Intérêt dun diagnostic Précoce dun Rhumatisme Inflammatoire Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco

Intérêt d’un diagnostic Précoce d’un Rhumatisme

Inflammatoire

Dr Olivier Brocq

Rhumatologue

Centre Hospitalier Princesse Grace

Monaco

Polyarthrite Récente

• Prévalence estimée à 0, 25 à 0, 50 %

• Début : femme, 30 à 50 ans

• Polyarthrite ou oligoarthrite

• Bilatérale, symétrique

• Horaire inflammatoire: DM

POLYARTHRITE RHUMATOIDE

Nodule rhumatoïde Nodule rhumatoïde pulmonaire

Polyarthrite rhumatoïde• Diagnostic précoce indispensable• Traitement précoce• Diagnostic clinique:

-aucune déformation

-diagnostic clinique

-valeur de l’interrogatoire

• Diagnostic parfois difficile:

-nombreux diagnostics à éliminer

-problème des rhumatismes inflammatoires non classables

Polyarthrite Rhumatoïde• Contexte clinique:interrogatoire -traumatisme psycho-affectif récent -accouchement récent (10%) -réponses négatives aux autres

questions de la check liste:polyarthrite « nue »• Symptomatologie clinique -douleurs articulaires de type inflammatoire -topographie,fixité,symétrie

-aucune déformation -peu de signes objectifs -valeur de l’atteinte tendineuse

Polyarthrite Récente

• Poignets, MCP, IPP (jamais IPD: Pso)

• Ténosynovites

• Grosses articulations : genoux, coudes , chevilles

• Début: rarement AEG, Fiévre

nodules

La démarche diagnostique se fait en 3 étapes

• 1ère étape : « PR possible » Reconnaître un• rhumatisme inflammatoire• débutant pouvant• correspondre à une PR.

• Recherche la présence :– de 2 articulations gonflées, – d’un dérouillage matinal > 30 minutes sur les articulations périphériques, – et d’une douleur à la pression transverse des avant-pieds (signe de Gaeslen ou squeeze

test).• Le bilan biologique minimal comporte :

– VS, CRP, hémogramme, bilan hépatique et rénal, FR, anti-CCP, AAN et analyse du liquide articulaire.

• Le bilan radiographique minimal comporte : – radiographie des mains et poignets de face, des pieds de face et du thorax.

Check liste des questions à poser

• Facteurs déclenchants• Signes cutanés• Syndrome sec• Troubles digestifs• Troubles oculaires• Aphtose• Troubles uro-génitaux• Talalgie• Orteil en saucisse

• Transfusion sanguine• Vaccination• Syndrome de Raynaud• Infection ORL• Antécédents

chirurgicaux• Antécédents familiaux• Prises médicamenteuses

La 2e étape : diagnostic différentiel

• Polyarthrites d’origine infectieuse• Polyarthrites bactériennes : rechercher la présence d’une endocardite ou d’une

polyarthrite gonococcique.• Arthrites virales : rechercher la présence d’une hépatite (dosage des transaminases)

et d’une infection par le VIH.

• Spondylarthropathies• Rechercher les signes évocateurs de spondylarthropathies : radiographies des

articulations sacro-iliaques. HLA B 27• Autres rhumatismes inflammatoires

• Pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) : diagnostic différentiel principal de la PR chez le sujet âgé.

• Polyarthrite oedémateuse : chez le sujet âgé ++ • Arthropathies métaboliques : goutte, chondrocalcinose poly-articulaire.

• Connectivites• Lupus érythémateux aigu disséminé : surtout chez la femme jeune. AAN• Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : difficile à identifier• Sclérodermie systémique et connectivites mixtes : tableau clinique de début proche

de la PR

Polyarthrite: micro cristalline

• Goutte: svt ATCDStophuscause : excès, traitement hyper uricemiantcristaux d’urate de sodiumHyperuricemie

• Chondrocalcinose articulaire:Sujet âgé, genoux poignetsRx: CCA, cristaux de pyrophosphate de calcium

Rhumatisme paranéoplasique

• Polyarthrite aiguë fébrile du sujet âgé

• AEG

• Contexte: tabac, alcool

• Examen clinique

• Para clinique: Rx, marqueurs, scinti

• Sd pierre Marie: apposition périosté

Origine iatrogène

• Médicamentslupus induits: anticonvulsivants, B-, DPVascularites: ATB, AINS, …Arthralgies: quinolones

• Vaccins:BCG thérapie intra vésicaleRORAnti hépatite, grippal

La dernière étape = PR probable

Objectif devant une PR « probable »

Objectif: rechercher les• facteurs pronostiques• d’évolution vers une PR chronique• et destructrice

• Critères de mauvais pronostic : – Lésions radiologiques initiales importantes– VS, CRP et FR élevés au moment du diagnostic– Présence d’anti-CCP

18

Examen clinique articulaire : les synovites

Les nouveaux critères de classification ACR/EULAR de la PR (2)

Atteinte articulaire (0-5)

1 grosse articulation 0

2-10 grosses articulations 1

1-3 petites articulations (grosses articulations non comptées) 2

4-10 petites articulations (grosses articulations non comptées) 3

> 10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5

Sérologie (0-3)

FR négatif ET ACPA négatif 0

FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OU ACPA faiblement positif (1 à 3 x normale) 2

FR fortement positif (> 3 x normale) OU ACPA fortement positif (> 3 x normale) 3

Durée des symptômes (0-1)

< 6 semaines 0

≥ 6 semaines 1

Biologie inflammatoire (0-1)

CRP normale ET VS normale 0

CRP anormale OU VS anormale 1

Si score ≥ 6 = PRACR 2009 - D’après EULAR/ACR Task forceLa Lettre du Rhumatologue

II -

PR

: c

lin

iqu

e -

Nou

veau

x cr

itèr

es34

Variable RR IC95 p

Titre anti-CCP (UI/ml)

≤ 25 1

> 25-100 4,4 (1,6-12,54) 0,005

> 100-250 9,4 (2,1-42,92) 0,004

> 250 13,64 (4,04-46,04) < 0,001

Titre FR IgM (UI/ml)

≤ 25 1

> 25-75 4,6 (2,0-10,6) < 0,001

> 75 19,2 (4,5-82,5) < 0,001

Plus les titres des autoanticorps FR et anti-CCP sont élevés et plus le risque d’évolution vers une arthrite persistante est important

Titres des anti-CCP et FR IgM et risque (RR) d’arthrite persistante

ACR 2009 - D’après Mjaavatten (334)

Valeur prédictive du titre des ACPA et de FR IgM (2)

La Lettre du Rhumatologue

II -

PR

: p

ath

ogén

ie -

Au

toan

tico

rps

30

Polyarthrite rhumatoïde au début• diagnostic précoce: intérêt• traitement de fond précoce efficace:

-diminution de la mortalité

-amélioration de la qualité de vie

-arrêt de l’évolution radiographique

(maximum pendant les 3 premières années)• limitation des lésions articulaires irréversibles

• progrès des biothérapies (Anti TNF /autres)• si échec methotrexate

La famille des Spondylarthropathies

SA

Rhumatismepsoriasique

SP desentéropathies

SAPHO

Arthrite réactionnelle

SP indifférenciées

* SA = spondylarthrite ankylosante

Retard diagnostic : 5-7 ans

Feldtkeller et al. Rheumatol Int. 2003;23:61–66.

Age des premiers symptômes / premier diagnostic

Le retard diagnostic : une réalité

Age en années

1er symptômes

1er diagnostic

Femmes (N=476)

0 10 20 30 5040 60 700

20

40

60

100

80

(%)

Hommes (N=920)

Anatomopathologie

Plusieurs phases dans le mécanisme

de l’enthésite:

Rachis (disque, ant CV, Art post, ..

Sacro-iliaques (peu de synoviale, bcp ligt)

autres sites (calcaneum, thorax ant, …)

– l'ostéite sous-chrondrale puis érosions :

l’'inflammation débute dans la zone intra-osseuse de l'enthèse

– l'ossification cicatricielle :

la destruction est vite remplacée par une reconstruction os

syndesmophytes

Comment faire le diagnostic de SPA ?

4 signes d’alerte :

1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal.

2- Douleurs d’insertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) d’horaire inflammatoire

3- Oligoarthrite (atteinte des IPD)

4- Signes extra-articulaires (lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)

La Peau

Les Yeux Le Colon

Critères de classification pour les SPA axiales :(chez les patients avec lombalgie à trois mois et

âge au début < 45 ans )

≥ ≥ 1 signe de SPA*1 signe de SPA*+ sacro iliite **+ sacro iliite **

HLA B 27 +HLA B 27 +Au moins deux autres signesAu moins deux autres signes

de SPA*de SPA*ou

** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés

n=649 patients lombalgiques

* Signes de spondylarthropathie

Rachialgie inflammatoireArthriteEnthésiteUveiteDactylitePsoriasisMaladie de Crohn Bonne réponse aux AINSHistoire familiale de SPAHLA-B27CRP augmentée

. Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009; 68:770-6; et 777-83

Diagnostic différentiel

• Contrairement à PR , SPA ne se voit pas

• Risque d’erreur par défaut ou par excès

• Lombalgie mécanique

• Pathologie discale (hernie, discite)

• Arthrose

• Fibromyalgie

• Tendinite

• Epiphysite de croissance

Radiographies

• Imagerie de 1ère intention

• Peu sensible au début de la maladie

• Erosions

• retard

Scanner des sacro iliaques• + sensible que les radios standards

• Meilleure analyse de la corticale / érosions

• - sensible que l’IRM

Scintigraphie osseuse

• Précoce, peu précise sur les lésions anatomiques

• cartographie

• Examen peu utile

IRM Corps Vertébraux : Progrès

• ROMANUS précoce :

HypoT1

HyperT2

par œdème médullaire et ostéite.

Atteinte ant., post. ou combinée

STIR

La Lettre du Rhumatologue ACR 2008 - D’après Weber (1968)

Quelle est la spécificité

des lésions inflammatoires IRM ? Comparaison des lésions observées sur IRM corps entier chez

– SA répondant aux critères de New York modifiés (n = 35)

– SA préradiologiques récentes (n = 25)

– Sujets sains (n = 35), appariés pour l’âge et le sexe

3 lecteurs entraînés pour la lecture des lésions rachidiennes

Seules les lésions validées par les 3 lecteurs ont été utilisées

pour évaluation

Fréquence des lésions inflammatoires

CILLésions inflammatoires

des angles

LILLésions inflammatoires

latérales

SA (New York modifié) 83 % 43 %

SA préradiologiques 72 % 20 %

Sujets sains 26 % 3 %!

Âge ≤ 45 ans

BASDAI ≥ 4

Sujet sain

Spondylarthrite : Pronostic

• poussées puis rémission

évolution possible vers l’ankylose

• Complications de l’ankylose

--> cyphose --> I Respiratoire

si fracture risque neuro +++

Coxite --> PTH

• Complications autres : uvéite, Cardiaque : IA

• Réduction activités sportives, qualité de vie

Les BiothérapiesDans la PR

Point en 2010

Dr Olivier Brocq Rhumatologue

Centre Hospitalier Princesse GraceMonaco

Decembre2010

PHYSIOPATHOLOGIE

Cytokines impliquées dans l'arthrite inflammatoire (1)

(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.

Lymphocytes B


Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR

ACR 2009 - D’après Parks (614)

APC

LT reg

Antigène

TCR

IL-17

IL-6 etIL-6 R

IL-1

TNF

GM-CSF

ACPA

FR Inflammationsystémique

Inflammationsynoviale

RANK L

RANK

-

Ostéoclaste

Ostéoblaste

CD20

Destructionostéoarticulaire

BlocageGM-CSF

BlocageIL-17

Blocagetyrosine kinase

BlocageRANK L

LT

LB

III

- P

R :

th

érap

euti

qu

e

BlocageIL-1

BlocageIL-6 R

73

Recommandations PR

Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print

Education,

Exercices,

Orthèses,

Réhabilitation,

Associations

de patients,

Groupes d’entraide

Psychologie

Sulfasalazine

Methotrexate

Leflunomide

Anti-TNF

Ou

Autres biothérapies

Antalgiques

Corticoïdes locaux

Chirurgie

A

I

N

S

C

OR

T

I

S

ON

E

Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008

Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles


Contrôle serré et stratégie prédéfinie METHOTREXATE REMISSION(1)

ACR 2009 - D’après Schipper (1621)

Le contrôle serré de la PR est indissociable d’une stratégie thérapeutique

prédéfinie

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0-0,2-0,4

Contrôle serré sans protocole prédéfini

Fransen, 2005

Fransen, 2003

Van Hulst, 2008Contrôle serrésans protocole prédéfini

Contrôle serréavec protocole prédéfini

Contrôle serréavec protocole prédéfini

Verstappen, 2007

Goekoop, 2009

Grigor, 2002

0,25 (IC95 : 0,03-0,46)

0,97 (IC95 : 0,64-1,3)

III

- P

R :

str

atég

ie

Différence moyenne dans le changement de DAS28

74

1994

Lancet. 1994 Oct 22;344(8930):1105-10. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis.

Institute of Rheumatology, Hammersmith, London, UK.

I.2 – Activité inflammatoire et/ou sévérité structurale

PR active et/ou évolutive sur le plan structural :

• Activité inflammatoire, persistante depuis au moins 1 mois, définie par :

– DAS28 > 5,1 ou DAS28 3,2 et corticodépendance*

ET

– Signes objectifs d’inflammation, cliniques (synovites)

ou biologiques (VS ou CRP)

• Evolutivité structurale, définie par l’apparition et/ou l’aggravation

des lésions sur 2 examens radiographiques successifsNiv. 1b / 4

I – Indication

I.3 – Insuffisance des Traitements antérieurs

• PR en échec du MTX, pris pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée (0,3 mg/kg/semaine sans dépasser 25 mg/semaine)

En cas d’intolérance ou de contre indication au MTX,

échec à un autre traitement de fond ayant une efficacité structurale (leflunomide ou salazopyrine),

maintenu(s) pendant 3 mois (leflunomide 20 mg/j – salazopyrine 40 mg/kg/j ou 2g/j)

• Exceptionnellement,

• PR sans traitement de fond, atteinte structurale précoce et sévère.

Niv. 1b / 4

I – Indication

I.4 – Comorbidités à rechercher représentant des CI

Contre indications relatives ou absolues : • Infections aiguës ou chroniques,

bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection par le VHB)

• Situations à haut risque d’infection - Ulcère cutané

- tuberculose latente

- Sepsis sur prothèse dans les 12 mois

- Cathétérisme urinaire à demeure

• Néoplasie, hémopathies

• , sauf carcinomes basocellulaires et cancers traités depuis plus de 5 ans et considérés comme guéris

• Mammographie, PSA, Hemocult

• Lésions précancéreuses, en l’absence de l’avis d’un cancérologue

• Maladie démyélinisante

• Insuffisance cardiaque

• Grossesse ou allaitement

Niv. 3-4

Recommandations : fiche patient• 1. En cas de suspicion d’infection, plusieurs situations peuvent se présenter :• Infection virale banale: sans modification du traitement du rhumatisme.• Infection virale plus sévère (grippe, herpès…) : le traitement par anti-TNF sera arrêté momentanément• Une prudence plus particulière sera nécessaire en cas d’herpès génital et de zona.. Infection virale active chronique (VHC, VHB) : anti-TNF est contre-indiquée sauf cas particulier.• Infection ou surinfection bactérienne non compliquée : anti-TNF arrêté momentanément, • Infection bactérienne sévère: anti-TNF sera arrêté momentanément

Tuberculose (reviviscence de tuberculose latente ou de novo). anti-TNF sera arrêté momentanément

• 2. Chez la femme en période d’activité génitale, une contraception efficace • En cas de grossesse, il est indispensable de nous joindre immédiatement.

• 3. En cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires programmés, • mesures justifiées, arrêt de l’anti-TNF dans des délais suffisants ( 5 demies vies)• 4. En cas de vaccination, seuls les vaccins vivants (fièvre jaune, BCG) sont contre-indiqués• avec les anti-TNF. La vaccination anti-pneumococcique et contre la grippe sont recommandées.• 5. La surveillance : l’interrogatoire et de l’examen clinique, un bilan inflammatoire avec vitesse de• sédimentation et protéine C réactive, surtout si ces• paramètres étaient initialement augmentés. • suivi biologique comportant hemogramme , fonction heptaique et rénale• 6. En cas d’intolérance générale (réaction d’hypersensibilité systémique) potentiellement• imputable au traitement par anti-TNF, il est recommandé d’arrêter le traitement

Les anti TNF disponibles en 2010

Ac Anti TNFinfliximab REMICADE IVadalimumab HUMIRA SCcertolizumab CIMZIA SCgolimumab SIMPONI SC 2011 ?

Recepteur Solubleetanercept ENBREL SC

Inhibition des cytokines

(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.

Cytokineinflammatoire

Interaction normale Neutralisation des cytokines

Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires

Récepteurde cytokine Récepteur soluble

Anticorpsmonoclonal

Anticorpsmonoclonal

Récepteur antagoniste

Cytokineanti-inflammatoire

Signal anti-inflammatoire(Suppression des cytokines pro-inflammatoires)

Pas de signal

Pas de signal

Signalinflammatoire

Dès la 2ème semaine, amélioration clinique rapide (p < 0,001)

A 3 mois, 62 % des patients ont une réponse ACR 20 versus 23 % dans le groupe placebo (p ≤ 0,01)Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):478-86.

PATIENTS MAL CONTROLES PAR UN TRAITEMENT DE FOND

EFFICACITE D’ENBREL SUR L’ACR 20

Pati

ents

(%

)

70 Réponse ACR 20

60

50

40

30

20

10

01 2 3 4 5 6

Mois

Dès la 2ème semaine

Enbrel (n = 78)

Placebo (n = 80)

Résumé des caractéristiques d’Enbrel

PR – Traitement : adalimumab D2E7 (adalimumab) : anticorps monoclonal anti-TNF humaniséRésultats radiologiques

ACR 2002 - D’après Keystone (468)

2,7

0,8**

0,1**

522400,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Sem.

0,3**

0,6*

1,3

* p 0,01 versus placebo

** p 0,001 versus placebo

Variation du score de Sharp total

** p 0,001 versus placebo

Var

iati

on

mo

yen

ne

PlaceboAdalimumab 20 mg/sem.Adalimumab 40 mg/2 sem.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0,4**

0,7

0,3

0,20**

1,7Érosions

Var

iati

on

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Sem.

0,5

0,5

0,4

0,10,1**

1,1

Pincement

52240

Var

iati

on

Impact de la prise en charge sur le nombre deImpact de la prise en charge sur le nombre deprothèses articulairesprothèses articulaires Polyarthrite / ArthrosePolyarthrite / Arthrose

Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes

• Institut d’information sur la santé en Espagne – Prothèses de genou et de hanche entre 1997 et 2005–

Nom

bre

de p

roth

èses

pos

ées

6 000

4 000

2 000

0

Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

Disponibilitédes biothérapiesArthrose

Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

100

80

60

40

20

Disponibilité des biothérapiesPR


Morbi-mortalité de la PR : baisse de la mortalité des PR

• 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic

Caractéristiques 1 an après le diagnostic

– 1985-1994 : 147 PR, femmes : 69 %, âge : 58 ans durée PR : 17 ans, FR+ : 73 %, érosive : 21 %, VS : 35 mm/1 h tabac : 60 %, obésité : 22 %

– 1995-2007 : 463 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans durée PR : 6,3 ans, FR+ : 67 %, érosive : 29 %, VS : 30 mm/1 h tabac : 50 %, obésité : 47 %

ACR 2009 - D’après Crowson (1172)

Baisse de la mortalité durant la dernière décennie, indépendamment du sexe ou de la positivité du facteur rhumatoïde

0 2 4 6 8 10 12 14

0

20

40

60

80

100

Sur

vie

(%)

1995-20071985-19941975-19841965-19741955-1964

Durée d’évolution de la PR

HR ajusté* 0,67 (IC95 : 0,45-0,99)

p = 0,047* Sur l’âge et le sexe

I -

Ép

idém

iolo

gie

de

la P

R e

t d

es m

alad

ies

auto

-im

mu

nes

8


Morbi-mortalité de la PR : baisse de l’incidence de la maladie coronarienne

• 2 cohortes de PR de la Mayo Clinic

Caractéristiques 1 an après le diagnostic

– 1980-1994 : 349 PR, femmes : 68 %, âge : 56 ans, durée PR : 15 ans

FR+ : 66 %, érosive : 24 %, VS : 36 mm/1 h

Fumeur actuel : 28 %, obésité : 33 %

– 1995-2007 : 469 PR, femmes : 69 %, âge : 56 ans, durée PR : 6 ans

FR+ : 66 %, érosive à 1 an : 29 %, VS : 30 mm/1 h

Fumeur actuel : 17 %, obésité : 47 %

ACR 2009 - D’après Crowson (57)

0 2 4 6 8 10

0

5

10

15

Durée d’évolution de la PR

Inci

denc

e cu

mul

ée

des

coro

naro

path

ies

(%)

1980-1994

1995-2007

HR ajusté* : 0,59 (IC95 : 0,37-0,94)p = 0,025* Ajusté sur l’âge et le sexe

I -

Ép

idém

iolo

gie

de

la P

R e

t d

es m

alad

ies

auto

-im

mu

nes

10

2010• Rémission but ultime• Précocité thérapeutique = meilleur résultat• DMARD puis + anti TNF ?• Anti TNF + DMARD puis DMARD ?• Rémission PR ancienne 9 et 25%• Rémission PR récente 50%

– Comet : mtx / etanercept + mtx: rémission 28% / 50%– Premier : adalimumab/ mtx/ mtx + adalimumab: idem– Best ( 4éme bras) infliximab + mtx

Risque infectieux des anti-TNF

267Aspergillose

565166Total

12137

Histoplasmose, pneumocystose

5973Candidose

272Listériose

3711

Mycobactériose atypique

29536Tuberculose

Cas déclarésCas déclarés

Environ 400 000Environ 150 000

Population exposée

(Estimation FDA, IMS)

InfliximabEtanercept

Recherche tuberculose par test cutané ou sanguin


Infection et biothérapies (1) : étude CORRONA

• Données sur 18 305 PR aux États-Unis représentant 32 911 p-a

– 586 infections avec hospitalisations, 21 258 infections ambulatoires

ACR 2009 - D’après Curtis (2059)

Infections graves

HR ajusté* (IC95)

DMARD classique

1

Anakinra 0,9 (0,6-1,3)

Abatacept 0,9 (0,7-1,1)

Rituximab 1,1 (0,9-1,3)

Étanercept 1,0 (0,9-1,1)

Adalimumab 1,0 (0,9-1,1)

Infliximab 0,9 (0,8-1,0)

Facteurs associés aux infections graves

HR ajusté* (IC95)

Âge 1,01 (1,00-1,02)

mHAQ, par unité 2,08 (1,66-2,62)

Nombre de DMARD antérieurs 1,11 (1,00-1,23)

Durée de la PR, par an 1,02 (1,01-1,04)

Prednisone (mg/j) 1-2,5

3-4

5-9

> 10

0,91 (0,49-1,71)

1,54 (0,80-2,99)

2,08 (1,49-2,89)

3,77 (2,63-5,40)

Antécédents infectieux 2,41 (1,72-3,37)

Diabète 1,70 (0,24-12,24)

* ajusté sur le sexe, le tabagisme, l’activité de la maladie, le statut FR

* ajusté sur l’âge, le sexe, l’activité de la PR, le mHAQ, la durée PR, le diabète, la pathologie pulmonaire, la prednisone, les antécédents infectieux, le nombre de DMARD antérieurs

La fréquence des infections graves sous biothérapie (1 à 3/100 p-a) est proche de celle des DMARD conventionnels

Pas ou peu de différence entre les biothérapies en utilisation courante Part importante liée à des facteurs favorisants autres que la biothérapie

III

- P

R :

str

atég

ie -

Tol

éran

ce94

60

Vaccins possibles et contre-indiqués sous anti-TNF ou tout autre immunosuppresseur :

BCGROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole)VaricelleFièvre jaunePolio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques)

GrippeHépatites B et CVaccin PentavalentMéningocoquePneumocoqueFièvre TyphoïdePolio par voie injectable

Vaccins à éviterVaccins vivants

Vaccins autorisésVaccins inactivés

1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à l’adresse : http://www.cri-net.com

Vaccins conseillés sous anti-TNF : vaccin anti-grippal, vaccin anti-pneumococcique (chez les sujets à risque)…

Cancers et PR : avec les biothérapies

ACR 2006 – D’après Wolfe (1321)

–13 869 PR avec au moins un an de suivi, dont 6 597 sous anti-TNF: incidence de nouveaux cancers

OR [IC95] p

Tout cancer sauf de la peau 1,0 [0,8-1,2] 0,8

Sein 0,9 [0,5-1,3] 0,6

Prostate 0,9 [0,4-1,9] 0,7

Poumon 1,1 [0,7-1,8] 0,6

Vessie 0,5 [0,1-1,5] 0,2

Lymphome non hodgkinien 0,7 [0,3-1,5] 0,3

Leucémie 1,2 [0,5-3,1] 0,7

Côlon 0,8 [0,3-1,7] 0,6

Mélanome 2,3 [0,9-5,4] 0,07

Peau, hors mélanome 1,5 [1,2-1,8] < 0,001

Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) : 80% baso cellulaires

Chirurgie

• Urgente

– Antibiothérapie de couverture

• Non Urgente :

– Arrêt des biothérapies avant selon la ½ vie

– Ne pas arrêter Methotrexate ou Leflunomide

– Antibiothérapie de couverture

Grossesse Envisagée

• Methotrexate : arrêt conception possible qlq jours >

• Arava : procédure d’élimination et contrôle sang

• Salazopyrine: aucun problème

Grossesse Envisagée

• Anti TNF arrêt selon ½ vie avant conception

– MAIS si découverte : rassurer car risque = pop générale

– Traitement possible en cours de grossesse sauf 9éme M

• RTX

• ABA

• TOCI

• KINERET

Paternité Envisagée

• Anti TNF

– Pas d’arrêt : conception possible

• Methotrexate

– Arrêt et possible après 3 mois

• Arava

– Pas d’arrêt : conception possible

• Salazopyrine

– Diminution de la quantité mais pas de la qualité

Interaction

• Pas d’association avec autres biothérapies

• Pas de vaccins vivants

• Aucune autre interdiction

• Prudence si infection sévère : arrêt anti TNF

• Mais pas d’interaction avec antibiotiques

Anti TNF: adalimumab (HUMIRA°), certolizumab CIMZIA

etanercept (ENBREL°), infliximab (REMICADE°)

Cellule Présentatrice d’antigène

Recommandations de l’ASAS/EULAR pour la prise en charge de la SPA

Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2005, Ahead of print

Education,

Exercices,

Thérapie physique,

Réhabilitation,

Associations

de patients,

Groupes d’entraide

AINS

Forme

périphérique

Forme axiale

SulfasalazineMethotrexate

Anti-TNF

Antalgiques

Corticoïdes locaux

Chirurgie

Th17Th17

N NK

M

Th1

Th1

CD4+

IL-23

IL-17

TNFIL-6IL-23

IL-12

IL-12Rβ1

IFNγ

IFNγR

IL-6TGF

Fibroblaste

Chondrocyte

Ostéoblaste

Cellule épithéliale

Cellule dendritique

Cellule épithéliale

Macrophage

Kératinocyte

IL-12/23R

IL-12/23R

Kératinocyte

1

IFNγ

2

3

4

5

SpA : physiopathologie

Recommandations de la SFR -Indications

Critères d’activité

* Compte sur 66 articulations

NAD* 3

NAG* 3

Forme à prédominance périphérique

Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4

Le jugement global de l’activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence

• Synovites et/ou enthésites actives• Coxite active • Uvéite active ou récidivante• VS ou CRP élevée• Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM• Progression radiologique des lésions articulaires

Forme à prédominance axiale

BASDAI 4

Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites d’intervalle

ET

ET

Recommandations de la SFR -Indication

Echecs aux traitements conventionnels

*** mono- ou oligo-arthrites, enthésites

** MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SLZ ≥2 g/j


Echec à au moins 3 AINS,

incluant ou non la butazolidine,

à dose maximale recommandée

ou tolérée sauf CI pendant une

période de 3 mois


Echec à au moins 1 traitement

de fond parmi MTX, LEF, SLZ à

dose optimale**, pendant au moins

4 mois

Si indiquées, échec à au moins

2 injections locales de

corticoïdes retard***


Echec à au moins 3 AINS,

incluant ou non la butazolidine,

à dose maximale recommandée

ou tolérée sauf CI pendant une

période de 3 mois


Echec à au moins 1 traitement

de fond parmi MTX, LEF, SLZ à

dose optimale**, pendant au moins

4 mois

Si indiquées, échec à au moins

2 injections locales de

corticoïdes retard***

Formes Axiales

Etude Française: Infliximab en 200150 pts (39 ans, 38H + 12F) , suivi 6 M, 90%B27+

S0 S8

EVA 67 16 < 0.0001

Activité SPA 70 18 < 0.0001

BASDAI 57 16 < 0.0001

CRP 50 8 < 0.0001

--> 92 % répondeurs

Suivi : retraitement en moy : 8 Sem.

Dougados et al. OP-0014

Efficacité de l’ETN sur la talalgie des SpAEtude HEEL

• Etude randomisée contrôlée versus placebo

• SpA (critères d’Amor) avec talalgie

• Avec œdème osseux à l’IRM du talon

• Réfractaire aux AINS et traitementslocaux

• ETN 50 mg/sem. vs Placebo

• Evaluation S12

– évaluation globale patient (EVA 0-100)

– douleur (EVA 0-100)

– fonction (domaine fonction du WOMAC normalisé 0-100)

Effet de l’Etanercept sur les capacités respiratoiresdes SPA évoluée :

Etude randomisée en double-aveugle versus placebo (SPINE)Dougados et al

Etanercept (n=39)

Placebo (n=43)

*p=0,003

-150

-100

-50

0

50

100

150

200

+140

-50

(mL)

Variation absolue moyenne par rapport à l’inclusion

Moyenne ajustée (± ESM)

Capacité vitale pulmonaire

Résultats Explorations fonctionnelles respiratoires

Amélioration des capacités sportives

Arthrite costo vertébrale

* p<0.001; †p=0.001; ‡p=0.002Rudwaleit, et al. SAT0261

* Chronic uveitis defined as persistent uveitis with a symptom-free interval <3 months to the next relapse

Réduction des uvéites à 12 sem sousAdalimumab

58%*

68%*50%†

45%‡

68.4

176.9192.9

129.1

28.9

56

96.2

71.4

Patients withuveitis history

Patients with flaresin past 12 months

(n=106; 37.5-PYs)

Patients withsymptomaticuveitis at BL

(n=28; 10.4-PYs)

Patients withchronic uveitis

Flares before and/or at Baseline Flares during adalimumab treatment

(n=43; 14.0-PYs)(n=274; 86.6-PYs)

Flares/100-PYs

Survie globale des anti TNF

RP n = 46

PR n = 304

SPA n = 92

mois

P = 0.01

Survie anti TNF plus grande dans SPA / PR (p = 0.01)

Brocq et al , Jone Bone Spine 2007

EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE

CRITERES DE POURSUITE OU D’ARRET DU TTT

Recommandations de l’ASAS: Spondylarthropathie

Forme à Prédominance axiale


Evaluation de l’efficacité ou de la non-efficacité du

traitement 6 à 12 semaines après le début du traitement

Le traitement sera considéré comme non-efficace et arrêté

si

* Les critères mPSARC pourront aussi être utilisés

Amélioration du BASDAI < 2 Amélioration du NAD < 30%

et NAG < 30% *

Conclusion

• Rémission : objectif raisonnable

• Traitement précoce donc diag précoce

• Surveillance

• Recherche

– 2020?: biothérapies orales?

Stratégiesuccessive

MTX 15 mg

MTX 25 mg

SSZ

Léflunomide

Stratégieadditive

MTX 15 mg

MTX 25 mg

MTX + SSZ

MTX + SSZ+ HCQ

Stratégieanti-TNF

MTX 25 mg+ IFX 3 mg/kg

IFX 10 mg/kg

SSZ

Stratégie combinaison

MTX 7,5 mg+ SSZ

+ prednisone60 mg 7,5 mg

MTX 25 mg

MTX + ciclosporineprednisone

Palier 1

Palier 2

Palier 3

Stratégie thérapeutique: étude BestPR récente

ACR 2005 – D’après van der Kooij (1865), van der Bijl (876) et Goekoop-Ruiterman (1448)

littératureBest Study PR récente: MTX + INF: groupe 4DAS 44 moyen à inclusion: 4.3Si DAS 44< 2.4 pdt > 6 mois: stop INFSi DAS 44 < 1.6 pdt > 6 mois: stop MTX

Apres 3 ans : 64 / 120 pts = stop INF, MTX +17 remissions sans tttpas de progression Rx

Apres 4 ans : 61 en rémission sans INF20 sans traitement

4 patients ont repris infliximab

Van der Kooij et al , ACR 2007, 658

Inhibition de l’IL 1: anakinra (KINERET°)


Inhibition de l’IL6: tocilizumab


0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

******

******

******

******

******

******

4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTXN=213N=213

PlaceboPlacebo+ MTX+ MTXN=204N=204


2020 5050 7070 2020 5050 7070 2020 5050 7070ACRACR

Patients DMARD IR: Patients DMARD IR: Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24Réponses ACR20, ACR50, ACR70 à la semaine 24

PopulationPopulation ITTITT

*** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD *** p<0.0001, TCZ vs. placebo +MTX ou DMARD

OPTIONOPTION LITHELITHE TOWARDTOWARD


PlaceboPlacebo+ MTX+ MTXN=393N=393

4 mgkg4 mgkg+ MTX+ MTXN=399N=399

2020 5050 7070 2020 5050 7070 2020 5050 7070

************

******

******

PlaceboPlacebo+ DMARD+ DMARD

N=413N=413

2020 5050 7070 2020 5050 7070

8 mg/kg8 mg/kg+ DMARD+ DMARD

N=803N=803

******

******

******

26

48

59

24.5

60.8

27.0

50.656.3

11.0

31.0

44.0

9.0

37.6

9.7

25.1

32.2

2.0

12.0

22.0

2.0

11.0

12.6

2.9

20.5

Smolen J et coll. Lancet 2008 ; 371 : 987–997.Jones G et al, ACR 2008 présentation oraleGenovese et coll, A&R 2008; 58 : 20968-80

PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX(N=158)(N=158)

4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTX(N=161)(N=161)


****

PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX(N=158)(N=158)



******

PlaceboPlacebo+ MTX+ MTX

(N=158)(N=158)

4 mg/kg4 mg/kg+ MTX+ MTX

(N=161)(N=161)

8 mg/kg8 mg/kg+ MTX+ MTX

(N=170)(N=170)

******

******

Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF Patients avec réponse inadéquate aux anti TNF RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70 RADIATE - réponses ACR20, ACR50, ACR70

semaine 24 - semaine 24 - PopulationPopulation ITTITT

** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX** p<0.01 *** p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX

10%4%

1%

30%

17%

5%

50%

29%

12%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Pourcentage (%)Pourcentage (%)de répondeursde répondeurs ACR20ACR20 ACR50ACR50 ACR70ACR70

Emery P et coll, ARD 2008; 67 : 1516-23

abataceptCellule Présentatrice d’antigène

Inhibition des Lymphocytes T : abatacept (ORENCIA°)

CTLA4-Ig: Abatacept (ORENCIA°)CTLA4-Ig en association au méthotrexate (MTX)

ACR 2002 - D’après Kremer (463)

Taux de réponse ACR

1,7

* p < 0,05 ** p < 0,001

ACR 50 ACR 70ACR 20

20

0

40

60

80

*10,5

**16,5

11,8

*22,9

**36,535,3

41,9

**60

Placebo + MTX

CTLA4-Ig 2 mg/kg + MTX

CTLA4-Ig 10 mg/kg + MTX

rituximabCellule Présentatrice d’antigène

Inhibition du Lymphocyte B : Rituximab (MABTHERA°)

ACR 2004 - D’après Emery (1762)

Rituximab

Rituximab + CTX

MTX

%

de

pa

tie

nts

av

ec

AC

R 2

0

80

70

60

50

40

30

20

10

00 20 40 60 80 100 120

Semaines

Rituximab + MTX

Réponses ACR 20 à 2 ans

Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique Rituximab : évolution à 2 ans après administration unique

• Réponse ACR prolongéeet amélioration HAQ dans le grouperituximab + MTX (ACR 20 : 33 %à 2 ans)

• Déplétion lymphocytaire B

• prolongée et réductiondes facteurs rhumatoïdes

• Tolérance : profil et fréquenced’effets indésirables identiquesdans les 4 groupes

Rotation des Biothérapies

Etanercept Adalimumab Infliximab

Abatacept Rituximab Tocilizumab

-38±19

-12±19

éval. glob.

p=0,007

-37±22

-13±22

douleur

p=0,022

-23±14

-8±14

fonction

p=0,024

• 24 patients

– H 67%, âge 37±12,B27+ = 71%

• 12 ETN, 12 Placebo

• 5 sorties d’études

– 4 placebo pour inefficacité

– 1 ETN pour cellulite du pied ETNPlacebo-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

∆ a

bsol

u

Dougados et al. OP-0014, EULAR 2009

Efficacité de l’ETN sur la talagie des SpAEtude HEEL

Amélioration des capacités physiques et sportivesPar réduction de la calcanéite

Résultats du critère principal

(BASDAI)

*p=0,019Etanercept (n=39) Placebo (n=43)

-25

-20

-15

-10

-5

0(mm)

-19,8

-11,0

BASDAI

0

5

-5

-10

-15

-20

-25

S2 S4 S8 S12

(mg/L)

-15,4-17,0 -16,2 -15,7

-1,05 -2,01 -1,01 -1,28

*p<0,0001Etanercept (n=39) Placebo (n=43)

CRP

Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion


RésultatsInflammation (CRP)

0

-0,10

-0,20

-0,30

-0,40

-0,50

-0,60

-0,70

(cm)S2 S4 S8 S12

-0,27

-0,37

-0,57 -0,57

-0,17-0,23

-0,18 -0,20

*p=0,011Etanercept (n=39) Placebo (n=43) **p=0,008

Variations absolues moyennes par rapport à l’inclusion


RésultatsMobilité (BASMI)

Documents

Intérêt dun diagnostic Précoce dun Rhumatisme Inflammatoire Dr Olivier Brocq Rhumatologue Centre Hospitalier Princesse Grace Monaco