INTÉRÊT DES DOSAGES HORMONAUX DE FSH ET …©rêt des dosages hormonaux de FSH et LH chez les femmes à partir de 45 ans HAS / Service évaluation en santé publique - 5- SOMMAIRE

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La Haute Autorité de santé diffuse un document réalisé par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé

au titre de son programme de travail de 2004

Service évaluation en santé publique

Intérêt des dosages hormonaux de FSH et LH chez les femmes à partir de 45 ans

HAS / Service évaluation en santé publique - 2-

Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit du présent ouvrage, faite sans l'autorisation de la HAS est illicite et constitue une contrefaçon. Conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, seules sont autorisées, d'une part, les reproductions strictement réservées à l'usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées. Ce document a été réalisé en janvier 2005 HAS (Haute Autorité de santé) Service communication 2, avenue du Stade de France – 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX – Tél. : 01 55 93 70 00 – Fax : 01 55 93 74 00 © 2005. HAS



AAVVAANNTT--PPRROOPPOOSS

La médecine connaît un développement accéléré de nouvelles technologies, à visée préventive, diagnostique et thérapeutique, qui conduisent les décideurs de santé et les praticiens à faire des choix et à établir des stratégies, en fonction de critères de sécurité, d’efficacité et d’utilité. La Haute Autorité de santé (HAS) évalue ces différentes stratégies, réalise une synthèse des informations disponibles et diffuse ses conclusions à l’ensemble des partenaires de santé. Son rôle consiste à apporter une aide à la décision, qu’elle soit individuelle ou collective, pour : • éclairer les pouvoirs publics sur l’état des connaissances scientifiques, leur implication

médicale, organisationnelle ou économique et leur incidence en matière de santé publique ;

• aider les établissements de soins à répondre au mieux aux besoins des patients dans le but d’améliorer la qualité des soins ;

• aider les professionnels de santé à élaborer et à mettre en pratique les meilleures stratégies préventives, diagnostiques et thérapeutiques selon les critères requis.

Ce document répond à cette mission. Les informations qui y sont contenues ont été élaborées dans un souci de rigueur, en toute indépendance, et sont issues tant de la revue de la littérature internationale que de la consultation d’experts dans le cadre d’une étude d’évaluation des technologies. Alain COULOMB Directeur



LL’’ÉÉQQUUIIPPEE

L’analyse de la littérature clinique et sa rédaction ont été réalisées par le Dr Nathalie POUTIGNAT, chef de projet au service évaluation en santé publique, et sous la direction du Dr Olivier OBRECHT, responsable du service évaluation en santé publique.

La recherche documentaire a été effectuée par Mme Emmanuelle BLONDET, documentaliste, avec l’aide de M. Aurélien DANCOISNE, sous la direction de Mme Rabia BAZI, responsable du service documentation.

Le secrétariat a été effectué par Mme Catherine GUISLAIN.

La planification du projet a été assurée par Mme Hélène ROBERT-ROUILLAC.

GGRROOUUPPEE DDEE LLEECCTTUURREE

Dr Gérard ANDREOTTI, médecin généraliste, La Crau Dr Philippe BOUCHE, médecin généraliste, Bully-les-Mines Dr Philippe BOUDOU, médecin biologiste, Paris Dr Nicolas BRETON, médecin généraliste, Béziers Dr Bernard BROS, médecin généraliste, Carbonne Dr Patrick CHEVALLIER, médecin généraliste, Maule Dr Sophie CHRISTIN-MAITRE, endocrinologue, Paris Dr Yvonnic CLEMENCE, médecin généraliste, Remiremont Dr Suzanne DAT, gynécologue, Toulouse Dr Pia de REILHAC, gynécologue, Nantes Dr Sophie DUBOURDIEU-FONTAINE, gynécologue, Nantes Dr Annie-Claude HECART-BRUNA, endocrinologue, Reims Dr Sylvie HIERONIMUS, endocrinologue, Nice Dr Jean Pierre JACQUET, médecin généraliste, Saint-Jean-d’Arvey Dr Christian Philippe MICHEL, médecin généraliste, Strasbourg Dr Patricia MONNIER-BARBARINO, gynécologue, Nancy Dr Jean-François PERROCHEAU, médecin généraliste, Cherbourg Dr Dahlia TORCHIN, gynécologue, Paris Dr Bernard VERNET, médecin généraliste, Avallon Dr Jean Pierre WAINSTEN, médecin généraliste, Paris



SSOOMMMMAAIIRREE

LISTE DES ABRÉVIATIONS ...........................................................................................................6

RÉSUMÉ.....................................................................................................................................7

SYNTHÈSE .................................................................................................................................9

I. INTRODUCTION ...............................................................................................................9

II. MÉTHODE.......................................................................................................................9

III. DÉFINITIONS ...................................................................................................................9

IV. RÉSULTATS ..................................................................................................................10

V. CONCLUSION................................................................................................................11

ARGUMENTAIRE .......................................................................................................................12

I. INTRODUCTION .............................................................................................................12

II. OBJECTIF .....................................................................................................................12

III. GÉNÉRALITÉS...............................................................................................................12 III.1. Évolution du capital folliculaire de la vie fœtale à la ménopause ........................12 III.2. Régulation hypothalamo-hypophyso-ovarienne et cycle ovarien........................13 III.3. Menstruations et ménopause ..................................................................................13 III.4. Définitions..................................................................................................................14

IV. MÉTHODE.....................................................................................................................15

V. RÉSULTATS..................................................................................................................15 V.1. Étude des variations et des facteurs impliqués dans les variations de FSH

et LH ...........................................................................................................................15 V.2. Évaluation de la performance diagnostique des dosages hormonaux ...............21 V.3. Recommandations existantes sur le diagnostic de la périménopause ou

de la ménopause.......................................................................................................25

VI. CONCLUSIONS..............................................................................................................30

ANNEXE 1 - STRATÉGIE DE RECHERCHE DOCUMENTAIRE .........................................................31

RÉFÉRENCES ...........................................................................................................................32



LISTE DES ABRÉVIATIONS

AACE : American association of clinical endocrinologists

Acbus : accord de bon usage de soins

ARHP : Association of reproductive health professionals

EPAS : échantillon permanent des assurés sociaux

FIV : fécondation in vitro

FSH : follicle stimulating hormone (follitropine)

LH : luteinizing hormone (lutropine)

MWHS : Massachusetts women’s health study

NHANES : the National Health and Nutrition Examination Survey

NHS : National health service

THS : traitement hormonal substitutif

SOGC : Society of obstetricians and gynaecologists of Canada

WHO : World health organization



RÉSUMÉ

Titre : Intérêt des dosages hormonaux de FSH et LH chez les femmes à partir de 45 ans Objectifs : la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) a saisi la ANAES pour préparer un argumentaire à utiliser dans le cadre d’un accord de bon usage de soins (Acbus), et concernant l’intérêt du recours aux dosages des gonadotrophines FSH et LH, chez les femmes âgées de plus de 45 ans, comme aide au diagnostic et à la prise en charge de la ménopause, ou de la périménopause. Trois thèmes d’étude ont été identifiés : l’étude des modifications hormonales survenant au cours de la périménopause et de la ménopause ; l’étude de la performance diagnostique des différents marqueurs biologiques et cliniques utilisés pour faire le diagnostic de ménopause ou de périménopause ; l’étude des recommandations internationales existantes sur ce sujet. Résultats et conclusions Une augmentation progressive de la FSH en début de phase folliculaire est observée dès l’âge de 35 ans. Cette augmentation est plus marquée après 45 ans et au moment où apparaissent les signes de la périménopause (modifications et irrégularité des cycles, signes climatériques). Elle se poursuit encore jusqu’à la ménopause et la post-ménopause. Une augmentation de la LH est aussi observée au moment de la ménopause mais bien inférieure à celle de la FSH. Le suivi longitudinal des femmes de la préménopause à la périménopause et à la ménopause révèle d’importantes fluctuations hormonales intra-individuelles, avec une alternance de valeurs élevées succédant à des valeurs normales, de telle sorte que les dosages hormonaux n’apportent pas de réponse fiable pour faire le diagnostic de périménopause ou de ménopause. La succession de périodes de cycles avec ovulation et de cycles sans ovulation rend également nécessaire le maintien d’une contraception efficace jusqu’à la ménopause. Les études de performance diagnostique confirment la valeur limitée des dosages hormonaux qui n’ont pas une valeur diagnostique supérieure à celle des signes du climatère. Ces études ne permettent pas d’identifier de marqueur clinique ou biologique prédictif du statut ménopausique. L’absence de standardisation des techniques pour le dosage de FSH à l’origine de différences de normes ne permet pas non plus de retenir de seuil précis. Toutes les recommandations existantes à l’exception d’une (l’American Association of Clinical Endocrinologists) considèrent que les dosages de FSH et LH n’apportent pas de réponse fiable aux principales questions posées durant cette période, que ce soit pour évaluer l’activité de la fonction ovarienne et faire le diagnostic de périménopause ou de ménopause, ou pour décider de l’arrêt de la contraception ou encore pour débuter un traitement substitutif hormonal. L’analyse des données de la littérature complétée par les avis des experts du groupe de lecture permet ainsi de conclure que chez les femmes de plus de 45 ans :

- la prescription du dosage de LH ne présente aucun intérêt et n’est pas recommandée ; - la prescription de FSH n’est pas recommandée pour le diagnostic de périménopause

ou de ménopause. La prise en compte de l’âge et des signes cliniques (irrégularités des cycles, aménorrhée associée à des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des sueurs nocturnes) ainsi que le recours au test au progestatif doivent être privilégiés. La pratique du dosage de FSH doit être réservée à certaines situations cliniques comme l’hystérectomie (le dosage de FSH sera couplé à celui de l’œstradiol) ou la recherche d’insuffisance gonadotrope devant un cas d’aménorrhée sans troubles du climatère, ou encore dans le cadre du suivi de traitement par agonistes de la GnRH ;



- la prescription de FSH n’est pas recommandée pour décider d’un traitement hormonal substitutif ;

- le recours au dosage de FSH pour décider de l’arrêt de la contraception n’est pas considéré comme utile pour la majorité des experts interrogés. La stratégie proposée est l’interruption de la contraception orale, le remplacement par un autre mode de contraception et le suivi clinique (survenue de l’aménorrhée et de signes climatériques).

Méthode : une analyse critique de la littérature scientifique a été réalisée (la recherche documentaire, centrée sur les 3 thèmes d’étude, a permis d’identifier 187 articles parmi lesquels 37 ont été retenus). Le texte a été ensuite soumis à un groupe de lecture composé de 20 membres (5 gynécologues, 3 endocrinologues, 11 médecins généralistes, et 1 biologiste), ayant formulé par écrit des remarques sur le fond et la forme du document avant qu’il soit définitivement adopté. Les experts de ce groupe ont été désignés par les sociétés savantes concernées par ce sujet.



SYNTHÈSE

I. INTRODUCTION Chez les femmes entre 45 et 54 ans, la confirmation de la ménopause et l’évaluation de l’activité de la fonction ovarienne, l’arrêt de la contraception et l’éventuelle instauration d’un traitement hormonal substitutif sont des questions fréquemment posées. Le recours aux dosages des gonadotrophines hypophysaires FSH et LH est également observé, en pratique, dans cette tranche d’âge. Dans ce contexte, la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) a saisi l’Anaes pour préparer un argumentaire à utiliser dans le cadre d’un accord de bon usage de soins (Acbus), et concernant l’intérêt du recours aux dosages des gonadotrophines FSH et LH, chez les femmes âgées de plus de 45 ans, comme aide au diagnostic et à la prise en charge de la ménopause, ou de la périménopause. Trois thèmes ont été retenus : • la description des modifications hormonales survenant au cours de la phase de la

périménopause et de la ménopause ; • l’étude de la performance diagnostique des différents marqueurs biologiques et

cliniques utilisés pour faire le diagnostic de ménopause ou de périménopause ; • l’examen des recommandations internationales existantes sur ce sujet.

II. MÉTHODE Ce rapport a été élaboré au moyen d’une analyse critique de la littérature scientifique. Le texte a été ensuite soumis à un groupe de lecture composé de 20 membres (5 gynécologues, 3 endocrinologues, 11 médecins généralistes, et 1 biologiste), ayant formulé par écrit des remarques sur le fond et la forme du document avant qu’il soit définitivement adopté. Les experts de ce groupe ont été désignés par les sociétés savantes concernées par ce sujet (Collège national des généralistes enseignants, Société française de médecine générale, Société française de biologie clinique, Société française d’endocrinologie, Collège national des gynécologues et obstétriciens français, Fédération des gynécologues et obstétriciens de langue française, Société française de gynécologie, Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale). La recherche de littérature centrée sur les 3 thèmes d’étude a permis d’identifier 187 articles, parmi lesquels 37 ont été sélectionnés.

III. DÉFINITIONS La périménopause : correspond à la période couvrant le début de réduction de l’activité ovarienne (préménopause) et l’apparition des premières manifestations cliniques de la ménopause (syndrome climatérique), cette période se prolonge jusqu’à 1 an après la ménopause (d’après l’Organisation mondiale de la santé www.who.int).

La ménopause : correspond à la date des dernières règles suivies de 12 mois d’aménorrhée. Le diagnostic ne peut donc être déterminé que de manière rétrospective (d’après l’Organisation mondiale de la santé www.who.int).



IV. RÉSULTATS

— Modifications hormonales au cours de la période de vie reproductive Les résultats des études menées par Wide et al1. mettent en évidence les variations physiologiques de sécrétion des gonadotrophines observées au cours du cycle menstruel. L’absence de variations diurnes a également été démontrée par les mêmes auteurs.

— Modifications hormonales au cours de la ménopause et de la transition ménopausique Les études transversales et longitudinales montrent une augmentation progressive de FSH et LH à partir de l’âge de 35-40 ans. Cette période est suivie par une augmentation plus importante et plus rapide, au moment de la périménopause survenant entre 45 et 55 ans (suivant l’âge de la ménopause). Le suivi individuel longitudinal des femmes de plus de 40 ans permet d’individualiser 3 profils correspondant à 3 périodes :

• les femmes ayant des cycles réguliers et des valeurs hormonales proches de celles observées chez des femmes plus jeunes (phase de préménopause) ;

• les femmes ayant commencé à avoir des cycles irréguliers, en période de périménopause, dont les profils hormonaux subissent d’importantes et imprévisibles fluctuations ;

• les femmes ménopausées qui, après cessation définitive de l’activité ovarienne, ont un profil hormonal stabilisé caractérisé par une hypo-œstrogénie et des valeurs élevées de FSH.

Il existe aussi au cours de la périménopause une alternance de cycles avec ovulation et de longues périodes de cycles anovulatoires rendant nécessaire, chez les femmes sans désir de grossesse, le maintien d’une contraception jusqu’à la ménopause. Il n’est par ailleurs pas possible de différencier l’aménorrhée postérieure à la ménopause des périodes antérieures d’aménorrhée.

— Modifications liées au traitement hormonal L’augmentation des valeurs de FSH et LH avec l’âge est plus difficile à mettre en évidence chez les femmes sous contraception orale ou ayant commencé un traitement hormonal substitutif. Les données, limitées à 2 études, montrent que l’augmentation de la FSH attendue après arrêt de la contraception orale n’est pas toujours observée, de sorte que les dosages hormonaux ne sont pas fiables pour affirmer le diagnostic de ménopause.

— Performance diagnostique des dosages hormonaux Diagnostic de périménopause La performance diagnostique des marqueurs biologiques et cliniques a été évaluée dans la revue de littérature de Bastian et al.2 Parmi les 16 études sélectionnées à partir des 1 221 correspondant aux critères de recherche, 2 seulement concernaient des marqueurs biologiques et une seule le dosage de la FSH. La périménopause était définie par une aménorrhée de plus de 3 mois et de moins de 11 mois ou bien

1 Wide L, Nillius SJ, Gemzell C, Roos P. Radioimmunosorbent assay of follicle-stimulating hormone and

luteinizing hormone in serum and urine from men and women. Acta Endocrinol Suppl (Copenh) 1973;174:3-58.

2 Bastian LA, Smith CM, Nanda K. Is this woman perimenopausal? JAMA 2003;289(7):895-902.



une irrégularité des cycles. Après l’âge qui semble être le marqueur le plus fiable pour prédire la périménopause, les signes ayant les meilleurs rapports de vraisemblance positifs 3 étaient : les bouffées de chaleur (LR+ variant de 2,15 à 4,06), le taux élevé de FSH (2,06-4,54), la sécheresse vaginale (1,48-3,79), et les sueurs nocturnes (1,63-2,21). Toutefois aucun signe ou test biologique n’est suffisamment fiable pour prédire correctement la périménopause. Diagnostic de la ménopause L’évaluation repose sur 4 études ayant comporté des résultats d’efficacité diagnostique du dosage en FSH. Aucun seuil ne peut être clairement identifié et la performance du test, aux seuils étudiés, reste insuffisante pour permettre de recommander le recours au dosage de FSH pour faire le diagnostic de la ménopause. Le test ne semble pas être plus performant que la simple prise en compte de l’âge et des signes climatériques.

— Recommandations existantes Huit recommandations sur la prise en charge de la ménopause ou périménopause comportant des informations sur la pratique des dosages hormonaux ont été retrouvées. À l’exception d’une seule (l’American Association of Clinical Endocrinologists), aucune ne préconise le recours aux dosages de FSH et LH dans le contexte clinique d’investigation relié à la périménopause ou la ménopause. Quelques indications particulières sont mentionnées comme la confirmation du statut ménopausique chez les femmes ayant subi une hystérectomie. Les autres indications : diagnostic de ménopause précoce ou évaluation de la fonction ovarienne dans le cas de désir de grossesse, concernent en fait les femmes âgées de moins de 45 ans. Le maintien d’une contraception est nécessaire jusqu’à la ménopause.

V. CONCLUSION L’analyse des données de la littérature complétée par les avis des experts du groupe de lecture permet de conclure que chez les femmes de plus de 45 ans : - la prescription du dosage de LH ne présente aucun intérêt et n’est pas

recommandée ; - la prescription de FSH n’est pas recommandée pour le diagnostic de

périménopause ou de ménopause. La prise en compte de l’âge et des signes cliniques (irrégularités des cycles, aménorrhée associée à des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des sueurs nocturnes) ainsi que le recours au test au progestatif doivent être privilégiés. La pratique du dosage de FSH doit être réservée à certaines situations cliniques comme l’hystérectomie (le dosage de FSH sera couplé à celui de l’œstradiol) ou la recherche d’insuffisance gonadotrope devant un cas d’aménorrhée sans troubles du climatère, ou encore dans le cadre du suivi de traitement par agonistes de la GnRH ;

- la prescription de FSH n’est pas recommandée pour décider d’un traitement hormonal substitutif ;


3 Le rapport de vraisemblance positif permet d’estimer dans quelle mesure la présence d’une maladie chez un

patient est plus plausible après un résultat de test positif. C’est la relation entre la probabilité d’un test positif chez les malades et celle chez les non-malades. Les valeurs supérieures à 1 augmentent la certitude diagnostique et le test n’apporte aucune information quand il est égal à 1. On considère que l’apport du test est important pour des valeurs entre 5 et 10, modéré pour des valeurs entre 2 et 5.



ARGUMENTAIRE

I. INTRODUCTION Succédant à la période d’activité génitale, la périménopause et la ménopause sont des périodes caractérisées par de profondes modifications hormonales, conséquences du phénomène d’atrésie folliculaire progressive lié au vieillissement physiologique de la fonction gonadique de la femme. La confirmation de la ménopause et l’évaluation de l’activité de la fonction ovarienne, l’arrêt de la contraception et l’éventuelle instauration d’un traitement hormonal substitutif sont des questions fréquemment posées chez les femmes entre 45 et 54 ans. Le recours aux dosages des gonadotrophines hypophysaires FSH et LH est également observé, en pratique, dans cette tranche d’âge. Dans ce contexte la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) a saisi la ANAES pour préparer un argumentaire à utiliser dans le cadre d’un accord de bon usage de soins (Acbus) et concernant : « l’intérêt des dosages des 2 gonadotrophines hypophysaires FSH et LH, chez les femmes âgées de plus de 45 ans ».

II. OBJECTIF L’objectif de ce travail a été d’évaluer, à partir des données de la littérature et en particulier des recommandations internationales existantes, l’intérêt et la place des dosages de FSH et LH chez la femme âgée de plus de 45 ans, comme aide au diagnostic et à la prise en charge de la ménopause et de la périménopause. Trois thèmes d’étude ont été retenus : • l’étude des modifications hormonales (FSH et LH) et des facteurs de

modifications ; • la recherche de marqueurs biologiques et cliniques de ménopause et de

transition ménopausique, leur performance diagnostique ; • les recommandations internationales existantes concernant le recours aux

dosages hormonaux.

III. GÉNÉRALITÉS

III.1. Évolution du capital folliculaire de la vie fœtale à la ménopause L’ovaire humain a 2 fonctions qui sont indissociables : • la production de stéroïdes sexuels par les follicules en croissance et le corps

jaune ; • la croissance folliculaire aboutissant à l’ovulation environ 350 fois au cours d’une

vie. Le capital folliculaire de l’ovaire est fixé dès la vie embryonnaire. C’est au 5e mois de la vie fœtale qu’il est maximal (7 millions). À la naissance, on ne compte plus que 1 million de follicules, à la puberté 500 000 et environ 1 000 lors de la survenue de la ménopause (1). Cet épuisement folliculaire est dû à un mécanisme d’atrésie génétiquement programmé par apoptose ou mort cellulaire programmée. Il s’accompagne au moment de la ménopause d’une diminution parallèle de la fonction



endocrine de l’ovaire par disparition des cellules de la granulosa productrices d’œstradiol.

III.2. Régulation hypothalamo-hypophyso-ovarienne et cycle ovarien Le fonctionnement hypophysaire est sous le contrôle de la sécrétion pulsatile du GnRH (gonadotrophin-releasing hormone ou gonadolibériline) qui permet la libération des 2 gonadotrophines hypophysaires LH et FSH. Le GnRH, petit peptide de 10 acides aminés, est sécrété par les neurones de l’hypothalamus selon une fréquence, une amplitude très précises, variant au cours des grandes étapes de la vie reproductive. Sa régulation fait intervenir les stéroïdes sexuels, les gonadotrophines hypophysaires, les neurotransmetteurs (endorphines, dopamine, catécholamines…) et le système nerveux central. Les gonadotrophines LH et FSH régulent le fonctionnement ovarien et sont elles-mêmes sous la dépendance d’un rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels, œstrogènes et progestérone. La sécrétion de FSH serait également régulée par les peptides inhibines produites par les cellules de la granulosa de l’ovaire, mais la preuve de la diminution de l’inhibine n’est pas formelle dans la régulation de la FSH. La sécrétion de FSH est élevée en début de cycle, au début de la phase folliculaire, alors qu’elle est basse durant la phase lutéale du fait du rétrocontrôle négatif exercé par la progestérone, l’œstradiol et l’inhibine. La sécrétion de LH est faible en début de cycle, augmente en milieu de cycle jusqu’au pic déclenchant l’ovulation pour revenir à des valeurs basses au cours de la phase lutéale, toujours par rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels et de l’inhibine.

III.3. Menstruations et ménopause Les menstruations correspondent à la desquamation des couches superficielles de la muqueuse utérine survenant lors de la chute de l’œstradiol et de la progestérone à la fin de chaque cycle ovarien. Elles sont le témoin de l’imprégnation préalable œstrogénique et progestative de l’utérus. Le mécanisme du saignement endométrial fait intervenir la dégradation de la matrice extracellulaire de l’endomètre par l’intermédiaire d’enzymes protéolytiques, métallo-protéases, régulées par la progestérone et l’œstradiol. La ménopause signifie littéralement l’arrêt des menstruations. C’est un phénomène ovarien résultant du vieillissement et de l’épuisement du capital folliculaire. La ménopause correspond à la cessation définitive de l’activité ovarienne. Le diagnostic est clinique et rétrospectif. Il est établi après 12 mois d’aménorrhée et constitue la référence pour le diagnostic (2). L’âge moyen de survenue de la ménopause a été estimé à 51,3 ans suivant les résultats de la dernière étude longitudinale de Mc Kinlay et al. aux États-Unis (3). La ménopause précoce : en théorie, la ménopause précoce devrait être définie lorsqu’elle survient à un âge inférieur à 2 écarts-types de l’âge de la ménopause estimé dans une population de référence. En pratique, le terme anglo-saxon de « early menopause » est utilisé pour définir la ménopause survenant après 40 ans et avant 45 ans (4). On parle aussi d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP), ou de ménopause précoce, lorsque la ménopause survient avant l’âge de 40 ans. Elle correspond à une déplétion folliculaire et/ou un dysfonctionnement ovarien dont les causes sont variées. La prévalence de l’IOP est estimée entre 1 % et 2 % de la population féminine (5). Une étude longitudinale américaine (6) a permis de fournir des estimations d’incidence annuelle, suivant l’âge : 10 pour 100 000 dans la tranche 15 à 29 ans ; 76 pour 100 000 dans la tranche 30 à 39 ans. Dans la tranche 40-44



ans le taux d’incidence de ménopause précoce était de 881 pour 100 000. Elle se manifeste par une aménorrhée associée à des concentrations de FSH et LH élevées. Plusieurs causes sont répertoriées : • cause toxique : chimiothérapie, radiothérapie, tabac, toxiques industriels ; • radiologie interventionnelle ; • chirurgie pelvienne en dehors de la castration ; • cause auto-immune ; • cause génétique : monosomie X (syndrome de Turner, galactosémie, délétion du

bras long du chromosome X), prémutation X-FRA, anomalie du chromosome 2p (récepteur de la FSH), chromosome 3 (gène FOX2) et chromosome 11.

III.4. Définitions Différentes périodes au moment de la ménopause ont été définies par l’Organisation mondiale de la santé (2) et devraient être utilisées systématiquement, en particulier dans les études. Le caractère rétrospectif de certaines définitions et la superposition de certaines phases ne facilitent pourtant pas les recherches sur ce thème. • La préménopause : correspond à la période de fécondité avant la ménopause,

où les cycles sont ovulatoires. Elle commence avant 40 ans et se prolonge jusqu’à la ménopause. Le début est marqué par des modifications hormonales isolées, sans signes cliniques associés, telles que l’augmentation de la FSH. Cette augmentation de la FSH est liée à une diminution de l’inhibine produite par les cellules de la granulosa, pendant la phase folliculaire, premier signe de retentissement de la réduction du capital folliculaire.

• La transition ménopausique : correspond à la période où les cycles deviennent

irréguliers. Dans un premier temps, une réduction de la durée des cycles est observée par raccourcissement de la phase folliculaire. Dans un deuxième temps, un allongement de la durée des cycles est observé par anovulation ou dysovulation. La FSH poursuit son élévation. Enfin, s’installe une anovulation du fait de la mauvaise qualité des follicules ovariens et de l’épuisement folliculaire.

• La périménopause : correspond à la période couvrant le début de réduction de

l’activité ovarienne (préménopause) et l’apparition des premières manifestations cliniques de la ménopause (syndrome climatérique), cette période se prolonge jusqu’à 1 an après la ménopause.

• La ménopause : correspond à la date des dernières règles suivies de 12 mois

d’aménorrhée. Le diagnostic ne peut donc être déterminé que de manière rétrospective.

• La post-ménopause : correspond à la période postérieure à la cessation

définitive des menstruations. Pour les membres du groupe de lecture, le terme de transition ménopausique est un terme préférentiellement utilisé dans la littérature anglo-saxonne, peu utilisé en France. Par souci de clarté, ils ont souhaité ne retenir dans le document que le terme de périménopause utilisé en France.



IV. MÉTHODE Ce rapport a été élaboré au moyen d’une analyse critique de la littérature scientifique. Le texte a été soumis à un groupe de lecture composé de 20 membres ayant formulé par écrit des remarques sur le fond et la forme du document avant qu’il soit définitivement adopté. Les experts de ce groupe ont été désignés par les sociétés savantes concernées par ce sujet (Collège national des généralistes enseignants, Société française de médecine générale, Société française de biologie clinique, Société française d’endocrinologie, Collège national des gynécologues et obstétriciens français, Fédération des gynécologues et obstétriciens de langue française, Société française de gynécologie, Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale). Le groupe était représenté par 5 gynécologues, 3 endocrinologues, 11 médecins généralistes, et 1 biologiste. La recherche documentaire (cf. Annexe 1 page 31) a été centrée sur : • les études cliniques ayant évalué l’évolution du profil hormonal de la femme au

cours de la périménopause et de la ménopause ; • les méta-analyses, les études cliniques, et les revues de synthèses permettant

d’évaluer la performance des dosages de FSH et LH et des autres indicateurs cliniques utilisés pour faire le diagnostic de ménopause ou pour définir le statut ménopausique de la femme âgée de plus de 40 ans ;

• les recommandations pour la pratique clinique, les conférences de consensus qui abordaient spécifiquement les indications des dosages de FSH et LH au cours de la périménopause ou de la ménopause.

Seuls les articles rédigés en anglais et en français ont été retenus (187 articles au total). Après lecture des titres et des résumés d’études, les articles potentiellement pertinents ont été commandés puis examinés. Les études dont la méthodologie était correcte ont été analysées (effectifs, caractéristiques des populations d’étude, objectifs de l’étude, modalités de suivi, précisés de manière claire, et résultats statistiques reportés, en cohérence avec les objectifs de l’étude), 38 articles ont été finalement sélectionnés.

V. RÉSULTATS

V.1. Étude des variations et des facteurs impliqués dans les variations de FSH et LH

— Modifications diurnes Les modifications des valeurs de FSH et LH au cours de la journée ont été étudiées par Wide et al. (7). Des prélèvements sanguins ont été effectués à différentes heures de la journée : 8 heures, 14 heures et 20 heures, auprès d’un groupe de 23 femmes âgées de 21 à 39 ans. Dans un autre groupe de 17 femmes âgées de 65 à 75 ans, les prélèvements sanguins étaient effectués toutes les 10 à 20 minutes, pendant 180 minutes. Enfin dans un troisième groupe de 7 femmes, âgées de 26 à 32 ans, les mesures étaient réalisées toutes les heures, pendant 8 à 12 heures. Les résultats n’ont pas mis en évidence de variations significatives intra-individuelles des dosages au cours de la journée.

— Modifications au cours du cycle menstruel Les modifications des valeurs de FSH et LH au cours du cycle menstruel ont également été étudiées par Wide et al. (7). Onze femmes ayant des cycles réguliers



et ovulatoires, âgées de 20 à 34 ans, ont été incluses dans l’étude. Des dosages de FSH et LH ont été réalisés, du premier jour du cycle jusqu’au jour du cycle suivant, tous les jours entre 8 heures et 12 heures. Une augmentation de la FSH en début de cycle a été observée, elle était maximale entre le troisième et sixième jour, suivie au milieu du cycle par un pic (rapport valeur au pic sur valeur moyenne : 2,1), concomitant au pic de LH. Les valeurs de FSH diminuaient ensuite au cours de la phase lutéale pour revenir à des valeurs inférieures à celles de la phase folliculaire. La sécrétion de LH n’était pas différente au cours des phases folliculaire ou lutéale, le pic de milieu du cycle a été en revanche plus marqué que celui de la FSH (rapport valeur au pic sur valeur moyenne : 7,9). Des variations interindividuelles ou d’un cycle à l’autre ont également été rapportées par les auteurs, plus marquées pour la FSH que pour la LH.

— Modifications suivant l’âge Les modifications hormonales de FSH et de LH suivant l’âge ont fait l’objet de nombreuses études. Une recherche non exhaustive sur ce thème a été réalisée dans le cadre de ce travail, à partir du rapport de l’OMS (2) et des recommandations actuelles. Dix études ont été retenues. Il s’agissait : • soit d’études transversales (4 études), comparant les valeurs moyennes de FSH

et de LH selon l’âge ou selon des groupes définis suivant la présence d’aménorrhée, la survenue de modifications du cycle ovarien ou de signes cliniques, et traduisant le statut ménopausique ;

• soit d’études longitudinales (6 études), permettant d’évaluer par le suivi hormonal régulier de femmes non ménopausées au moment de l’inclusion jusqu’à la ménopause, et parfois après la ménopause, les modifications hormonales survenant au cours de la périménopause. Ce type d’étude est adapté à la recherche des variations intra-individuelles.

Résultats des études transversales (tableaux 1 et 2) L’étude de Wide et al. (7) : cette étude a porté sur 53 femmes, âgées de 17 à 76 ans. Deux prélèvements sanguins à une semaine d’intervalle (112 prélèvements) ont été effectués. Aucune différence des valeurs de FSH n’a été observée jusqu’à l’âge de 45 ans. Après 45 ans, 3 périodes ont été différenciées : une période où débute à partir de 45 ans l’augmentation de la FSH, suivie par une période entre 51 et 60 ans où les valeurs de FSH sont maximales et par une période après 60 ans de diminution des valeurs se maintenant cependant à des valeurs plus élevées qu’avant 45 ans. Comparée à l’amplitude des variations observées au cours du cycle où les valeurs sont multipliées par 5, l’augmentation de la FSH au moment de la ménopause est bien plus importante (les valeurs étant multipliées par 10). L’amplitude d’augmentation est plus faible avec la LH, les valeurs du pic préovulatoire restant largement supérieures à l’augmentation de l’ordre de 2,8 observée après 45 ans. L’étude de Backer et al. (8) : cette étude a été menée en population générale et portait sur un effectif large de 3 388 femmes âgées de 35 à 60 ans. L’objectif était de mettre en évidence les modifications hormonales en fonction de l’âge. Une augmentation des gonadotrophines a été observée à la fin de la quarantaine pour devenir maximale entre 50 et 60 ans. L’étude de MacNaughton et al. (9) : 37 femmes âgées de 20 à 49 ans, ayant des cycles réguliers, ont été incluses dans l’étude. Une augmentation des valeurs de FSH



au cours de la phase folliculaire et une diminution des inhibines (A et B) ont été mises en évidence. L’étude de Burger et al. (10) : dans cette étude réalisée sur un échantillon initial de 438 femmes âgées de 45 à 55 ans, 5 groupes ont été constitués suivant l’historique des modifications des cycles menstruels : 1/ pas de modifications des cycles menstruels ; 2/ modification de l’abondance ; 3/ irrégularités des cycles ; 4/ irrégularités et abondance ; 5/ aménorrhée de plus de 3 mois. Une augmentation significative de l’âge du groupe 1 au groupe 5 a été observée (p < 0,0001). Une augmentation de la FSH de 12 UI/L +/- 2 % par an (p < 0,0001) ainsi qu’une diminution de la FSH suivant l’indice de masse corporelle de 2,0 +/- 0,8 % par kg/m² ont également été observées. Enfin, après ajustement sur l’âge et l’indice de masse corporelle, une augmentation significative des valeurs moyennes de FSH du groupe 1 au groupe 5 a été mise en évidence : • groupe 1 (n = 103): âge moyen de 48,5 +/- 0,2 ; FSH (UI/L) 7,77 (IC 95 % 6,77-

8,91) ; • groupe 2 (n = 89) : âge moyen de 48,4 +/- 0,2 ; FSH (UI/L) 8,08 (IC 95 % 7,05-

9,27) ; • groupe 3 (n = 33) : âge moyen de 49,7 +/- 0,5 ; FSH (UI/L) 10,91 (IC 95 % 7,37-

16,15) ; • groupe 4 (n = 105) : âge moyen de 50,1 +/- 0,2 ; FSH (UI/L) 13,87 (IC 95 %

11,63-16,55) ; • groupe 5 (n = 50) : âge moyen de 51,4 +/- 0,4 ; FSH (UI/L) 36,97 (IC 95 % 29,22-

46,77).



Tableau 1. Moyennes géométriques de FSH suivant l’âge. Étude Tranche

d’âge Effectif FSH IC 95 %

Wide, 1973 (7) 17-44 52 1,21 (ng/ml) 0,55-2,8 45-50 11 2,93 (ng/ml) 0,63-13,7 51-60 18 11,4 (ng/ml) 4,6-28,6 61-75 30 8,43 (ng/ml) 4,8-14,9 Backer, 1999 (8) 35-39 567 5,74 (UI/L) 5,46-6,03 40-44 518 7,13 (UI/L) 6,38-7,97 45-49 341 14,34 (UI/L) 12,51-16,44 50-54 348 37,18 (UI/L) 31,15-44,39 55-60 384 58,67 (UI/L) 55,19-62,37 MacNaughton, 1992 (9) 20-29 9 4,9 (UI/L) 30-39 10 5,5 (UI/L) 40-44 9 5,2 (UI/L) 45-49 9 13,0 (UI/L)

Tableau 2. Moyennes géométriques de LH suivant l’âge. Étude Tranche

d’âge Effectif LH IC 95 %

Wide, 1973 (7) 17-44 49 1,09 (ng/ml) 0,4-2,9 45-50 12 2,15 (ng/ml) 1,0-4,5 51-60 18 4,11 (ng/ml) 2,1-8,0 61-75 30 2,6 (ng/ml) 1,2-5,7 Backer, 1999 (8) 35-39 567 2,66 (UI/L) 2,43-2,91 40-44 518 3,33 (UI/L) 2,97-3,73 45-49 341 6,45 (UI/L) 5,70-7,30 50-54 348 14,89 (UI/L) 12,98-17,09 55-60 384 19,79 (UI/L) 18,26-21,45 MacNaughton, 1992 (9) 20-29 9 6,1 (UI/L) 30-39 10 5,8 (UI/L) 40-44 9 5,3 (UI/L) 45-49 9 7,8 (UI/L)

La comparaison des valeurs moyennes de FSH des différentes études n’est pas envisageable du fait de l’absence de standardisation des techniques de dosage mais chacune des études met en évidence une augmentation progressive de la FSH en début de phase folliculaire à partir de l’âge de 35-40 ans. L’augmentation est ensuite plus marquée au moment de la périménopause et de la ménopause (entre 45 et 55 ans suivant l’âge de la ménopause). Les valeurs de LH restent quasiment inchangées au moment de la périménopause et une augmentation est observée au moment de la ménopause mais bien moindre que pour la FSH. Résultats des études longitudinales L’étude de Rannevik et al. (11) menée en Suède à partir de 1977 a comporté un suivi de 12 ans d’une cohorte de 160 femmes nées en 1929, âgées de 47 ans au début de l’étude. Des prélèvements sanguins ont été réalisés tous les 3 mois la première année de l’étude, puis tous les 6 mois jusqu’à 1 an après la ménopause, et une fois par an ensuite. Le début de la périménopause, survenant 5 ans avant la ménopause, a été marqué par une augmentation significative des valeurs de FSH (et de LH avec une plus faible amplitude). Une augmentation encore plus nette des hormones FSH et LH a été observée 6 mois avant la ménopause et s’est poursuivie encore, 2 à 3 ans après pour la FSH, 1 an après pour la LH



(tableau 3). Les valeurs de FSH observées jusqu’à 10 ans après la ménopause sont restées stables et élevées.

Tableau 3. Évolution des valeurs de FSH et LH avant la ménopause et après la ménopause. Résultats de l’étude de Rannevik et al., 1995 (11).

Nombre de mois avant/après la ménopause

FSH LH

Effectif Moyenne (µg/L) Effectif Moyenne (µg/L)

Préménopause 73-84 31 2,6 +/- 1,36 31 1,9 +/- 0,96 61-72 49 2,8 +/- 1,98 49 1,9 +/- 1,36 49-60 75 3,8 +/- 1,91 75 2,3 +/- 1,36 37-48 94 5,2 +/- 3,55 90 2,8 +/- 1,57 31-36 107 5,3 +/- 4,66 106 2,8 +/- 1,95 25-30 127 6,5 +/- 5,34 126 3,5 +/- 2,55 19-24 136 7,9 +/- 5,90 135 3,9 +/- 2,63 13-18 146 9,3 +/- 6,54 146 4,8 +/- 2,69 7-12 152 11,1 +/- 7,47 151 5,6 +/- 3,25 1-6 154 13,2 +/- 7,50 156 6,1 +/- 2,94

Post-ménopause

1-6 146 18,5 +/- 6,47 146 8,3 +/- 3,27 7-12 119 18,2 +/- 6,21 119 8,2 +/- 3,20 13-24 158 18,7 +/- 6,46 158 8,0 +/- 3,27 25-36 157 20,3 +/- 5,67 157 7,8 +/- 2,93 37-48 156 20,5 +/- 5,61 155 7,7 +/- 2,80 49-60 151 19,5 +/- 5,78 151 7,5 +/- 3,08 61-72 147 19,7 +/- 5,64 147 7,3 +/- 2,85 73-84 136 19,1 +/- 5,22 136 6,9 +/- 2,42 85-96 115 18,9 +/- 5,29 114 6,8 +/- 2,37 97-108 89 18,5 +/- 4,90 89 6,6 +/- 2,68

109-120 65 17,8 +/- 4,48 121-132 51 16,6 +/- 3,80

Dans l’étude de Metcalf et al. (12), le suivi hebdomadaire de l’excrétion urinaire de FSH et LH de 308 femmes âgées de plus de 40 ans, en Nouvelle-Zélande, a permis d’individualiser 3 profils hormonaux : les femmes ayant des cycles réguliers et des valeurs hormonales proches de celles observées chez des femmes plus jeunes, considérées en préménopause (âge moyen 40 à 51 ans). Les femmes en périménopause, ayant commencé à avoir des cycles irréguliers, et dont les profils hormonaux subissaient d’importantes fluctuations (âge moyen 40-50 ans). Dans ce groupe, au cours des 6 mois suivant les dernières règles, le profil hormonal n’a pas été différent de celui observé avant la cessation des menstruations, témoignant du maintien d’une activité ovarienne. Enfin, les femmes en post-ménopause, dont le profil hormonal s’était stabilisé, caractérisé par une hypo-œstrogénie et des valeurs élevées de FSH (âge moyen de 57 à 67 ans).

Une précédente étude réalisée par Metcalf et al. (13) avait comparé les profils hormonaux de 20 femmes en préménopause, 31 femmes en périménopause, et 22 femmes post-ménopausées, suivies pendant 43 semaines (médiane). Les résultats montrent une forte variabilité intra-individuelle des valeurs de FSH au moment de la périménopause. Un allongement de la durée des cycles a été observé avec une diminution des cycles avec ovulation. Les cycles d’une durée de 18 à 35 jours ont été accompagnés dans 70,8 % des cas d’une ovulation, ceux de 36 à 50 jours ou de plus de 50 jours ont été suivis d’une ovulation dans 20,8 % et 32,4 % des cas, respectivement. Les valeurs élevées de FSH (basses d’œstrogènes ou inhibines)



rencontrées habituellement chez les femmes après la ménopause ont pu être observées de manière intermittente chez les femmes au moment de la périménopause. Ces profils se distinguent de ceux observés chez la femme en préménopause, dont le profil est plus proche de celui des femmes plus jeunes en période d’activité génitale. Les auteurs ont conclu que ces mesures n’avaient pas de valeur pronostique. Lors du suivi des 8 femmes de l’étude de Metcalf et al. (14), 4 d’entre elles ont eu des cycles avec ovulation au cours des 4 mois précédant les dernières règles et pour 3 femmes il s’agissait du dernier cycle. L’étude menée par Hee et al. (15) portant également sur une population restreinte (4 femmes ayant commencé à avoir des cycles irréguliers âgées de 45 à 46 ans et 6 femmes ayant des troubles de l’ovulation, âgées de 34 à 44 ans) a également observé la persistance de cycles avec ovulation jusqu’au moment de la ménopause.

Ces modifications sont aussi rapportées dans l’étude de Landgren et al. (16) ayant comporté le suivi longitudinal de 13 femmes ayant des cycles réguliers de 26 à 35 jours, âgées de 44 à 47 ans et suivies jusqu’à la survenue de la ménopause. Des dosages hormonaux (FSH, LH, œstradiol, inhibines) étaient pratiqués 3 fois par semaine pendant 4 semaines, une fois par an. L’objectif était de rechercher des indicateurs d’insuffisance ovarienne et d’étudier les modifications hormonales au moment de la périménopause. Une augmentation de la durée des cycles a été observée. Le délai moyen observé entre l’apparition des modifications et la ménopause a été de 27 mois. Une alternance de longues périodes d’aménorrhée avec des valeurs de FSH élevées et de cycles normaux avec ovulation et sans augmentation de la FSH a aussi été observée.

Au total : • les valeurs moyennes de FSH essentiellement, de LH dans une moindre

mesure, augmentent significativement chez les femmes suivies du stade de la préménopause à la post-ménopause ;

• le suivi individuel montre que la périménopause est aussi caractérisée par une forte variabilité intra-individuelle et la survenue d’importantes et imprévisibles fluctuations hormonales ;

• il existe aussi au cours de la périménopause une alternance de cycles avec ovulation et de longues périodes de cycles anovulatoires rendant impératif le maintien d’une contraception jusqu’à la ménopause. Il n’est pas possible de différencier l’aménorrhée postérieure à la ménopause des périodes d’aménorrhée antérieures.

— Modifications suivant l’origine ethnique L’étude longitudinale américaine (17) réalisée sur 3 302 femmes suivies 3 ans avait pour objectif d’évaluer les modifications hormonales survenant au moment de la ménopause et les différences ethniques. Comparées aux femmes d’origine caucasienne, les femmes d’origine asiatique avaient des valeurs en œstrogènes plus basses, et des valeurs en FSH comparables. Les femmes d’origine africaine avaient des valeurs en FSH plus élevées que les femmes d’origine caucasienne, et des valeurs en œstrogènes comparables. L’influence de l’indice de masse corporelle (IMC) doit être prise en compte. Lors d’une étude postérieure du même auteur (18), l’influence de l’ethnie n’a plus été retrouvée après analyse des résultats ajustée sur l’IMC.



— Modifications liées aux traitements hormonaux L’augmentation des valeurs de FSH et LH avec l’âge est plus difficile à mettre en évidence chez les femmes sous contraception orale ou ayant commencé un traitement hormonal substitutif. Ces 2 conditions étaient d’ailleurs des critères d’exclusion dans la plupart des études portant sur les modifications hormonales survenant au cours de la ménopause ou de la périménopause. Peu d’études ont exploré ces profils particuliers. Castracane et al. (19) ont comparé les différences observées entre le jour d’arrêt et le 7e jour après arrêt de la contraception orale de 3 groupes de femmes : un groupe de 12 femmes ménopausées, un groupe de 9 femmes en périménopause et un groupe de 40 femmes de moins de 35 ans. L’objectif de cette comparaison était d’évaluer la fonction ovarienne résiduelle et préciser la phase ménopausique suivant l’importance de l’augmentation de FSH observée une semaine après l’interruption de la contraception. L’augmentation des valeurs de FSH (entre le jour de l’arrêt et le 7e jour) a bien été observée chez les femmes de moins de 35 ans, mais s’est révélée moins importante chez les femmes en périménopause, et encore moins nette chez les femmes ménopausées, de telle sorte que les auteurs concluaient à l’absence de valeur prédictive positive de la périménopause ou de la ménopause des dosages hormonaux, ces dosages n’ayant pas d’utilité pour orienter la décision de passage de la contraception orale à un traitement hormonal substitutif. Ces conclusions sont aussi celles issues de l’étude de taille plus restreinte de Creinin et al. (20).

V.2. Évaluation de la performance diagnostique des dosages hormonaux Très peu d’études ont été consacrées à l’évaluation de la performance diagnostique de marqueurs cliniques ou biologiques de la périménopause ou de la ménopause. Le manque de données est d’ailleurs souligné dans le dernier rapport de l’OMS (2).

V.2.1. Diagnostic de la périménopause

— Validation d’une définition de la périménopause utilisable dans les études épidémiologiques Deux études ont permis de proposer une définition de la périménopause utilisable dans les études épidémiologiques. Brambilla et al. (21) ont analysé les données de suivi de 5 ans des 1 550 femmes de l’étude longitudinale américaine Massachusetts women’s health study (MWHS). Ces femmes âgées de 45 à 55 ans au moment de l’inclusion ont été interrogées tous les 9 mois sur la survenue de symptômes, la régularité des cycles, la survenue d’aménorrhée. La meilleure définition de la périménopause, permettant de prédire la survenue de la ménopause dans les 3 ans suivants, correspondait à la survenue d’une aménorrhée de plus de 3 mois et de moins de 9 mois, ou d’une irrégularité des cycles (tableau 4). L’association des 2 critères : aménorrhée de 3 mois à 11 mois ou irrégularité des cycles, a été également retrouvée dans l’étude prospective australienne de Dudley et al. (22) réalisée auprès de 250 femmes âgées de 45 à 55 ans au moment de l’inclusion. L’aménorrhée de 3 à 11 mois avait une sensibilité de 32 % et une spécificité de 99 % pour prédire la ménopause dans les 4 années suivantes ; l’irrégularité des cycles une sensibilité de 59 % et une spécificité de 79 %.



Tableau 4. Performance diagnostique des signes et symptômes pour prédire la ménopause dans les 3 ans qui suivent d’après Brambilla, 1994 (21).

Sensibilité Spécificité Symptômes (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes…) 31,0 % 84,0 % Modifications qualitatives des menstruations 69,0 % 51,0 % Irrégularité des cycles menstruels 49,0 % 76,0 % Aménorrhée de plus de 3 mois ou irrégularité des cycles

72,4 % 75,6 %

— Étude de Bastian et al., 2003 (23) L’objectif de cette revue de la littérature était de rechercher et comparer les résultats de toutes les études ayant évalué la performance des signes et symptômes cliniques ou des signes biologiques utilisés pour faire le diagnostic de périménopause. La période de recherche a été limitée entre 1966 et 2001. Les critères de sélection des études ont été les suivants : • définition de la périménopause telle que l’existence d’une aménorrhée de plus de

3 mois à moins de 11 mois ou bien de cycles irréguliers ; • existence d’un groupe contrôle de femmes en préménopause ; • présentation des résultats permettant de calculer la sensibilité et la spécificité. Au total 1 221 articles ont été retrouvés mais seules 16 études ont été retenues. Deux études seulement ont concerné la performance de marqueurs biologiques. La qualité méthodologique des études a été évaluée suivant 3 niveaux de qualité méthodologique : • A : comparaison indépendante et en aveugle des signes et symptômes à une

référence constituée par une grande série consécutive de cas chez qui l’atteinte est suspectée ;

• B : idem niveau A mais étude portant sur un petit effectif ; • C : idem niveau A ou B mais étude portant sur une série non consécutive de cas. Cinq études étaient classées suivant le meilleur niveau, les autres études ont été classées suivant le niveau intermédiaire. Les résultats sont présentés dans le tableau 5 suivant.



Tableau 5. Écarts des valeurs de sensibilité, spécificité, et LR+ des symptômes et dosages hormonaux pour faire le diagnostic de périménopause, observés entre les études retenues dans la revue de littérature de Bastian et al. 2003 (23).

Signes et symptômes Effectif (nombre d’études)

Sensibilité Spécificité LR+

Bouffées de chaleur 5 167 (4) 0,22 - 0,55 0,83 - 091 2,15-4,06 Sueurs nocturnes 2 198 (3) 0,20 - 0,50 0,74 - 0,87 1,63-2,21 Sécheresse vaginale 10 857 (3) 0,11 – 0,29 0,80 – 0,97 1,48-3,79 Incontinence 12 094 (4) 0,16 - 0,39 0,64 – 0,91 1,09-1,66 Dépression 5 167 (5) 0,09 – 0,47 0,64 – 0,97 1,30-3,14 Insomnie 13 673 (5) 0,21 – 0,53 0,63 - 0,83 0,98-2,06 Irritabilité 2 790 (3) 0,41 – 0,59 0,51 – 0,68 1,12-1,34 Troubles psychologiques* 8 626 (1) 0,28 0,79 1,23-1,43

Réduction de la libido 799 (1) 0,25 0,84 1,15-2,12 Auto-évaluation 8 435 (2) 0,77-0,94 0,39-0,64 1,53-2,13 Tabagisme 8 185 (1) 0,24 0,82 1,22-1,45 FSH (> 24 UI/L) 278 (1) 0,65 0,69 2,06-4,54 Inhibin A (< 1,28 UI/L) 87 (1) 0,61 0,54 0,84-2,05 Inhibin B (< 30 ng/L) 87 (1) 0,46 0,78 0,96-4,39 IR-INH (< 30 ng/L) 87 (1) 0,07 0,96 0,22-16,22

LR+ : rapport de vraisemblance positif du test FSH : follicle stimulating hormone IR-INH : immunoréactive inhibine * Troubles psychologiques définis comme dépression, irritabilité ou tension nerveuse au cours des 2 dernières semaines. Parmi les études retenues dans la revue de Bastian et al. (23) celle de Stellato et al. (24) et celle de Burger et al. (25) concernaient spécifiquement la performance des dosages d’hormones FSH et inhibines respectivement. Une recherche de seuil a été effectuée dans l’étude de Stellato et al. et des courbes ROC ont été tracées. L’aire sous la courbe (AUC) était de 0,73, traduisant une valeur informative du test moyenne, mais satisfaisante. Cependant, si le seuil de 24 UI/L a été finalement retenu, aucun seuil n’a pu être clairement identifié à partir de la courbe ROC. Ces seuils n’ont cependant qu’une valeur très relative, strictement dédiée à l’étude et directement liée à la méthodologie de dosage envisagée. Après l’âge qui semble être le marqueur le plus fiable pour prédire la périménopause, les signes ayant les meilleurs rapports de vraisemblance positifs (LR+)4 étaient : les bouffées de chaleur (LR+ variant de 2,15 à 4,06), le taux élevé de FSH (2,06-4,54), la sécheresse vaginale (1,48-3,79), et les sueurs nocturnes (1,63-2,21). Toutefois aucun signe ou test biologique n’est suffisamment fiable pour prédire correctement la périménopause.

V.2.2. Diagnostic de la ménopause

Quatre études ayant évalué la performance des tests pour faire le diagnostic de ménopause ont été retrouvées.

— Étude de Stellato et al. (24) Il s’agit de la deuxième phase de l’étude de cohorte MWHS, ayant inclus 427 femmes âgées de 50 à 60 ans et suivies de 1987 à 1995 (la première phase ayant eu lieu de

4 Le rapport de vraisemblance positif permet d’estimer dans quelle mesure la présence d’une maladie chez un

patient est plus plausible après un résultat de test positif. C’est la relation entre la probabilité d’un test positif chez les malades et celle chez les non-malades. Les valeurs supérieures à 1 augmentent la certitude diagnostique et le test n’apporte aucune information quand il est égal à 1. On considère que l’apport du test est important pour des valeurs entre 5 et 10, modéré pour des valeurs entre 2 et 5.



1981 à 1986). L’objectif était d’évaluer la performance du dosage de FSH pour faire le diagnostic de ménopause en comparant les valeurs obtenues chez les femmes en périménopause à celles des femmes ménopausées, et celui de périménopause, en comparant celles des femmes en préménopause à celles des femmes péri ménopausées (cf. V.2.1. résultats reportés dans la revue de Bastian et al.). Une analyse en courbe ROC a été menée. L’aire sous la courbe était de 0,6, peu éloignée de la valeur de 0,5 correspondant aux tests n’ayant pas de valeur informative. Les 2 meilleurs seuils identifiés ont été les suivants : • le seuil de 38 UI/L, avec une sensibilité de 63 % et une spécificité de 64 % ; • le seuil de 40 UI/L, avec une sensibilité de 55 % et une spécificité de 66 %.

— Étude de Burger et al. (26) Les mesures de FSH collectées au cours du suivi longitudinal de l’étude de Melbourne, et correspondant aux 150 femmes ayant été ménopausées au cours des 6 premières années de suivi, ont été analysées par Burger et al. À partir de ces données, une modélisation de l’évolution des valeurs de FSH au cours de la transition ménopausique a été réalisée. Le modèle a été ensuite utilisé pour estimer la sensibilité et la spécificité du test biologique comme marqueur de l’activité de la fonction ovarienne. Parmi les femmes en préménopause, le nombre de celles ayant des valeurs de FSH inférieures à la valeur modélisée de FSH, et correspondant à la date de la ménopause, a permis de calculer la spécificité. Parmi les femmes ménopausées, le nombre d’entre elles ayant des valeurs de FSH supérieures à ce seuil a permis de calculer la sensibilité. Avec des valeurs de 85 % et 76 % pour la sensibilité et la spécificité respectivement, la performance du test pouvait être considérée comme satisfaisante mais correspondait à un seuil de FSH de 107,9 UI/L très élevé.

— Étude de Backer et al. (8) L’étude de la valeur prédictive du dosage de FSH a été reportée dans l’étude Backer et al. (8) précédemment citée (cf. V.1) : • au seuil de 15 UI/L, la valeur prédictive positive était de 70 % ; • au seuil de 20 UI/L, la valeur prédictive positive était de 73 %.

— Étude de Flaws et al. (27) L’objectif de cette étude transversale était d’évaluer et comparer la sensibilité et la spécificité de plusieurs marqueurs cliniques et biologiques de ménopause (âge, FSH, volume ovarien, nombre de follicules antraux). Des dosages en FSH et une échographie intravaginale ont été pratiqués chez les 34 femmes en préménopause et chez les 25 femmes en ménopause, âgées de 40 à 54 ans. Les résultats présentés au tableau 6 correspondent à une définition de la ménopause de 6 mois d’aménorrhée et ne montrent pas de supériorité d’un marqueur particulier. L’analyse des courbes ROC a été effectuée et les aires sous la courbe (AUC) calculées pour chacun des marqueurs ne sont pas significativement différentes les unes des autres.



Tableau 6. Sensibilité et spécificité de l’âge, de la FSH, du volume ovarien et du nombre de follicules antraux.

Sensibilité Spécificité FSH > 20 UI/L 73,7 % 89,3 % Âge 70,0 % 72,1 % Volume ovarien (cm3) < 1,5 < 1,0

81,8 % 72,7 %

67,9 % 82,1 %

Nombre de follicules antraux < 2 < 1

84,1 % 61,4 %

56,9 % 82,8 %

Volume ovarien (cm3)+ follicules antraux < 2 68,2 %

85,7 %

En conclusion, les résultats, en nombre insuffisant et aussi disparates, ne permettent pas de recommander le recours au dosage de FSH pour faire le diagnostic de la ménopause, test qui ne semble pas être plus performant que la simple prise en compte de l’âge ou des autres marqueurs cliniques.

V.3. Recommandations existantes sur le diagnostic de la périménopause ou de la ménopause

— Données françaises Des recommandations concernant les dosages de LH, FSH et œstradiol ont été retrouvées dans le guide d’utilisation des analyses de laboratoire (28). Il est précisé que : • « les mesures de LH et œstradiol ne sont pas indiquées dans un contexte

clinique d’investigation relié à la périménopause ou la ménopause » mais que en revanche : • « la mesure de FSH peut être indiquée dans un contexte clinique d’investigation

relié à la périménopause ou la ménopause (car plus spécifique que LH) ; • les mesures de FSH et œstradiol sont indiquées pour l’investigation de la

ménopause précoce ; • les mesures de FSH et LH sont indiquées entre autres : pour le diagnostic du

syndrome d’anovulation ; pour le diagnostic du syndrome d’hyperandrogénicité. » Cette question a été abordée dans certaines revues générales. Pour Martin-Du-Pan (29), lors de la périménopause les taux d’œstradiol et de FSH fluctuent beaucoup d’un cycle à l’autre et un dosage ponctuel a peu d’utilité, sauf en cas d’hystérectomie. Dans la post-ménopause et pour le suivi du traitement hormonal substitutif, le dosage de FSH ne présente pas d’intérêt, car la FSH peut rester élevée même lors d’une substitution adéquate, du fait de la baisse de l’inhibine. Pour Fromigue et al. (30), le test aux progestatifs peut permettre de confirmer une ménopause en jugeant de l’imprégnation œstrogénique de l’endomètre. Il consiste à administrer chez une femme présentant une aménorrhée des progestatifs pendant 10 jours. Il existe durant la première phase du cycle sous la dépendance des œstrogènes (minimum de 50 pg/mL) une croissance de la muqueuse endométriale. L’administration de progestatifs permet d’assurer la maturation sécrétoire de la muqueuse. À l’arrêt du traitement on observe une desquamation de la couche



superficielle de la muqueuse utérine entraînant les règles. Chez les femmes chez qui il n’existe pas de sécrétion œstrogénique, l’hypoplasie de la muqueuse utérine résultante ne peut proliférer sous traitement progestatif et il n’y a pas de règles. Selon Groussin-Weyland (31), la clinique prédomine pour poser le diagnostic de ménopause. L’auteur précise aussi qu’il est usuel d’attendre que le test aux progestatifs soit négatif 3 mois consécutifs pour poser le diagnostic de ménopause. Le dosage de FSH et de l’œstradiol doit être utilisé dans certains cas particuliers comme les patientes hystérectomisées. Chez la femme sous contraception orale, les signes de ménopause étant masqués par la prise d’œstroprogestatifs, un dosage de FSH pratiqué à la fin de la période d’arrêt entre 2 plaquettes peut orienter le diagnostic : le taux de FSH est élevé et celui d’œstradiol reste effondré si la ménopause est installée. Enfin, les conclusions de la revue de littérature réalisée par la revue Prescrire (32) et concernant le diagnostic clinique de la périménopause étaient les suivantes : « pour le diagnostic de ménopause et de transition ménopausique, les performances diagnostiques des dosages hormonaux ne sont pas meilleures que celles de l’impression clinique. Chez les femmes de 45 à 55 ans, qui présentent des irrégularités de leurs cycles menstruels depuis 3 mois à moins de 11 mois, la probabilité de transition ménopausique est très élevée. Les résultats des dosages hormonaux n’apportent alors pas plus d’information qu’un entretien qui révèle la présence de bouffées de chaleur, ou de sueurs nocturnes ou de sécheresse vaginale. »

— Données internationales Huit recommandations comportant des informations sur la pratique des dosages hormonaux ont été retrouvées et sont présentées dans les tableaux 7 (recours aux dosages hormonaux pour le diagnostic de ménopause ou de périménopause) et 8 (recours aux dosages hormonaux pour aider la décision concernant la contraception). À l’exception d’une seule (33), aucune des recommandations ne préconise le recours aux dosages hormonaux dans le contexte clinique d’investigation relié à la périménopause ou la ménopause. Quelques indications particulières sont mentionnées comme la confirmation de l’activité de la fonction ovarienne chez les femmes ayant subi une hystérectomie. Les autres indications : diagnostic de ménopause précoce ou évaluation de la fonction ovarienne dans le cas de désir de grossesse, concernent en fait les femmes âgées de moins de 45 ans. Le maintien d’une contraception est nécessaire jusqu’à la ménopause.



Tableau 7. Intérêt des dosages hormonaux pour faire le diagnostic de ménopause ou de périménopause.

Pays/ source

Recommandations générales Indications particulières

OMS/ WHO, 1996 (2)

Il n’existe pas de marqueur biologique de la ménopause. La période de transition ménopausique est caractérisée par de telles fluctuations hormonales que l’exploration endocrinienne de la fonction ovarienne n’a qu’une valeur limitée pour prédire la probabilité de fécondation (risque de grossesse) ou la date de la ménopause.

-

Canada/ SGOC, 2002 (34)

En l’absence de marqueur prédictif de ménopause clairement identifié, il n’y a pas lieu d’utiliser les dosages de FSH ou LH pour prédire la ménopause (niveau de preuve II-2)*

L’utilisation de calendrier est la méthode la plus fiable pour définir la prise en charge et orienter les choix thérapeutiques ou les explorations paracliniques. Au moment de la périménopause l’attention doit être portée sur 3 domaines : évaluation de l’activité de la fonction ovarienne, recherche de symptômes et sévérité des symptômes, examen clinique général, évaluation des facteurs de risque. Une aménorrhée chez une femme de moins de 50 ans doit évoquer d’autres diagnostics que celui de la ménopause sans oublier celui d’une grossesse.

Le dosage peut être utile pour déterminer l’activité de la fonction ovarienne chez la femme ayant subi une hystérectomie et lorsqu’une insuffisance ovarienne est suspectée ou lorsque la clinique est douteuse. Le dosage est indiqué chez la femme âgée désirant une grossesse, pour évaluer la fonction ovarienne résiduelle. Le dosage doit être réalisé au début de la phase folliculaire.

Angleterre/ Prodigy, 2004 (35)

Le bilan hormonal a une valeur limitée pour le diagnostic de la ménopause. Les fluctuations hormonales au cours de la périménopause sont telles que le dosage de la FSH n’a pas de valeur surtout chez les femmes symptomatiques. Il n’y a pas d’intérêt à prescrire des dosages de LH, œstradiol, progestérone. Pratique des dosages de FSH : chez la femme ne recevant pas de traitement hormonal (THS ou contraception orale). Le seuil de 30 UI/L est considéré comme correspondant à une valeur de post-ménopause. Le dosage doit être renouvelé après 4 à 8 semaines pour confirmer la valeur du premier test. Chez les femmes encore réglées, le dosage doit être effectué lors du deuxième ou troisième jour du cycle, des valeurs supérieures à 10 ou 12 UI/L sont considérées comme traduisant une insuffisance ou une diminution de l’activité ovarienne.

Pour le diagnostic de ménopause précoce, avant l’âge de 40 ans, compte tenu des répercussions sur la prise en charge [stérilité, arrêt de la contraception, prévention des risques liés à la ménopause (cardio-vasculaire, ostéoporose, cancers)]. Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, considérées comme plus à risque de ménopause précoce, le dosage annuel de FSH peut être utile dans le cas de situation clinique douteuse.

SGOC : Society of obstetricians and gynaecologists of Canada * niveau de preuve II.2 : résultats fondés sur des études de cohorte prospectives ou rétrospectives, ou études de cas, réalisées dans plusieurs centres et par plusieurs équipes de recherche.



Tableau 7 (suite). Intérêt des dosages hormonaux pour faire le diagnostic de ménopause ou de périménopause.

Pays/ source

Recommandations Indications particulières

Angleterre/ British menopause society, 2004 (4)

Dosage en FSH Pour le diagnostic de la ménopause : les niveaux de FSH sont utiles au diagnostic, seulement dans le cas de doute sur les signes climatériques et lorsque les valeurs sont élevées, supérieures à 30 UI /L. Pour le diagnostic de la périménopause : au moment de la périménopause, les fluctuations sont telles que le dosage n’a que peu de valeur. Dans le cadre du suivi de traitement par THS, le dosage de FSH n’a pas de réelle valeur puisque les valeurs sont contrôlées par les hormones inhibines et œstradiol. Dosage des autres hormones Le dosage des autres hormones n’a aucune valeur (LH, œstrogène, progestérone et testostérone) pour le diagnostic d’insuffisance ovarienne.

Chez les femmes ayant subi une hystérectomie.

Dans le cas de suspicion d’insuffisance ovarienne prématurée, les dosages doivent être effectués au moment des menstruations.

US/North American Menopause Society, 2000 (37)

La place du dosage de la FSH est limitée compte tenu des fluctuations hormonales observées au cours de la périménopause. Les dosages hormonaux ne sont pas inclus dans le bilan annuel de suivi préconisé. La ménopause est confirmée après 12 mois d’aménorrhée ou des valeurs de FSH supérieures à 30 UI/L, le dosage ayant été répété plusieurs fois. La transition ménopausique est suspectée lors de l’apparition de cycles irréguliers ou de signes cliniques (troubles vasomoteurs, troubles du sommeil, troubles génito-urinaires) mais il faut toujours penser à éliminer devant ces signes une cause utérine, une grossesse ou une anomalie thyroïdienne. Chez les femmes sous contraception orale, l’arrêt de la contraception (et le remplacement par une autre méthode) est nécessaire avant de pratiquer le dosage de FSH, la FSH étant diminuée par les œstrogènes.

US/ Department of family practice, 2002 (5)

La valeur diagnostique du dosage de FSH est controversée. Le seuil de 40 UI/L, souvent utilisé, correspond à une valeur supérieure à 2 écarts-types du pic périovulatoire observé en milieu de cycle des femmes ayant des cycles réguliers, mais reste insuffisamment évalué. Des études d’évaluation de la performance du test seraient utiles. La variabilité des dosages est telle au cours de la périménopause qu’une seule mesure ne permet pas d’estimer la fonction ovarienne résiduelle.

US/NIH, 2002 (36)

L’augmentation de la FSH est un médiocre marqueur de l’âge de la ménopause et ne permet pas au clinicien de déterminer la date de la ménopause.

-

US/AACE, 1999 (33)

Le dosage de FSH peut être utilisé pour le diagnostic de ménopause (seuil de 40 UI/L). Le test doit être pratiqué au 2e ou 3e jour du cycle chez une femme encore réglée. Une valeur est considérée comme élevée lorsqu’elle est supérieure à 10-12 UI/L, traduisant une diminution de l’activité ovarienne. Chez les femmes en périménopause l’augmentation est intermittente de sorte que l’on ne peut se fier à une seule valeur. Le dosage de la prolactine doit être réalisé chez les femmes en périménopause ayant des signes cliniques d’insuffisance en œstrogènes et des valeurs basses de FSH (l’hyperprolactinémie étant responsable de la suppression de production d’hormones gonadotrophines).

-



Tableau 8. Recommandations concernant la contraception.

Pays Source Recommandations International WHO, 1996 (2) 50 % des femmes de plus de 40 ans sont encore fécondes, le

risque annuel de grossesse est de 10 % chez les femmes âgées de 40 à 45 ans ; de 2 à 3 % chez les femmes de plus de 45 ans. Après 45 ans, le risque de survenu de cycle avec ovulation chez une femme ayant eu une aménorrhée de 12 mois varie de 2 % à 10 %. Le maintien de la contraception jusqu’à la ménopause est nécessaire.

Canada SGOC, 2002 (34) Le dosage hormonal n’est pas suffisant pour évaluer la

fonction reproductive. Le marqueur biologique de ménopause reste à identifier. Le dosage après 7 jours d’arrêt de la contraception orale n’est pas suffisamment sensible.

Angleterre

Prodigy, 2004 (35) -

Angleterre

British menopause society, 2004 (4)

Le risque de grossesse nécessite de poursuivre une contraception efficace jusqu’à 2 ans après la cessation définitive des règles chez les femmes ménopausées avant 50 ans et 1 an après la cessation des règles chez les femmes de plus de 50 ans (au moment du diagnostic de ménopause).

US

NIH, 2002 (36) Le maintien de la contraception est nécessaire au moment de la périménopause. Une augmentation de la FSH ne permet pas d’établir la preuve de la ménopause ni de considérer qu’une femme en périménopause est devenue stérile et peut arrêter la contraception.

US North American

Menopause Society, 2000 (37)

Le maintien de la contraception est nécessaire jusqu’à la ménopause.

US Department of family

practice, 2002 (5) Les dosages ne permettent pas d’orienter la décision d’arrêt de la contraception.

US AACE, 1999 (33) L’interruption de la contraception orale (la contraception

devant être assurée par une autre méthode) est nécessaire chez les femmes sous contraception orale. L’apparition de signes cliniques, l’augmentation de la FSH et la diminution de l’œstradiol (moins de 30 pg/mL) indiquent le déclin de la fertilité et permettent de commencer un traitement hormonal de substitution.

International ARHP, 1999 (38) Chez les femmes sous contraception orale, il n’est pas

possible de déterminer la date de la ménopause. Au milieu de la cinquantaine, il est recommandé d’interrompre pendant 3 mois le contraceptif oral (tout en maintenant une contraception par une autre méthode). L’absence de menstruations et la survenue de symptômes permettent de diagnostiquer la ménopause.

SGOC : Society of obstetricians and gynaecologists of Canada. AACE : American Association of Clinical Endocrinologists. ARHP : Association of reproductive health professionals



VI. CONCLUSIONS Analyse de la littérature Les données de la littérature mettent en évidence une augmentation progressive avec l’âge de la FSH en début de phase folliculaire. Cette augmentation est observée dès l’âge de 35 ans, au moment où les cycles restent réguliers et s’accompagnent d’ovulations. Cette augmentation est plus marquée après 45 ans et au moment où apparaissent les signes de la périménopause (modifications et irrégularité des cycles, signes climatériques). Elle se poursuit encore jusqu’à la ménopause et la post-ménopause. Une augmentation de la LH est aussi observée au moment de la ménopause mais très nettement inférieure à celle de la FSH. Les données du suivi longitudinal des femmes de la préménopause à la périménopause et à la ménopause révèlent aussi d’importantes fluctuations hormonales intra-individuelles, avec une alternance de valeurs élevées succédant à des valeurs normales, de telle sorte que les dosages hormonaux n’apportent pas de réponse fiable pour faire le diagnostic de périménopause ou de ménopause. La succession de périodes de cycles avec ovulation et de cycles sans ovulation rend également nécessaire le maintien d’une contraception efficace jusqu’à la ménopause. Les études de performance diagnostique, bien que peu nombreuses, confirment la valeur limitée des dosages hormonaux qui n’ont pas une valeur diagnostique supérieure à celle des signes du climatère. Ces études ne permettent pas d’identifier de marqueur clinique ou biologique prédictif du statut ménopausique. L’absence de standardisation des techniques pour le dosage de FSH à l’origine de différences de normes ne permet pas non plus de retenir de seuil précis. Toutes les recommandations existantes, à l’exception d’une, considèrent que les dosages de FSH et LH n’apportent pas de réponse fiable aux principales questions posées durant cette période, que ce soit pour évaluer l’activité de la fonction ovarienne et faire le diagnostic de périménopause ou de ménopause, ou pour décider de l’arrêt de la contraception ou encore pour débuter un traitement substitutif hormonal. Avis des membres du groupe de lecture Les éléments de la littérature, complétés par les avis des membres du groupe de lecture, permettent de conclure que chez les femmes de plus de 45 ans : - la prescription du dosage de LH ne présente aucun intérêt et n’est pas

recommandée ; - la prescription du dosage de FSH n’est pas recommandée pour le diagnostic de

périménopause ou de ménopause. La prise en compte de l’âge et des signes cliniques (irrégularités des cycles, aménorrhée associée à des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des sueurs nocturnes) ainsi que le recours au test au progestatif doivent être privilégiés. La pratique du dosage de FSH doit être réservée à certaines situations cliniques comme l’hystérectomie (le dosage de FSH sera couplé à celui de l’œstradiol) ou la recherche d’insuffisance gonadotrope devant un cas d’aménorrhée sans troubles du climatère, ou encore dans le cadre du suivi de traitement par agonistes de la GnRH ;

- la prescription du dosage de FSH n’est pas recommandée pour décider d’un traitement hormonal substitutif ;




ANNEXE 1 - STRATÉGIE DE RECHERCHE DOCUMENTAIRE

Dans un premier temps, la recherche documentaire a porté sur les recommandations de bonnes pratiques (guidelines) sur la prise en charge de la ménopause. Pour cela, seule la base de l’Agency for Health Research and Quality (AHRQ), la National guideline clearinghouse (www.guideline.gov), a été interrogée à partir du mot Menopause ; 70 documents ont été obtenus. En complément, les bases de données Medline, Embase, Cochrane Library et Pascal ont été interrogées à partir des mots clés suivants : Tableau 1. Stratégie de recherche documentaire (toutes bases confondues). Type d'étude/sujet Termes utilisés

Période de recherche

Étape 1 FSH (titre) OU LH (titre) OU Follicle Stimulating Hormone,

Human OU Luteinizing Hormone OU Bilan hormonal OU Exploration hormonale

Sans limite

ET Étape 2 Menopause OU Peri menopause OU Premenopause

Sans limite Étape 1 ET

Étape 3

Diagnostic use OU Indication*

Au total 187 références ont été retrouvées, 58 ont été analysées dont 38 retenues pour la rédaction de l’argumentaire.



RÉFÉRENCES

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INTÉRÊT DES DOSAGES HORMONAUX DE FSH ET …©rêt des dosages hormonaux de FSH et LH chez les femmes à partir de 45 ans HAS / Service évaluation en santé publique - 5- SOMMAIRE