 criteres sur les 6, si le critere IV ou Vl est rempli ; ou en presence d'au moins 3 des 4 derniers criteres ; ou awes une procedure utilisant un arbre deci- sionnel, chez un patient n'ayant pas d'autre maladie systemique.

4.6. Lors d 'u r ie ~ c l e r o d e r m i e syst.4-~-fi,:tue (tableau IV) [2, 6]

La presence d'AAN anti-centromere ou anti-topoisomerase Iest atten- due selon le type de la sclerodermie limitee ou diffuse.

4.6.1. Dans la forme cutande limit~e, appelde anciennement CRST syndrome (ou CREST syndrome), la prdsence d'anticorps anti-centrom~re est habituelle

Le phenomene de Raynaud est en regle generale ancien (connu depuis 10 ou 15 ans). L'atteinte cutanee realise une sclerodactylie awes une phase de quelques mois de doigts boudines, avec possibilite d'ex- tension de la sclerodermie de la peripherie des membres jusqu'aux

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!induree, ne prenant pas le godei), ;~ouchant la face, le cou, le tronc ou la partie proximale des membres inferieurs ou superieurs (en amont des metacarpiens).

Criteres mineurs 1. Sclerodactylie. 2. Cicatrices deprimees ou ulcerations digitales.

3. Fibrose pulmonaire des deux bases. I Le nombre de crit6res necessaire est un crit6re majeur ou deux crit6res mineurs.

coudes ou aux genoux, et au dessus des clavicules (t6te et cou) ; des calcifications sous cutanees, des telangiectasies sont frequentes. Les patients sont A risque de developper une nevralgie du trijumeau, une atteinte interstitielle pulmonaire, une hypertension arterielle pulmonaire. La capillaroscopie montre une dilatation des anses capillaires.

La mise en evidence d'anticorps anti-centromere chez un patient (plus souvent une patiente) ayant uniquement un phenom~ne de Raynaud doit-elie faire conclure d'emblee & une sclerodermie limitee ?

4.6.2. Dans la forme cutan~e diffuse, la presence d'anticorps anti-topoisom~rase I (Scl-70) est habituelle, mais moins constante

Elle ne fait pas partie des criteres diagnostiques de la sclerodermie diffuse (tableau IV). Par rapport & la sclerodermie limitee, le pheno- mane de Raynaud est plus recent (environ une annee) dans la scle- rodermie diffuse.

La sclerodermie cutanee touche les racines des membres et le tronc. Les patients ont volontiers des crissements ~. la mobilisation des ten- dons, en particulier aux genoux. Precoces et frequentes sont I'atteinte pulmonaire interstitielle, I'insuffisance renale, ratteinte gastro-intesti- nale diffuse, I'atteinte myocardique. Une crise hypertensive severe est possible.

La capillaroscopie montre une dilatation et une destruction des anses capillaires. Les anticorps anti-centromere sont absents. II est excep- tionnel qu'un patient ait & la fois les anticorps anti-centromere et les anticorps anti-topoisomerase I.

5. Lors d'une polymyosite ou une dermatomyosite [6]

Les AAN possiblement retrouves peuvent correspondre & des anti- corps anti-Jo-1 (histidyl tRNA synthetase) qui sont inclus dans les criteres de la polymyosite (tableau V) ou d'autres anticorps contre des ARNt. Certains auteurs patient de syndrome anti-Jo-1 ou des anti-synthetases en presence d'une polymyosite ou plus rarement d'une dermatomyosite avec arthrite, pneumopathie interstitielle, et syndrome de Raynaud. Des anticorps appeles PM-Scl ou PM-1 avec une fluorescence nucleolaire se rencontrent volontiers dans les scle- romyosites. D'autres anticorps sont parfois mis en evidence au cours des polymyosites ou dermatomyosites mais davantage dans des centres hyperspecialises, compte tenu de la double rarete d'une part de ces anticorps, d'autre part des polymyosites ou dermatomyosites dont rincidence annuelle est estimee entre 5 et 10 cas par million d'habitants avec une prevalence de 6 & 7 cas pour 100 000 per- sonnes.

Criteres cutanes 1. I~ruption heliotrope : eryth6me oedemateux violace (lilas) des paupieres superieures. 2. Signe de Gottron : 6ryth6me atrophique violace et keratosique ou macules sur les faces d'extension des articulations des doigts. 3. t~rytheme des faces d'extension des articulations : erytheme violace legerement sur61eve des coudes et des genoux.

Criteres de polymyosite 1. Faiblesse musculaire proximale (membres inferieurs et superieurs, tronc). 2. L~levation des creatines phosphokinases (CPK) ou des aldolases. 3. Douleurs musculaires spontanees ou a la pression. 4. Syndrome myogene sur I'electromyogramme : potentiels polypha- siques, de courte duree avec potentiels de fibrillation spontan~e. 5. Anticorps anti-Jo-1 (histidyl tRNA synthetase) positifs. 6. Arthrites non destructrices ou arthralgies. 7. Signes inflammatoires systemiques : fievre superieure & 37 ~ au creux axillaire, augmentation de la C-reactive proteine, ou VS > 20 mm& la premiere heure (technique de Westergren). 8. Signes histologiques de myosite inflammatoire : infiltrat inflammatoire des muscles squelettiques, avec degenerescence et necrose des fibres musculaires (phagocytose active, noyaux centraux ou signes de rege- neration active).

Le diagnostic de dermatomyosite est retenu avec au moins un des trois crit#res cutanes et au moins quatre des criteres de polymyosite.

Le diagnostic de polymyosite est retenu en presence d'au moins 4 des 8 criteres dits de polymyosite.

6. Lors de la connectivite mixte [6, 12]

Par definition les AAN sont retrouves & un titre eleve, avec pre- sence d'ant icorps anti-U 1 -RN P, ces deux elements faisan:t partie des differents groupes de criteres de la connectivite mixte, appe- lee, selon la terminologie et la definition proposee par M.F. Kahn, le syndrome de Sharp (tableau VI). Chez ces patients, le cllinicien

A. Crit6re sdrologique : pr6sence d'anticorps antinucl6aires & un titre supe~rieur ou egal & 1/2 000, avec anticorps anti-U 1-RNP.

B. Crit~res cliniques 1. Ph~nom~ne de Raynaud, 2. Synovite. 3. Myosite, 4. Doigts gonfles.

Le syndrome de Sharp est retenu si le crit~re s6rologique est present avec un phenom~ne de Raynaud et au moins deux des trois autres off- t~res cliniques.

D'autres crit6res sont proposes pour la connectivite mixte (ou MCTD) : ceux de Sharp, de Kasukawa, ou d'Alarcon-Segovia, traduisant la diffi- culte des d~finitions,

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Les connectives : la place des anticorps antinucl#aires

suspecte une connectivite mixte en presence d'un phenomene de Raynaud, avec des doigts boudines, des synovites, une myosite ou encore selon la definition d'autres auteurs face & des signes ou symptOmes evoquant plusieurs maladies systemiques (LES, sclerodermie systemique, polymyosite) mais toujours en presence d'AAN & un titre elevO, correspondant en partie & des anti-U1-RNP. Le diagnostic ne peut pas ~tre retenu s'il n'y a pas ces elements biologiques.

En rabsence des anti-U1 -RNP, mais en presence d'AAN avec les signes cliniques precises ci-dessus, on utilise parfois le cadre nosologique incertain UCTD : << undifferentiated connective tissue disease ,,.

7. L'absence altendue d'AAN

A u cours de la maladie de Still de radulte [1], I'absence d'anticorps antinucleaires, de mOme que celle du facteur rhumatdi'de, font par-

tie de la plupart des groupes de crit~res cliniques proposes (sauf les criteres de Fautrel et al. [3]). En revanche, parmi les arthrites chroniques

juveniles, une forme avec oligoarthrite touchant preferentiellement la petite fille avec un risque d'uveite grave s'installant & bas bruit s'ac- compagne votontiers de la presence d'AAN.

L'absence d'AAN est attendue aussi au cours de la plupart des vas- cularites : arterites giganto-cellulaires (maladie de Horton, maladie de Takayasu), periartorite noueuse systemique, syndrome de Churg et Strauss, granulomatose de Wegener, polyangeite microscopique (en notant les problemes techniques d'interpr~tation des AAN en presence d'ANCA). Cette absence d'AAN est attendue aussi au cours de la la pseudo-polyarthrite rhizomelique isolee, des fi(}vres hOrOditaires perio- diques [7], des spondylarthropathies primitives (spondylarthrite anky- Iosante) ou secondaires (rhumatisme psoriasique, arthrite des mala- dies inflammatoires chroniques intestinales).

Quand le resultat des AAN revient paradoxalement positif, la discus- sion porte alors sur la sensibilite de la technique utilisee, les interfe- rences techniques, le rOle d'un eventuel medicament inducteur d'AAN ou bien I'on invoque chez un sujet &ge I'influence de ce que I'on peut appeler I'immunosenescence dans I'apparition d'AAN, comme pour d'autres auto-anticorps

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