Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
05/04/2017
1
IRA ET NÉPHROTOXIQUES
Corinne Isnard Bagnis
Groupe Hospitalier Pitié Salpetrière
Présentations cliniques variablesPrésentations cliniques variablesPrésentations cliniques variablesPrésentations cliniques variables
Troubles hydro Troubles hydro Troubles hydro Troubles hydro électrolytiques et électrolytiques et électrolytiques et électrolytiques et acidoacidoacidoacido
basiques,basiques,basiques,basiques,tubulopathiestubulopathiestubulopathiestubulopathies
IRAIRAIRAIRA Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome glomérulaireglomérulaireglomérulaireglomérulaire
Syndrome vasculaire Syndrome vasculaire Syndrome vasculaire Syndrome vasculaire (SHU)(SHU)(SHU)(SHU)
Hypo Mg+• Platines >30%• Ac anti EGFr RR=5.83
Nécrose Tubulaire A• Platines++• Presque toutes les
molécules• Metho forte dose
Syndrome néphrotique • Hypo alb<30• Albuminurie>3 gr/J• OMI
HématurieProtéinurieHTAIRA
Fanconi• Hypouricémie, hypoK+,
hypoPh• Glycosurie,• Protéinurie tub, IR• Ifosfamide (OCT2)• Platines
Néphropathies Immunoallergiques• Rash, atteinte
hépatique, parfois rénale isolée
LGM• Anti VEGFHSF collapsante• IFN alpha
Mitomycin C 4-15% dose dpd4 à 8 semaines après la dernière dose (jusqu’à 12 mois)Gemcitabine 0,015 à 2,7%
Syndrome polyuropolydipsique• Platines
Une même moléculeUne même moléculeUne même moléculeUne même molécule peut donner divers types d’atteintes rénalespeut donner divers types d’atteintes rénalespeut donner divers types d’atteintes rénalespeut donner divers types d’atteintes rénales
Petrelli et al, Expert Opin Drug Saf, 2012; Lameire et al, Clin Kid J 2013
05/04/2017
2
CisplatineCisplatineCisplatineCisplatine
Isnard-Bagnis C et al. in “Clinical Nephrotoxins”, 3rd ed., 2008; Wensing et al, Anticancer research 33,4183-4188,2013;
Salahudeen* CJASN2013,8:347-354
Toujours d’actualitéFréquence des IRA au
CDDP
Dose dépendant
Lié à la toxicité directe de la
molécule (présence d’un ion chlore en
position cis- )
Concentration de la molécule dans les cellules tubulaires par
les transporteurs tubulaires OAT1
Ototoxicité :Blocage de OCT2
sans bloquer Ctr1
IRA associée ou non à une tubulopathieReversible ou non
12% des 3658 patients admis dans un CAC au texas en 2006
ont une IRA :OR diabete 1.89, chimio 1.6, PCI 4.55,
hypoNa 1.97, antibio 1.52*
CisplatineCisplatineCisplatineCisplatine
LaunayLaunayLaunayLaunay----VacherVacherVacherVacher V et al. Cancer V et al. Cancer V et al. Cancer V et al. Cancer ChemotherChemotherChemotherChemother PharmacolPharmacolPharmacolPharmacol 2008200820082008
Protocole d’hydratation : Sérum salé isotonique en perfusion IV 12H avant plusieurs jours après sans
diurétiquesObjectif : diurèse de 2 à 3 L par jour, le jour avant et pendant 2 à 3 jours après
l’administration de CPPDA domicile : hydratation per os (eau de Vichy ou Salvetat)
Prévenir les vomissements+++
05/04/2017
3
Sérum saléSérum saléSérum saléSérum saléSANS SANS SANS SANS
DIURETIQUESDIURETIQUESDIURETIQUESDIURETIQUES
Sérum salé + Sérum salé + Sérum salé + Sérum salé + FurosémideFurosémideFurosémideFurosémide
Sérum salé + Sérum salé + Sérum salé + Sérum salé + MannitolMannitolMannitolMannitol
SantosoSantosoSantosoSantoso JT et al. Cancer JT et al. Cancer JT et al. Cancer JT et al. Cancer ChemotherChemotherChemotherChemother PharmacolPharmacolPharmacolPharmacol, 2003, 2003, 2003, 2003
CisplatineCisplatineCisplatineCisplatine : : : : Hydratation SANS diurétiquesHydratation SANS diurétiquesHydratation SANS diurétiquesHydratation SANS diurétiques
Glezerman I et al,
Clinical Nephrol, 2009,
71(2), 130-139
GemcitabineGemcitabineGemcitabineGemcitabine : le SHU: le SHU: le SHU: le SHU
Microangiopathie thrombotique
AnémieThrombopénie, Haptoglobine,LDH,Schizocytes
Hommes et femmes, âge moyen 55.5 ansStades avancés (8/12 métastatique)
Après 6 cycles en moyenne (8 à 39 doses – 5.8 mois de traitement
Dose cumulée moyenne 22 (4 à 81 gr/m2)1 à 2 mois après la dernière perfusion
Insuffisance rénaleApparition/aggravation d’une HTA
Surcharge hydrosodée, insuffisance cardiaqueSymptômes pulmonaires et neurologiques (PTT)
Dialyse, plasmaphérèse, spélnectomie, décès
05/04/2017
4
Incidence Willemsen et al, Acta Oncologica, 2010
Auteur Type de tumeur N N = MAT ou PTT
Incidence
Casper et al carcinome pancréatique 44 1 MAT
Fung et al Carcinomes pancréatiques, biliaires
et gastriques
78800 12 MAT 0.015%
Humphreys et
al
Pancréas, sarcomes, carcinomes du
sein, lymphomes, carcinomes
hépatocellulaires, pseudomyxomes
peritonei
2586 8 PTT 0.31%
Izzedine et al Carcinome du sein, adecocarcinome
pulmonaire, et carcinome ovarien
706 3 PTT 0.4%
Müller et al Lymphome T, lymphome B,
adenocarcinome des voies biliaires
et de la vésicule
291 4 MAT 1.4%
Arnadottir et al Carcinome de la vésicule bilaire,
oesophage et primaire
244 3 PTT 1.4%
Desramé et al Cancers évolués et métastatique 136 3 SHU 2.2%
GemcitabineGemcitabineGemcitabineGemcitabine : Evolution et pronostic : Evolution et pronostic : Evolution et pronostic : Evolution et pronostic
• Traitement Traitement Traitement Traitement
o conservateur conservateur conservateur conservateur –––– EP inefficacesEP inefficacesEP inefficacesEP inefficaces
o immunoadsorptionimmunoadsorptionimmunoadsorptionimmunoadsorption sur colonne, sur colonne, sur colonne, sur colonne, stéroidesstéroidesstéroidesstéroides, , , ,
immunosuppresseurs???immunosuppresseurs???immunosuppresseurs???immunosuppresseurs???
o Guérison spontanéeGuérison spontanéeGuérison spontanéeGuérison spontanée
• Pronostic rénal (Pronostic rénal (Pronostic rénal (Pronostic rénal (GlezermanGlezermanGlezermanGlezerman et al) (n=29)et al) (n=29)et al) (n=29)et al) (n=29)
o Récupération complète 28%Récupération complète 28%Récupération complète 28%Récupération complète 28%
o Récupération partielle (CKD) 48%Récupération partielle (CKD) 48%Récupération partielle (CKD) 48%Récupération partielle (CKD) 48%
o ESRD 24%ESRD 24%ESRD 24%ESRD 24%
• case report : essai de traitement par case report : essai de traitement par case report : essai de traitement par case report : essai de traitement par eculizumabeculizumabeculizumabeculizumab anti C5/anti C5/anti C5/anti C5/rituximabrituximabrituximabrituximab
Bhathuar et al, Cancer Chemother Pharmacol 2009; Gourley et al, Cancer ChemotherPharmacol 2010
05/04/2017
5
■ Thérapeutique ciblée « Anti-VEGF » :
– Les inhibiteurs des ligands anti-VEGF (bevacizumab (AC) and aflibercept (recepteur soluble)
– Les antiangiogéniques anti tyrosine kinase (MTKIs) (sunitinib, sorafenib, pazopanib, ponatinib, axitinib, cabozantinib, vandetanib) qui ciblent les récepteurs du VEGFR2 ou 3, Ckit, PDGF, RAS, mTOR ou EGFR
Les Les Les Les Les Les Les Les antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
VEGF et rein : podocytesVEGFR2 et 3 :
(signalisation épithélium podocytaire )
VEGF1 :
(régulation autocrine et sélectivité
macromoléculaire)
VEGF et PA(vasorelaxation endothelium dpd, up
régulation de la NO synthase, rétention
hydrosodée, relargage de PGI2)
Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009
� Clairement un effet classe
- lié à l’inhibition de la voie du VEGF
- commun à toutes les molécules
05/04/2017
6
HTA et anti VEGF
■ HTA 80 % des patients et 100% d’augmentation de la PA (reflet de l’inhibition in vivo des voies de signalisation du VEGF) (vasodilatation endothelium dependante) endothéline 1++ et baisse du NO et prostacycline)
■ La raréfaction microcapillaire induit une rétention hydrosodée et une vasoconstriction systémique, reset de la balnce natriurèse/pression avec natriurèse indaptée à la pression artérielle
■ Effet sur le blocage du VEGF3 : lymphangiogénèse diminuée et capacité tampon du réseau lymphatique perdue (volume extracellulaire et natriurèse)
■ HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisance rénale rapidement progressive sous antiangiogénique (sunitinib, sorafenib)
■ L’HTA est associé à une meilleure réponse au traitement donc traiter l’HTA et continuer le traitement
■ Débuter le traitement anti HTA a 130/80 si diabète ou IRC sinon 140/90
■ IEC ou inhibiteurs calciques+++
■ Régresse si arrêt du traitement
■ Risque de dissection aortique ou de PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)
■ Allongement du QT et insuffisance cardiaque 15% avec ou sans HTA
Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
Il faut dépister l’IR, HTA et Pu AVANT traitement +++
Launay-VacherV, Urol Oncol 2009
Trace < 0.3 g/L
+ 0.3-1 g/L
++ 1-3 g/L
+++ 3-10 g/L
++++ >10 g/L
Ratio
protéine/cr
éatinine
Protéine(mg/L)/créatini
ne (g/L) sur
échantillon
Proteine(mg/L)/créatini
ne (mmol/L)
urines 24
h
(mg/24 H)
Normal<30
mg/g
<
2mg/mmol
< 30
mg/jour
Micro
albuminuri
e
30-300 mg/g2-22
mg/mmol
30-300
mg/jour
Protéinurie> ou = 300
mg/g
≥ 22
mg/mmol
≥ 300
mg/jour
Protéinurie et anti VEGF • 63% des patients ont une protéinurie modérée• Dose dependant• Syndrome néphrotique moins fréquent 1 à 7% des patients• Plus fréquent dans le cancer du rein 7 à 8% mais rein unique, IRCProtéinurie et MTKIs• protéinurie plus rare (sunitinib ou sorafenib) mais attention ! (axitinib = 32%)
05/04/2017
7
■ anti VEGF et anti VEGF et anti VEGF et anti VEGF et MTKIsMTKIsMTKIsMTKIs : : : : MAT MAT MAT MAT – Atteinte endothéliale similaire à celle de la pré éclampsie
– Endothéliose+++
– Protéinurie ou syndrome néphrotique
– <sd hémolytique périphérique (anémie, thrombopénie, haptoglobine, LDH, schizocytes) NON OBLIGATOIRE
– MAT intra rénale seule possible avec peu d’anomalies biologiques
– Fréquence de atteintes rénales différentes (cryo, HSF collapsante, GN à CIC, néphropathies tubulo interstitielles)
– PBR+++++++++++++++++++++++++++++++++++++
– Pronostic rénal très variable
– Arrêt du traitement si possible ou re introduction à plus faible dose ou d’une autre molécule (non documenté)
– Blocage du SRAA (cardio néphro protection, angioII sur recepteur AT1 est pro VEGF)
– Antagonistes de l’ET1 ??
– Risque augmenté si combinaison d’anti VEGF
■ Anti EGFR Anti EGFR Anti EGFR Anti EGFR : Hypomagnésémie : induction d’un sd mutation-like avec perte de fonction du transporteur TRPM6 sur le TC distal - 30% des patients sous cetuximab/panitumumab
■ Inhibiteurs de Inhibiteurs de Inhibiteurs de Inhibiteurs de mTORmTORmTORmTOR : case report IRA avec atteinte tubulaire proximale, non régressive (4 cas un patient dialysé)
Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
Lameire et al, Clin Kid J 2013; Vigneau Nephrol Therap 2013,9:174-179; Izzedine Ann Oncol 2013
Izzedine et al, Medicine Volume 93, Number 24, November 2014
05/04/2017
8
Izzedine et al, Medicine Volume 93, Number 24, November 2014
Izzedine et al, Medicine Volume 93, Number 24, November 2014
05/04/2017
9
Izzedine et al, Medicine Volume 93, Number 24, November 2014
Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008
05/04/2017
10
Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008
Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale Toxicité rénale desdesdesdesdesdesdesdes antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
Conduite à tenir AVANT de débuter un traitement par antiangiogénique
■ Au cours du suivi du traitement par antiangiogénique
Conduite à tenirConduite à tenir
Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008
Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des Toxicité rénale des antiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniquesantiangiogéniques
05/04/2017
11
Néphropathies Néphropathies Néphropathies Néphropathies immunoimmunoimmunoimmuno---- allergiquesallergiquesallergiquesallergiques
■ La moité des NIA sont de cause médicamenteuse
■ Le tableau est souvent peu évocateur pouvant même être isolé au rein.
■ Rares sont les cas associant la triade classique à savoir fièvre, éruption cutanée et hyper-éosinophilie
■ tableau d’hypersensibilité retardée de 25 type IV
■ un délai habituel de plusieurs jours ou semaines entre 26 la prise du médicament et le tableau rénal ainsi que la présence d’un infiltrat mononucléé avec 27 présence importante de lymphocytes CD4+.
ONCO néphro
05/04/2017
12
Impact de l’épisode d’IRA sur la suite du traitement
Ryutaro Ishitsuka, Jun Miyazaki, Daishi Ichioka et al. Impact of acute kidney injury defined by CTCAE v4.0 during first course of cisplatin-basedchemotherapy on treatment outcomes in advanced urothelial cancer patients. Clin Exp Nephrol. 2016 Aug 26.
Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point InhibitorsInhibitorsInhibitorsInhibitors■ CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte associated 4)– IpilimumabIpilimumabIpilimumabIpilimumab*
– Tremelimumab*
■ Ou Programmed cell death 1 (PD1) inhibiteurs– NivolumabNivolumabNivolumabNivolumab****
– PenbrolizumabPenbrolizumabPenbrolizumabPenbrolizumab*
– Atezolizumab
– Pidilizumab
■ Augmentation du risque de toxicité de tout grade : 2/3 des patients mais pas spécialement de haut grade : 20% des patients ont un effet secondaire grade 3 à 5
■ Mécanisme immunologique (Immune Related Aes)■ Asthénie, atteinte cutanée (vitiligo ), thyroidite, colite, hépatite, pneumonie,
néphropathie interstitielle, ■ Combinaison des deux classes…
Abdel-Rahman and Fouad; Immunotherapy, 2016(8)5, 665-674. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012; 366: 2443–2454. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al. Lancet 2014; 384: 1109–1117
05/04/2017
13
Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point InhibitorsInhibitorsInhibitorsInhibitors
Atteintes rénales des inhibiteurs du check point■ Méta analyse de différentes RCTs comparant la chimio avec ou sans check point
Inhibiteur (seulement une molécule)
– Toxicité rénale entre 0.7% et 6% 0.7% et 6% 0.7% et 6% 0.7% et 6% des patients inclus (tous grades confondus)
– Toxicité de haut grade rénale, décrite dans toutes les études entre 0 à 2%0 à 2%0 à 2%0 à 2%
■ Délai moyen de survenue 5 à 10.5 5 à 10.5 5 à 10.5 5 à 10.5 semaines suivant les études (jusqu’à 30 semaines)
■ Tous les patients ne sont pas traités par corticoïdes et pourtant la résolution est la
règle dans un délai de 0 à 4.6 semaines 0 à 4.6 semaines 0 à 4.6 semaines 0 à 4.6 semaines (jusqu’à 38 semaines)
■ Le risque d’événement est supérieur avec une association nivolumab/ipilimumab
■ Pembrolizumab est associé à un risque supérieur que les autres monothérapies
■ Ipilimumab est associé à un risque supérieur à nivolumab
Abdel-Rahman and Fouad; Immunotherapy, 2016(8)5, 665-674. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012; 366: 2443–2454. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al. Lancet 2014; 384: 1109–1117
05/04/2017
14
Effets rénaux des anti CTLA4 : exemple chez le transplanté rénal
■ 40 ans mélanome oculaire métastatique
■ IRC d’origine indéterminée, 2 ans en dialyse péritonéale et don vivant de sa mère
■ Pas de rejet mais reprise chirurgical précoce pour re-implantation de l’uretère et créatinine de base à 200 microlmôles/L. Monothérapie immunosuppressive (ciclosporine)
■ A deux ans de la greffe, augmentation de la créatinine à 332 micromôles/L. Néphropathie chronique d’allogreffe
■ 2eme greffe/donneur cadavérique.triple IS pas de rejet. Lymphome B CMV-rituximab-cyclophosphamide doxorubicin vincristine prednisolone; rémission
■ 3 ans plus tard, mélanome : Brachythérapie/plaque de ruthénium puis métastatique (poumon) et décision de traitement par resection laparoscopique des méta et Ipilimumab 3 mg/kg (pour 4 cycles) –arrêt du tacrolimus et prednisone 5 mg.
■ Après 2 cycles augmentation de créatinine à 269 puis 296 micromôles/L (eGFR 23) compmaré à sa valeur de base de 133 micromôles/L (eGFR 50).
■ Bolus de prednisolone et biopsie rénale
A. Josea, P. Yiannoulloua , S. Bhutani et al. Transplantation Proceedings, 48, 3137e3141 (2016)
Perte du greffon après IPILIMUMAB pour mélanome
■ (A) glomérule avec augmentation de la matrice mésangiale
■ (B) membrane basale glomérulaire en double contour – marquage argentique
■ (C) capillarite péritubulaire, œdème interstitiel , inflammation lymphocytaire modérée et tubulitemodérée à sévère
■ Marquage C4d stain highlightedglomeruli but not peritubularcapillaries (not shown).
■ (D) dépôts mésangiaux en ME. Récidive ou de novo GN mésangiale a dépôts d’IgA (en IF) avec lésions de rejet chronique T;
A. Josea, P. Yiannoulloua , S. Bhutani et al. Transplantation Proceedings, 48, 3137e3141 (2016)
05/04/2017
15
Perte du greffon après IPILIMUMAB pour mélanome
■ Le CTLA4 joue un rôle clé dans la tolérance au soi et dans le maintien de la suppression de la réponse immunitaire
■ Le blocage de la signalisation CTLA4 s’associe a une potentialisation de la réponse immunitaire par prolifération lymphocytaire et activation cytokinique
■ Modèle expérimental de greffe cardiaque : anti CTLA4 = rejet de greffe++
■ Impact sur la potentialisation d’autre maladies immunologiques comme une GN ?
■ Marquage CB80+ et CD86 dans la biopsies rénales de patients ayant des néphropathies à IgA
■ Blocage du CD28-B7 (CD80) grâce à des Ig CTLA4 chez la souris diminue les dépôts d’IgA, la prolifération mésangiale et la protéinurie
A. Josea, P. Yiannoulloua , S. Bhutani et al. Transplantation Proceedings, 48, 3137e3141 (2016)
Effets rénaux des anti-PD1
102 93
128
270
330
168
129
0
50
100
150
200
250
300
350
Serum creatinine (µmol/l)
Serum creatinine
(umol/l)
71 ans DNID HTA ADK rénal Dt multimétastatiqueNTX et • 1ere ligne :12 mois de sunitinib = progression• 2eme Everolimus = 12 mois progression• 3eme Axitinib• 4eme ligne : Nivolumab 3 mg/kg/2 semaines• A 4 mois de traitement :
• Pneumonie, Sd inflammatoire, IRA (creatinine270)
• Prednisone 1 mg/kg (trois mois) et retour a une fonction rénale proche de sa valeur de base
Créatinine 83 à 116 micromoles/LPas d’hématuriePas de leucocyturieProtéinurie très faible
Infiltrat lymphoplasmocytaire sans éosino, pas de granulome, IF -
Observation personnelle : en cours de publication
05/04/2017
16
Effets rénaux des anti-PD1
Hofmann L, Forschner A, Loquai C; et al. European Journal of Cancer 60 (2016) 190-209
496 patients (mélanome métastatique) de 15 centres ont reçu du Pembrolizumabou du Nivolumab; 242 effets secondaires chez 138 patients. Chez 116 des 138
patients, on observait une atteinte de la peau, du système gastro intestinal, du foie, du système endocrinien, ou des reins.
■ Augmentation de créatinine chez un patient (mélanome) qui après traitement par ipilumimab reçoit trois perfusions de nivolumab.
■ Pas de PBR – résultats « compatibles avec une atteinte aigue interstitielle. Prednisone 100 mg IV. Amélioration de la créatinine après 3 jours de traitement et arrêt de la prednisone
■ Reprise du Nivolumab après 12 jours – ré-augmentation de la créatinine – arrêt du Nivolumab et début de dexamethasone pour méta cérébrales. Créatinine normalisée.
Hofmann L, Forschner A, Loquai C; et al. European Journal of Cancer 60 (2016) 190-209
Effets rénaux des anti-PD1
05/04/2017
17
Combinaison anti CTLA4 et PD1
(A andB) cylindres granuleux dans le sédiment urinaire (A) et cylindres leucocytaires (B). (C) Eruption morbilliforme non prurigineuse.
MO: (A) PAS infiltration interstitielle de cellules inflammatoires (lymphocytes et neutrophiles). (B–F) Immunohistochimie : infiltration étendue de cellules T CD4+ (B) et CD8+ T (C). 10 à 20% de l’infiltrat est positif pour le granzyme B (D) et la perforin (E). Présence de cellules T régulatrice Foxp3+ (F). Echelle, 100 µm.
Murakami N, Borges TJ, Yamashita M, et al. Clin Kidney J. 2016 Jun;9(3):411-7.
Homme caucasien 75 ans (mélanome cutané opéré) HTA essentielle. Récidive ganglionnaire et hépatique à 7 mois. 2 cycles de combinaison de nivolumab (1 mg/kg et Ipilimab ( 3 mg/kg)
Admis pour rash et IRA : créatinine 39.6 mg/dl BU : Prot 2+, RAC 42 mg/gr, H 8 et L 9
Evolution clinique du patient. S creatinine, administration du nivolumab et ipilimumab, Biopsie rénale et traitement
Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point Immune Check Point InhibitorsInhibitorsInhibitorsInhibitors CombinationCombinationCombinationCombination in in in in MelanomaMelanomaMelanomaMelanoma: Worth the : Worth the : Worth the : Worth the ToxicityToxicityToxicityToxicity????
Murakami N, Borges TJ, Yamashita M, et al. Clin Kidney J. 2016 Jun;9(3):411-7.
05/04/2017
18
Tolérance des combinaisons anti PD1/antiCTLA4 :Tolérance des combinaisons anti PD1/antiCTLA4 :Tolérance des combinaisons anti PD1/antiCTLA4 :Tolérance des combinaisons anti PD1/antiCTLA4 :« FAD approved » depuis oct 2015 dans les mélanomes métastatiques
Marlana Orloff, Ryan Weight, Matias E Valsecchi et al; Reviews on Recent Clinical Trials, 2016, 11, 81-86
RiskRiskRiskRisk FactorsFactorsFactorsFactors and Model for and Model for and Model for and Model for PredictingPredictingPredictingPredicting ToxicityToxicityToxicityToxicity----RelatedRelatedRelatedRelatedTreatmentTreatmentTreatmentTreatment DiscontinuationDiscontinuationDiscontinuationDiscontinuation
■ Les traitements Anti VEGF utilisés et connus depuis plus de dix ans sont responsables d’une toxicité qui conduit a l‘arrêt du traitement, le décalage de l’agenda thérapeutique ou le changement de ligne thérapeutique = impact sur le devenir du patient et l’évolution de la maladie
■ L’utilisation actuelle des anti VEGF est différente de celle proposée dans les essais thérapeutiques
■ Recherche de facteurs prédictifs des arrêts de traitement pour toxicité
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
05/04/2017
19
■ International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium■ Registre des essais randomisés dans le cancer du reinreinreinrein incluant des
patients de tous types de cancers, tout âge et différents continents recevant une première ligne de chimiothérapie (essais randomisés depuis 2003)
■ 936 patients de 7 centres, inclus entre 2003 et mars 2011 et suivis jusqu’à décembre 2011
■ recevant Sunitinib (n =720 ou 76.9%), Sorafenib (n = 172 ou 18.4%), Bevacizumab (n = 36 ou 3.8%), and Pazopanib (n 5 8 or 0.9%)
■ Critère principal : délai entre échec du traitement lié à la toxicité■ Modèle de risque compétitif comparant le risque d’arrêt de traitement pour
toxicité à toutes les autres causes d’arrêt de traitement■ Identification des facteurs de risque significatifs et test d’un modèle
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
RiskRiskRiskRisk FactorsFactorsFactorsFactors and Model for and Model for and Model for and Model for PredictingPredictingPredictingPredicting ToxicityToxicityToxicityToxicity----RelatedRelatedRelatedRelated TreatmentTreatmentTreatmentTreatment Discontinuation (anti VEGF)Discontinuation (anti VEGF)Discontinuation (anti VEGF)Discontinuation (anti VEGF)
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
Arrêt de traitement pour toxicité chez n= 198/833 patients 23.8%
Baisse de la dose chez 47% des patientsArrêt de traitement pour :
Progression n= 435, décès, n=68, choix du patient n=97, autre n= 35
Incidence cumulée d’arrêt de TT pour Tox à M12 :
17% (95% CI, 14%-20%) pour sunitinib et 23% (95% CI, 17.1%-30%) pour sorafenib
05/04/2017
20
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
• Délai moyen sous traitement : 7.1 mois pour l’ensemble des patients, 4, 4 mois pour ceux qui ont arrêté pour Tox - Survie médiane 21.2 mois (95% CI, 19.0-23.4 mois)
• Délai moyen jusqu’à la réduction de dose 2.8 mois (n = 274; 0.1-44.6 mois) : asthénie, sd main–pieds, mucite
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
Facteurs de risque indépendants d’arrêt du traitement pour Tox :- DFG initial<30 HR
2,20
05/04/2017
21
0 ou 1
2
>3
Kaymakcalan MD, Xie W, Albiges L; Cancer. 2016 Feb 1;122(3):411-9.
EffectEffectEffectEffect ofofofof RenalRenalRenalRenal DysfunctionDysfunctionDysfunctionDysfunction onononon ToxicityToxicityToxicityToxicity in in in in ThreeThreeThreeThree DecadesDecadesDecadesDecadesofofofof CancerCancerCancerCancer TherapyTherapyTherapyTherapy Evaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation Program----SponsoredSponsoredSponsoredSponsored SingleSingleSingleSingle----Agent Agent Agent Agent Phase I Phase I Phase I Phase I StudiesStudiesStudiesStudies
■ L’atteinte rénale a un impact sur la prévalence des toxicités -■ Les critères utilisés par le National Cancer Institute et la FDA (dans les études de phase 1) diffèrent■ Les études spécifiques chez l’insuffisant rénal sont complexes à mener■ 10 236 patients sur 30 ans (Cancer Therapy Evaluation Program-sponsoreds single-agent phase 1 studies)■ Estimation de la clairance de la créatinine par CG et Jeliffe – estimation du DFG par MDRD (4 et 6 paramètres) n=
4 084.■ Comparaison des épisodes toxiques
Jan H. Beumer, Fei Ding, Hussein Tawbi, et al. J of Clin Oncol, jan 2016 2016 Jan 10;34(2):110-6
05/04/2017
22
■ 36 % des patients avaient une MRC (critères FDA)■ La MRC était associée avec une augmentation statistiquement
significative des évènements toxiques grade 3 et 4 non hématologiques
EffectEffectEffectEffect ofofofof RenalRenalRenalRenal DysfunctionDysfunctionDysfunctionDysfunction onononon ToxicityToxicityToxicityToxicity in in in in ThreeThreeThreeThree DecadesDecadesDecadesDecadesofofofof CancerCancerCancerCancer TherapyTherapyTherapyTherapy Evaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation Program----SponsoredSponsoredSponsoredSponsored SingleSingleSingleSingle----Agent Agent Agent Agent Phase I Phase I Phase I Phase I StudiesStudiesStudiesStudies....
■ Les patients ayant un DFG< 50 ml/min/1.73 m2 pourraient être exploré spécifiquement dans les essais de phase 1
■ Au dessus de 50 ml/min/1.73m2 seulement dans des situations particulières■ Faire la différence entre les patients dialysés et ceux dont le DFG<10 ml sans dialyse
est difficile mais le contexte est différent
EffectEffectEffectEffect ofofofof RenalRenalRenalRenal DysfunctionDysfunctionDysfunctionDysfunction onononon ToxicityToxicityToxicityToxicity in in in in ThreeThreeThreeThree DecadesDecadesDecadesDecadesofofofof CancerCancerCancerCancer TherapyTherapyTherapyTherapy Evaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation ProgramEvaluation Program----SponsoredSponsoredSponsoredSponsored SingleSingleSingleSingle----Agent Agent Agent Agent Phase I Phase I Phase I Phase I StudiesStudiesStudiesStudies....
KDIGO ® Clinical Practice Guideline for the 4 For Translation Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Publication Version Treatment of CKD-MBD
05/04/2017
23
Rein et VIH
Renal toxic effect by class : NtRTIs
■ NtRTIs tenofovir
■ Needs one more phosphorylation
■ Acts on mitochondrial DNA polymerase
■ Actively secreted by tubular cells OCT2 /MRP2 and MRP4
05/04/2017
24
25
Meta analysis : tenofovir and CKD
Cooper et al, CID, 2010
- 20 - 10 0 10 20
Nephrotoxicity more likelyNephrotoxicity less likel y
MD [95% CI], mL/ minStudy or subcategoryRCT
Total MD [95% CI], mL/ min
ART naiveBICOMBO 2009De Jesus 2009
333300
-0.70 [-2.73, 1.33]- 0.60 [-1.71, 0.51]
ART experiencedHEAT 2009Arribas 2008Gallant 2004
672458600
-3.00 [-9.06, 3.06]-3.00 [-6.77, 0.77]
-5.00 [-8.80, -1.20]
Subtotal -1.50 [2.96, -0.005]
CohortART naive
Kinai 2009Goicoechea 2008 NNRTIGoicoechea 2008 RPIHOPS 2007Winston 2006
636284
736948
-17.00 [-31.35, -2.65]-0.22 [-11.18, 10.74]
-7.88 [-18.66, 2.90]-4.40 [-6.97, -1.83]-6.33 [-14.85, 2.19]
ART experiencedFux 2007Fux 2007 NGallant 2005
284569658
-4.90 [-8.58, -1.22]-8.20 [-13.13, -3.27]-5.80 [-8.70, -2.90]
Subtotal -5.45 [-7.02, -3.89]
Total -3.90 [-5.66, -2.14]
TenofovirTenofovirTenofovirTenofovir and acute tubular necrosisand acute tubular necrosisand acute tubular necrosisand acute tubular necrosis
Herlitz et al, Kidney Int, sept 2010
� CarefulCarefulCarefulCareful association association association association withwithwithwithNSAID’SNSAID’SNSAID’SNSAID’S
� Stop Stop Stop Stop tenotenotenoteno if if if if hypovolemiahypovolemiahypovolemiahypovolemiaor or or or dehydrationdehydrationdehydrationdehydration ? ? ? ?
� Monitor Monitor Monitor Monitor troughtroughtroughtrough levelslevelslevelslevels
05/04/2017
25
Le TAF■ Tenofovir (TFV) analogue
nucléotidique inhibiteur de la reverse transciptase du HIV-1
■ Tenofovir Disoproxil prodrug du TFV, est rapidement métabolisé dans le plasma puis
■ Distribué dans les cellules ou il est phosphorylé en molécule active le diphosphonate de TFV
■ TFV alafenamide (TAF) nouvelle prodrug du TFV par voir orale
■ TAF plus stable dans le plasma et métabolisé dans les cellules par la cathepsine A
■ Les taux plasmatiques sont très inférieurs (effets secondaires ?) et l’effet identique
TenofovirTenofovirTenofovirTenofovir AlafenamideAlafenamideAlafenamideAlafenamide Vs. Vs. Vs. Vs. TenofovirTenofovirTenofovirTenofovir DisoproxilDisoproxilDisoproxilDisoproxil Fumarate in Single Tablet Fumarate in Single Tablet Fumarate in Single Tablet Fumarate in Single Tablet RegimensRegimensRegimensRegimens for for for for Initial HIVInitial HIVInitial HIVInitial HIV----1 1 1 1 TherapyTherapyTherapyTherapy: A : A : A : A RandomizedRandomizedRandomizedRandomized Phase 2 Phase 2 Phase 2 Phase 2 StudyStudyStudyStudy
Paul E. Sax, MD,* Andrew Paul E. Sax, MD,* Andrew Paul E. Sax, MD,* Andrew Paul E. Sax, MD,* Andrew ZolopaZolopaZolopaZolopa, MD,† Indira Brar, MD,‡ Richard , MD,† Indira Brar, MD,‡ Richard , MD,† Indira Brar, MD,‡ Richard , MD,† Indira Brar, MD,‡ Richard ElionElionElionElion, MD,, MD,, MD,, MD,§§§§ Roberto Ortiz, Roberto Ortiz, Roberto Ortiz, Roberto Ortiz, MD,kMD,kMD,kMD,k Frank Post, MD, Frank Post, MD, Frank Post, MD, Frank Post, MD, PhDPhDPhDPhD, FCP (SA),¶ Hui , FCP (SA),¶ Hui , FCP (SA),¶ Hui , FCP (SA),¶ Hui Wang, Wang, Wang, Wang, PhDPhDPhDPhD,# Christian Callebaut, ,# Christian Callebaut, ,# Christian Callebaut, ,# Christian Callebaut, PhDPhDPhDPhD,# Hal Martin, MD, MPH,# ,# Hal Martin, MD, MPH,# ,# Hal Martin, MD, MPH,# ,# Hal Martin, MD, MPH,#
Marshall W. Marshall W. Marshall W. Marshall W. FordyceFordyceFordyceFordyce, MD,# and Scott , MD,# and Scott , MD,# and Scott , MD,# and Scott McCallisterMcCallisterMcCallisterMcCallister, MD# , MD# , MD# , MD#
■ Compared with patients on E/C/F/TDF, patients on E/C/F/TAF – had smaller reductions in estimated creatinine clearance (5.5 vs. 10.1 mL/min, P = 0.041)
– significantly less renalrenalrenalrenal tubulartubulartubulartubular proteinuriaproteinuriaproteinuriaproteinuria
– smallersmallersmallersmaller changes changes changes changes in in in in bonebonebonebone mineralmineralmineralmineral densitydensitydensitydensity for for for for hip hip hip hip ((((----0.62% 0.62% 0.62% 0.62% vs. vs. vs. vs. -2.39%, P < 0.001) and spine (1.00% vs. 3.37%, P < 0.001).
J J J J AcquirAcquirAcquirAcquir Immune Immune Immune Immune DeficDeficDeficDefic SyndrSyndrSyndrSyndr. . . . 2014 2014 2014 2014 Sep Sep Sep Sep 1;;67(1):521;;67(1):521;;67(1):521;;67(1):52----8. 8. 8. 8. Sax Sax Sax Sax PE1, PE1, PE1, PE1, ZolopaZolopaZolopaZolopa A, A, A, A, Brar Brar Brar Brar I, I, I, I, ElionElionElionElion R, R, R, R, Ortiz Ortiz Ortiz Ortiz R, R, R, R, Post Post Post Post F, F, F, F, Wang Wang Wang Wang H, H, H, H, Callebaut Callebaut Callebaut Callebaut C, C, C, C, Martin Martin Martin Martin H, H, H, H, FordyceFordyceFordyceFordyce MW, MW, MW, MW, McCallisterMcCallisterMcCallisterMcCallister S. S. S. S.
05/04/2017
26
■ Le but de cette etude de phase III, multicentrique, est de determiner l’efficacité et la tolerance de l’elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et TAF (E/C/F/TAF) chez des patients avec une insuffisance renale minime a moderee
■ Ces patients devaient avoir une charge virale indetectable, une fonction renale (evaluee par la formule de CockroftCockroftCockroftCockroft GaultGaultGaultGault) stable entre 30 et 69 ml/mn et etaient switché sous E/C/F/TAF.
■ Avant le switch, 65 % des patients recevaient du TDF, 22 % de l’abacavir et pour le troisieme agent, 44 % des inhibiteurs de la protease, 42 % des analogues non nucleosidiques de la transcriptase inverse et 24 % des inhibiteurs de l’integrase.
Pozniak A et al., Abstr. 795
E/C/F/TAF QDN=242
Primary Endpoint
9624 480
Secondary Endpoints
12Week
aGFR†
(n=32)
eGFR*Wk 2, 4, or 8
Study Design
*eGFR measured using Cockcroft-Gault formula (eGFRCG) in all patients. †Actual GFR measured using iohexol plasma clearance (CLiohexol) in asubset of patients at 3 time points: baseline; Week 2, 4, or 8; and Week 24.
Pas d’ajustement de dose
■ Pas de variation du DFG entre l’inclusion et S48 (mesure par la clairance de l’iohexol)
■ Amélioration de la protéinurie
No Change Improved Worsened
2%
5%95%
87%11%
Baseline Grade 0n=149†
Baseline Grade 1n=52
Baseline Grade 2n=22
Change in Proteinuria by Dipstick at Week 48*
0 100Patients (%)
73%27%
6
69
UPCR ≤200 mg/g UPCR >200 mg/gProteinuria at Baseline
Proteinuria Status at Week 48*
7/127 61/880
20
40
60
80
Pat
ien
ts(%
)
100
5
53
UACR <30 mg/g UACR ≥30 mg/gAlbuminuria at Baseline
Albuminuria Status at Week 48*
0
20
40
60
80
100
6/110 55/104
Improved Worsened
Proteinuria and Albuminuria Change From Baselineat Week 48
*Urine dipstick was used; 33% of patients (79/242) had proteinuria at baseline. †Patients with non-missing values at both baseline and Week 48.Improved proteinuria = baseline Grade 1→ Grade 0, or baseline Grade 2→ Grade 1 or 0.Worsened proteinuria = baseline Grade 0→ Grade 1, or baseline Grade 1 → Grade 2.
*Significant median decrease from baseline to Week 48 by two-sided Wilcoxon signed-rank test (p <0.001).Improved = change from clinically significant UPCR (>200 mg/g) or UACR (≥30 mg/g) to nonsignificant UPCR or UACR.Worsened = change from nonsignificant to clinically significant UPCR or UACR. UACR, urine albumin:creatinine ratio; UPCR, urine protein:creatinine ratio.
� At Week 24, median (Q1, Q3) change from baseline in eGFRCG was -0.4 (-4.8,4.5) mL/min, and in eGFRCKD-EPI, cystatin C was 3.8 (-4.8, 11.2) mL/min/1.73 m2
� There was no significant change in eGFRCG or eGFRCKD-EPI, cystatin C to Week 48
� Predefined lack of alteration boundary defined as 80–125% (GLSM)� Actual GFR was not affected over 24 weeks of treatment
– No difference between patients with baseline eGFRCG <50 vs ≥50 mL/min, orbetween those taking TDF vs non-TDF–containing regimens before switching toE/C/F/TAF (data not shown)
Week 2, 4,or 8vs baseline 99 94,104
Week 24vs baseline 103 97, 109
aGF
R(m
L/m
in)
GLSM Ratio (%) 90% CI57 57 59
0
102030405060
Baseline Week 2, 4, or 8 Week 24
Actual GFR by Iohexol Clearance (n=32)
CI, confidence interval; GLSM, geometric least squares mean.
0 4 8 12 16 24 36 48-10
-5
0
5
10
15
0.6-1.4
1.81.1
Primary Endpoint
-10
-5
0
5
10
15
Weeks
Primary Endpoint
Change in eGFR (CKD-EPI, Cystatin C)
Change in eGFR (Cockcroft-Gault)
Med
ian
(Q1,
Q3)
eGF
RC
han
ge
Fro
mB
asel
ine
(mL/
min
)M
edia
n(Q
1,Q
3)eG
FR
Ch
ang
eF
rom
Bas
elin
e(m
L/m
in/1
.73
m2 )
<50 mL/min≥50 mL/min
Baseline eGFR CG
0 4 8 12 16 24 36 48
Change in eGFR From Baseline to Week 48
05/04/2017
27
53
Tubular transport of new drugsProximal Tubule
Blood(Basolateral)
Urine(Apical)Active Tubular Secretion
Creatinine
OCT2
Pgp
MATE2-K
OCTN1
OCTN2
ATP
H+MATE1MATE1MATE1MATE1
BCRPATP
MRP2ATP
ATP-Binding
Cassette
Solute CarrierDolutegravir CimetidineTrimethoprimRitonavirCobicistat
Lepist EI, et al., ICAAC 2011; Chicago. Oral Presen tation #A1-1724.
SCr ≈ 1.0 mg/dLSCr ≈ 1.14 mg/dL
CrCrCrCr
CrCrCrCrCrCrCrCr
1 Lepist EI, et al. ICAAC 2011; abstract A1-1724; 2 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr . 2012;61:32-40; 3 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448;
4 Andreev E, et al. J Intern Med . 1999;246:247-252.
COBI inhibits creatinine tubular secretion
■ COBI inhibits MATE1 1-3 used by creatinine to exit the tubular cell
■ Ritonavir, cimetidine, and trimethoprime1,4 also compete with MATE1
Proximal Tubule Cell
Urinary Space
OCTOCTOCTOCT2222
RitonavirRitonavirRitonavirRitonavirCimetidineCimetidineCimetidineCimetidine
TrimethoprimTrimethoprimTrimethoprimTrimethoprim
MATE1MATE1MATE1MATE1CrCrCrCr
CrCrCrCr
COBICOBICOBICOBI
Blood Vessel
CreatinineCreatinineCreatinineCreatininefiltered from the filtered from the filtered from the filtered from the
glomerulusglomerulusglomerulusglomerulus
CrCrCrCr
CrCrCrCrCrCrCrCr
CrCrCrCr
CrCrCrCr
CrCrCrCr
CrCrCrCr
CrCrCrCr
CrCrCrCrCrCrCrCr
05/04/2017
28
Tenofovir and COBI Interact with Distinct Renal Transport Pathways
■ The active tubular secretion of tenofovir and the effect of COBI on
creatinine are mediated by distinct transport pathways in renal proximal
tubules
Anion Transport Pathway
OAT3
MRP4
Blood(Basolateral)
Urine(Apical)Active Tubular Secretion
ATPOAT1
Cation Transport Pathway
Blood(Basolateral)
Urine(Apical)
Active Tubular Secretion
OCT2 H+MATE 1MATE 1MATE 1MATE 1
COBICreatinineTenofovir
Ray A, et al. Antimicro Agents Chemo 2006;3297-3304 Lepist EI, et al., ICAAC 2011; Chicago. Oral Presentation #A1 -1724.
Teno
créatinine
� TDF undergoes active tubular secretion with uptake via OAT1/OAT3 and secretion
by MRP4. COBI does not inhibit these transporters1-3
Standardisation des atteintes rénales toxiques■ Projet initié par le International Serious Adverse Event Consortium et consensus
néphrologique sur les définitions des évènements « néphrotoxicité aigue induite par les médicaments »
■ 8 téléconférences
■ deux réunions de face à face – néphrologues adultes et pédiatriques, pharmaciens.
Mehta RL, Awdishu L, Davenport A, et al. Kidney Int. 2015 August ; 88(2): 226–234
05/04/2017
29
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010)
U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of HealthNational Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010)
U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of HealthNational Cancer Institute
05/04/2017
30
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010)
U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES National Institutes of HealthNational Cancer Institute
Résultats du consensus
■ Deux types d’atteintes médicamenteuses
– Type A : dose dépendante, prévisible, basées sur les caractéristiques pharmacologiques du médicament, prévention basée sur l’adaptation des doses ou l’arrêt du traitement
– Type B : imprévisible, non dose dépendantes, arrêt du traitement
– La majorité des médicaments peuvent donner les deux atteintes
■ Facteurs prédisposant à une toxicité de type A ou B
– Facteurs génétiques : impactant sur l’élimination du médicament/modifie l’exposition = augmente le risque de type A (ex transporteurs tubulaires comme OATs)
Mehta RL, Awdishu L, Davenport A, et al. Kidney Int. 2015 August ; 88(2): 226–234
05/04/2017
31
Résultats du consensus
PhénotypePhénotypePhénotypePhénotype IRAIRAIRAIRA
Caractéristique NTA, NIA, néphrose osmotique
Critères primaires de créatinine (KDIGO stade 2) ou 2 à 2.9 x la valeur de base ou plusrésolution d’un pic de créatinine de 50% après adaptation (7 jours)/arrêt (2 semaines) d’un traitement
Critères secondaires
Oligurie (<500 ml/jour ou 0.5 ml/kg/heure sur 12 heures (KDIGO stade 2)Cylindres granuleux, éosinophilurie, protéinurie, FeNa>1%Echographie normaleScintigraphie positive au Gallium (NIA), fièvre, rash, arthralgies(Biopsie rénale+++) (marqueurs précoces NGAL, KIM-1< IL18)
■ Pour être reliée à l’exposition au médicament :
– Exposition > 24h
– Toxicité plausible basée sur les mécanismes connus de toxicité du médicament
– Document détaillée clinique et biologique
– Imputabilité basée sur l’ensemble plus les critères primaires et secondaires
Mehta RL, Awdishu L, Davenport A, et al. Kidney Int. 2015 August ; 88(2): 226–234
NOUVELLES STRATEGIES DE PREVENTION
05/04/2017
32
MegalinMegalinMegalinMegalin BlockadeBlockadeBlockadeBlockade withwithwithwith CilastatinCilastatinCilastatinCilastatin SuppressesDrugSuppressesDrugSuppressesDrugSuppressesDrug----InducedInducedInducedInducedNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicity
■ La MégalineMégalineMégalineMégaline: une grosse glycoprotéine 600-kD membre de la famille du récepteur du LDL
■ Exprimée au pôle apical des membranes des cellules tubulaires proximales
■ Médie la transduction du signal intracellulaire et joue un rôle pivot dans la ré-absorption des substances filtrées par le glomérule
■ Le Cisplatine n’est pas connu pour le lier à la mégaline
■ La CilastatineCilastatineCilastatineCilastatine, un inhibiteur de la déhydropeptidase rénale (DHP-1) a été introduite en 1987 en combinaison avec l’imipéneme (antibiotique de la famille des carbapénèmes)
■ Elle supprime le métabolisme rénal de l’imipenem et sa toxicité tubulaire
■ C’est aussi un inhibiteur des transporteurs organiques anioniques qui entre en compétition avec leur re-absorption tubulaire.
Erik Ilsø Christensen, Henrik Birn, Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. American Journal of Physiology - Renal Physiology Published 1 April 2001 Vol.Vol.Vol.Vol. 280 no.no.no.no. 4, F562-F573 DOI:DOI:DOI:DOI:
MegalinMegalinMegalinMegalin BlockadeBlockadeBlockadeBlockade withwithwithwith CilastatinCilastatinCilastatinCilastatin SuppressesSuppressesSuppressesSuppressesDrugDrugDrugDrug----InducedInducedInducedInduced NephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicity
Erik Ilsø Christensen, Henrik Birn, Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. American Journal of Physiology - Renal Physiology Published 1 April 2001 Vol.Vol.Vol.Vol. 280 no.no.no.no. 4, F562-F573 DOI:DOI:DOI:DOI:
05/04/2017
33
■ In PAS-stained kidney sections immunostained for megalin, vacuolization or destructive changes were observedexclusively in megalin-expressing PTECs (black arrowheads) but were not observed in megalin KO PTECs(white arrowheads) in miceadministered each of thesedrugs.
MegalinMegalinMegalinMegalin BlockadeBlockadeBlockadeBlockade withwithwithwith CilastatinCilastatinCilastatinCilastatin SuppressesSuppressesSuppressesSuppresses DrugDrugDrugDrug----InducedInducedInducedInducedNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicity
Erik Ilsø Christensen, Henrik Birn, Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. American Journal of Physiology - Renal Physiology Published 1 April 2001 Vol.Vol.Vol.Vol. 280 no.no.no.no. 4, F562-F573 DOI:DOI:DOI:DOI:
o La Megaline médie la toxicité induite par le CDDP sur les cellules tubulairesproximales (expression de KIM-1).
o En double immunofluorescence (Megalin et KIM-1) :
o L’expression de KIM-1 n’est visible que dans les cellules qui expriment la mégalinechez les souris ayant reçu le cisplatine
o Le véhicule de la mégaline nest associé à aucne expression
o Dans les coupes expérimentales de ligature urétérale unilatérale, KIM-1 estexprimée dans les cellules exprimant ou non la mégaline
o Échelle 40 mm.
MegalinMegalinMegalinMegalin BlockadeBlockadeBlockadeBlockade withwithwithwith CilastatinCilastatinCilastatinCilastatin SuppressesSuppressesSuppressesSuppressesDrugDrugDrugDrug----InducedInducedInducedInduced NephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicityNephrotoxicity
Mégaline KIM-1 Merge
Erik Ilsø Christensen, Henrik Birn, Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. American Journal of Physiology - Renal Physiology Published 1 April 2001 Vol.Vol.Vol.Vol. 280 no.no.no.no. 4, F562-F573 DOI:DOI:DOI:DOI:
05/04/2017
34