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IRA et médicaments …..en 2 QCM et 7 cas cliniques

MN Peraldi

Hôpital Saint-Louis

CUEN – Février 2014

IRA toxique: situation fréquente

• 25% des IRA sont acquises à l’hôpital

• 15 à 30% des patients ont reçu des produits de contraste iodés (PCI)

• 20 à 30% des patients sont traités par platine

• 5 à 25% des patients ont reçu des aminosides

• Surcoût

• Sur-mortalité, même à distance de l’IRA

Haas M et al. Am J Kidney Dis. 2000.

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Exempe: PCI et risque de décès

0

20

40

Levy, JAMA, 1996Critical Care 2010

odds ratio du décès : 5.5

Pas dPas d ’ ’ IRAIRA IRAIRA

*

*P <0.05 vs IRA

1 QCM avant de se promener le long du néphron…..

Parmi les médicaments suivants, lesquels sont impliquées dans la survenue d’IRA pré-rénales ?1. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion2. Le paracétamol3. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 4. Les diurétiques 5. Les inhibiteurs de la calcineurine6. L’aliskiren7. Les vaptans (antagonistes de récepteurs de la vasopressine)8. Les statines9. Les stimulateurs de l’ovulation 10. Les anti-vitamine K

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Le glomérule

Cas n°1: Mme M.

68 ans Antécédents

HTA (Enalapril + Amlodipine) Fibrillation auriculaire (Coumadine) Maladie de Paget (Pamidronate)

Adressée en néphrologie pour IR: Créatininémie à 190 mmol/l (84 mmol/l un an auparavant) Protéinurie à 3,5 g/24h ECBU: 45 hématies /mm3, 5 leucocytes/mm3, pas de germes Albuminémie à 30 g/L

Que faites-vous ?

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Et votre diagnostic est….

Biphosphonates

Toxicité rénale bien documentée pour 2 d’entre eux :

• Le ZOLEDRONATE (Zometa®) : NTA avec une incidence jusqu’à 20% si le DFG estimé est < 60 ml/min/1,73m2

• Le PAMIDRONATE (Arédia®) responsable de

NTIA

HSF collapsante

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Cas n°2: Mr T.

65 ans

HTA traitée par IEC et diurétique thiazidique

Tumeur pulmonaire avec une bonne réponse après une 1ère ligne de chimiothérapie.

Apparition d’un nouveau nodule pulmonaire.

Mise en route d’un traitement par Bevacizumab(Avastin®)

Cas n°2: Mr T.

Après 4 mois de traitement:

HTA déséquilibrée

Créatininémie = 145 mmol/L (créatininémie initiale à 65 µmol/L)

Protéinurie = 5,1 g/24h

Quels examens demandez-vous ?

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Et votre diagnostic est …

EGFRVEGFR

P

PP

PP

PP

P

Cellule endotheliale

Ac anti… BévacizumabAvastin

Recepteur soluble

VEGF Trap

AxitinibSunitinibSorafenib

Les molécules anti-VEGF

Neufeld G. FASEB J. 1999.

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Mécanismes potentiels de l’hypertension artérielle induite par le traitement anti-antiangiogénique

Inhibiteurs du VEGF

Raréfaction vasculaire

Inhibition de la production du NOet prostaglandines

Hypertension

Dysfonction de la cellule endothéliale vasculaire

Augmentationde la production

d’endothéline

Résistances vasculaires périphériques

Flux sg rénalDFGNatriurése

Dérégulation podocytaire et endothéliale du VEGF et VEGFR

Protéinurie Insuffisance rénale

MAT

Izzedine et al AJKD 2006; Izzedine et al Ann Oncol 2009

RR, 1.32 95% IC 1.20-1.54, p<0.001

Zhu Acta Oncologica 2009Golshayan JCO 2008,

IR et anti VEGF

Sunitinib (38%)

Sorafenib(62%)

Grade

Pts avec IRC au début (21pts)

Pts ayant développé IR (18)

1/2 3/4 1/2 3/4

fatigue 71% 10% 83% 6%

Sd main pied 38% 14% 50% 0%

Nausée 38% 0% 39% 0%

HTA 24% 5% 33% 17%

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Cas n°3: Mme C.

• Patiente de 59 ans

• Cancer ovarien métastasé

• Traitement: 5-Fluoro-uracile - Cisplatine - Gemcitabine

Zoledronate

Après la 1ère cure Après la 3ème cure

Pression artérielle 120/70 mm Hg 190/97 mm Hg

Créatininémie 70 µmol/L 130 mmol/L

Albuminémie 40 g/L 31 g/L

Protéinurie 0,02 g/L 9 g/L

Hématurie 0 +++

Hémoglobine 11,9 g/dL 8,9 g/dL

Plaquettes 190 000/ mm3 92 000/mm3

Haptoglobine NF < 0,2 g/L

Schizocytes NF ++

Et le diagnostic est …

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Gemcitabine et MAT

Incidence 0.015 à 1.4%

Signe annonciateur: HTA (0.5 à 10 sem)

MAT: 7.6 mois

EER: 67%, Mortalité 10-70%

Izzedine et al. NDT 2006

Pour en finir avec les glomérules et leurs vaisseaux….

Médicament

1. Sels d’or

2. AINS

3. COXIBs

4. Quinine

5. Interféron alpha

6. Ticlopidine

7. Inhibiteurs de la calcineurine

8. Lithium

Quelle pathologie?

A. LGM ?

B. GEM ?

C. MAT ?

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Les tubules et l’interstitium

Cas n°4: Mr Z., 69 ans

• HTA, dyslipidémie, AOMI, IRC (créatininémie de base à 170 mmol/L)

• Traitement : statine, amlodipine, losartan, furosémide

• Artériographie pré-revascularisation et en post-pontage aorto-fémoral immédiat

Bilan post-opératoire• Sang:

Na: 129 mmol/LK: 5.1 mmol/L HCO3-: 18 mmol/L Créat: 400 µmol/LHb: 9.8 g/dl

• Urines:– FENa: 2.2%, – Pu+ – Hu-– Leuco-

Hypothèses ? Facteurs de risque?

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Et le diagnostic est ….

Néphrose osmotique:1ére description 1930: « sucrose nephrosis »

Soluté osmotique

Internalisationpar pinocytose

Gonflement etaccumulationdes lysosomes

Vacuolisation épithélialeObstruction luminale

1 – Produits de contraste iodés

2 – Solutés « de remplissage »*HES, HEA, Gélatine, Elohes, G10%, …* Mannitol* Autres

3 – IgIV

4 – Anticalcineurines….

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Facteurs de risque d’IRA secondaire aux PCI

1. IRC

2. Diabète

3. Insuffisance cardiaque

4. Hypovolémie

5. Age > 60 ans

6. Myélome

7. Volumes importants de PCI

8. Traitements IEC, diurétiques, AINS

Facteurs de risque d’IRA secondaire aux PCI

1. IRC

2. Diabète

3. Insuffisance cardiaque

4. Hypovolémie

5. Age > 60 ans

6. Myélome

7. Volumes importants de PCI

8. Traitements IEC, diurétiques, AINS

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•• 24 24 à 72 heures à 72 heures après laprès l’’injection injection du PCI.du PCI.

•• Protéinurie modérée.Protéinurie modérée.

•• Pas Pas dd’’hématurie.hématurie.

•• En règle dEn règle d’’évolution favorable en 1 à 3 semaines. évolution favorable en 1 à 3 semaines.

TOXICITÉ RÉNALE DES PCITOXICITÉ RÉNALE DES PCI

Nécrose tubulaire aiguëNécrose tubulaire aiguë

DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DIFFÉRENTIEL

LES EMBOLS DE CHOLESTÉROLLES EMBOLS DE CHOLESTÉROL

* * Terrain Terrain

* Après un geste vasculaire* Après un geste vasculaire

* Élévation retardée de la créatininémie * Élévation retardée de la créatininémie

(3 à 4 semaines)(3 à 4 semaines)

* * SSignes associésignes associés (orteils (orteils bleusbleus », », arthralgies,arthralgies,

hyperéosinophiliehyperéosinophilie, , CRP augmentée, livedo)CRP augmentée, livedo)

* Évolution défavorable* Évolution défavorable

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30 35

ArteriographieArteriographie Dialyse

jours

NTA

EC

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Recommandations KDIGOKidney Int. 2012.+++++

• « We recommand usingeither iso-osmolar or low-osmolar media in patients at increased risk for CI-AKI (1B).

• We recommand IV volume expansion witheither isotonic NaCl or 1,4% NaHCO3 rather thanno IV volume expansion in patients at risk for CI-AKI (1A).

• We recommand not usingoral fluid alone in patients at increased risk for CI-AKI (1C).

• We suggest using oral NAC together with IV volume expansion in patients at increased riskof CI-AKI (2D). !!!!!

• We suggest not usingtheophylline (2C) and fenoldopam (1B) to prevent CI-AKI ».

Cas n°5: Mr D, 55 ans

Aucun antécédent. Travaille au Tchad Retour à Paris pour fièvre et douleurs abdominales Diagnostic d’ulcère perforé bouché et de septicémie à

bacilles gram négatifs (2 germes différents) A l’arrivée : hypovolémie franche Traité depuis 6 jours par C3G et aminoside

(gentamycine) IRA avec créatininémie à 250 mmol/L, polyurie,

hypokaliémie

Vos hypothèses ?

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Facteurs de risque de toxicité des aminosides

1. La durée du traitement (> 7 jours)2. L’hypovolémie3. L’IRC pré-existante4. L’hypokaliémie5. La déplétion en magnésium6. L’âge > 70 ans7. Les traitements associés (certaines C3G comme

la ceftazidime ? , le platine, les PCI..)8. Exposition Gentamycine > Amikacine >

Tobramycine

Comportement rénal des aminosides

• Filtration glomérulaire puis réabsorption dans le début du tubule proximal, puis sécrétion en fin de proximal.

• Accumulation dans le cortex superficiel après 3 jours de traitement.

• Signes précoces: polyurie et défaut de concentration des urines, syndrome de Fanconi (protéinurie tubulaire, glycosurie..)

• Insuffisance rénale avec fuite urinaire de potassium et de magnésium

• Lésions mitochondiales et inhibition de l’adénylatecyclase

Humes HD. Kidney Int. 1988

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Cas n°6: Mme C. (et un air de déjà vu)

• Patiente de 59 ans

• Cancer ovarien métastasé

• Traitement: 5-Fluoro-uracile - Cisplatine - Gemcitabine

Zoledronate

Après la 1ère cure Après la 3ème cure

Pression artérielle 120/70 mm Hg 190/97 mm Hg

Créatininémie 70 µmol/L 130 µmol/L

Albuminémie 40 g/L 31 g/L

Protéinurie 0,02 g/L 9 g/L

Hématurie 0 +

Hémoglobine 11,9 g/dL 8,9 g/dL

Plaquettes 190 000/ mm3 170 000/mm3

Haptoglobine NF <1,6g/L

Schizocytes NF 0

Diagnostic ?

Et le diagnostic est …..

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Pabla N, Dong Z. Kidney Int. 2008

Cisplatine

Cisplatine

Réduction de dose IRA si dose > 20 g/m2IRC si dose > 700 g/m2

Arrêt Cisplatine ≥ 50% créat et/ou diurèse <0.5 ml/Kg/h sur 6 h

Analogues du Cisplatine CarboplatineOxaliplatine

Cisplatine liposomal

Hypomagnésémie précède l’IRA +++++Supplémentation orale ou IV

Stathopoulos GP, Annals of Oncol 2010

NTA

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Hydratation avant et après Cisplatine Grade 1B

Éviter Cisplatine chez le patient avce IR Grade 1C

Éviter autres néphrotoxiques Grade 1C

Amifostine Discuté

Recommandations

En cas de co-prescription platine + aminosides, l’hypomagnésémie peut durer plusieurs mois++++

Doses de cisplatine >50mg/m²J-1 : faire boire 2L d’eau de VichyJ0 :

- pré-hydratation sur 6h avec 2L + MgSO4- perfusion de cisplatine (1h)- post-hydratation de 12h avec 3L + MgSO4

J+1 à J+3 : 1L de Vichy

Doses de Cisplatine = 20mg/m² pdt 5 joursJ-1 : 2L de VichyJ0 :

- hydratation sur 24h avec 2,5L + MgSO4- perfusion de cisplatine

J+1 à J+5 : - hydratation sur 24h avec 1L + MgSO4- perfusion de cisplatine

A adapter /état cardiaque initial et la tolérance cardiovasculaire

Proposition d’hydratation pour le Cisplatine

Pr Deray G.

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Cas n°7: Mme F., 37 ans

Aucun antécédent

Consulte son médecin traitant pour symptomatologie évoquant un reflux gastro-oesophagien

Prescription d’Oméprazole

Consulte 15 jours plus tard: la symptomatologie a disparu, mais sont apparues une asthénie et des douleurs lombaires bilatérales

Examens

• Créatininémie 209 mmol/l

• Echographie rénale normale

• Protéinurie 0,7 g/24h

• ECBU– hématies 40/mm3

– Leucocytes 70/mm3

Hypothèses ?

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Et le diagnostic est….

Néphrites interstitielles aiguës

• Incidence– 3% des biopsies rénales « tout venant » mais 15 à 27% des

biopsies pour IRA (Farrigton K. Q.J.Med. 1989)– Les causes médicamenteuses représentent au moins 75%

des NIA (Praga M. Kidney Int. 2010).

• Physiopathologie– Antigène ou haptène hydrolysé par la cellule tubulaire,– Qui déclenche une réaction immunitaire après

présentation à un lymphocyte T– Libération de cytokines pro-inflammatoires et pro-

fibrosantes fibrose parfois présente dès J7.

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Néphrites interstitielles aiguës

Histologie• Œdème interstitiel +++• Infiltrat cellulaire abondant+++

– Lymphocytes T CD4 > CD8– Macrophages– Éosinophiles– Plasmocytes

• Lésions des cellules tubulaires (atrophie)• Granulomes parfois • Fibrose• IF négative

Tableau clinique

Signe Fréquence

IRA 100%

IRA nécessitant la dialyse 35%

Arthralgies 45%

Fièvre 36%

Eruption cutanée 22%

Eosinophilie (>500/mm3) 35%

Hématurie microscopique 67%

Hématurie macroscopique 5%

Leucocyturie 82%

Protéinurie non néphrotique 93%

Clarkson MR; Nephrol Dial Transplant.2004 et Gonzales E. Kidney Int. 2008.

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Traitement

• Arrêt du médicament en cause +++

• Traitement symptomatique de l’IRA

• Place des stéroïdes ?

– Aucune étude prospective randomisée

– 2 études rétrospectives avec preuve histologique de NIA

Clarkson MR; Nephrol Dial Transplant.2004 et Gonzales E. Kidney Int. 2008.

Traitement de la NIA

Etude de Clarkson

• Rétrospective monocentrique

• 60 patients (AINS dans 45% )

• Stéroïdes dans 60% des cas

• Pas de différences entre les 2 groupes en terme de fonction rénale à 1, 6 et 12 mois

• IRC dans ¼ des cas

• Délai moyen PBR-début des stéroïdes = 3 semaines !!!

Etude de Gonzales

• Rétrospective multicentrique

• 61 patients (ATB 56%)

• Stéroïdes dans 85% des cas

• 58% des patients traités par stéroïdes retrouvent leur fonction rénale de base

• Les autres ont reçu les stéroïdes plus tard (34 j vs 13j)

• Analyse multivariée: si le délai est > 7 j, le risque de garder une IRC est x 6. Débuter tôt ?

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Et pour finir…

Parmi les traitements suivants, un seul ne donne pas de syndrome de Fanconi. Lequel?

1. Les aminosides

2. Les quinolones

3. Les analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse

4. Le cisplatine

5. Le valproate de sodium (Depakine®)

Causes médicamenteuses

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Tenofovir (viread, ds truvada)

Karras A. Clin infect. Dis. 2003

Conclusion: vaste sujet !