J-C. Cassel/LN2C DIU Nancy-Strasbourg « Mémoire normale et pathologies de la mémoire » - 2 décembre 2004 - Support accessible en format "*.pdf"

J-C. Cassel/LN2C

DIU Nancy-Strasbourg

« Mémoire normale et pathologies de la mémoire »

- 2 décembre 2004 -

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I. Anatomie fonctionnelle de la mémoire

Début XIX° : étude des activités mentales => philosophie (introspection)

(NEURO) SCIENCES COGNITIVES

Milieu XIX° : psychologie expérimentale (étude des sensations)

Fin XIX°-début XX° : intérêt pour le comportement (mémoire, attention, perception, action) premières approches expérimentales/mémoire - Ebbinghaus, 1885, chez l’humain - Pavlov et Thorndike, chez l’anima : courant behaviouriste

(en parallèle : émergence de la neurobiologie des systèmes)

Au cours du XX° : psychologie et neurobiologie des systèmes convergent pour donner lieu aux sciences cognitives processus impliqués dans le fait que information sensorielle donne lieu, voire est transformée en perception, souvenir et action

une des questions fondamentales => MEMOIRE (fantôme de Gall et phénologistes) où les souvenirs sont-ils stockés ? Karl LASHLEY (travaux de 1920-1950) => action de masse Donald HEBB (1949) => assemblée de cellules distribuées mais il est possible de travailler sur le stockage des souvenirs en s’appuyant sur un raisonnement neuroanatomique, sans retomber dans les travers du localisationnisme à outrance

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PRINCIPE D'ELABORATION DU COURS

APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'ANIMAL

APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'HOMME

DIFFERENTS TYPES DE MEMOIRE

DONNEES RECENTES EN MATIERE D'APPROCHES

EXPERIMENTALES

Où ?Comment ?

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SOMMAIRE

Remarques introductives, définitions et généralités

Multiplicité des systèmes de mémoire

Le cas H.M. et le lobe temporal

Approches expérimentales (humain, animal)

Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative Amygdale et connotation émotionnelle de la trace Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale

Résumé

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Mémoire :

• "faculté de conserver et de rappeler des états de conscience passés et ce qui s'y trouve associé"

• renvoie à une "manifestation psychologique –mentale, physiologique et/ou physique – d'une trace ou du bénéfice d'une expérience passée, quelle

qu'elle soit "

• permet à l’expérience passée d’avoir un retentissement sur l’organisation d’une action

• définie par rapport à un axe temporel (événement en t0 – trace ou bénéfice en t1; s, m, h, j…) : base de toutes les approches qui visent à objectiver un phénomène mnésique

1.1. Quelques définitions et distinctions

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Théorie de la trace multiple :très court terme long terme (définit° selon la durée)

Mémoire à court terme : information disponible pendant un laps de temps très bref (secondes, voire moins); en fait, information disponible de manière non permanente (secondes à jours) ; mémoire à effacement « prochain »

Mémoire à long terme : information disponible longtemps (plusieurs jours à plusieurs années)

Mémoire / accessibilité de la trace en termes de durée

/ nature de la trace (l’objet mémorisé)


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Nombreuses dichotomies par rapport aux types de mémoires (à titre informatif):

• déclarative (faits et infos, rappel conscient) / procédurale ("habitudes", manifestation inconsciente) / Squire

• de travail (stockage "utile" transitoire) / de référence (stockage des règles) / Baddeley, Olton

• épisodique (événementielle, autobiographique) / sémantique (connaissances) / Tulving

• explicite (rappel conscient)/implicite (manifestation inconsciente d'un apprentissage)…

entités théoriques dégagées par des approches expérimentales définies et ciblées en termes de méthodes et d'objet, que ce soit chez l'Homme ou chez l'animal.


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Multiplicité des systèmes de mémoire

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2.1. On distingue plusieurs types de mémoires dans le registre dit "à court terme"

REGISTRE A TRES COURT TERME

REGISTRE A COURT TERME

REGISTRE A MOYEN TERME

Mémoire iconique (visuelle), échoïque (auditive)…Prolongement de l'activité nerveuse d'origine sensorielle

Stockage très bref d'une information utile pendantune période brève (N° téléphone)

Stockage pour un "certain temps" d'une information dontl'utilité est transitoire et non consolidée (parking) puis "effacée"

Mémoire à court terme

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2.2. On distingue plusieurs types de mémoires et d'apprentissages dans le registre à long terme

Apprentissage procédural("skill learning")

Savoir faire de la bicyclette,nager…

Amorçage ("priming")

Probabilité accrue d'utilisation d'un

mot entendu assez récemmentÉlectricité – Elect…

Conditionnement("conditioning")

Salivation à la vued'un plat délicieux

REGISTRE NON DECLARATIF (INCONSCIENT)

REGISTRE DECLARATIF (CONSCIENT)

Episodique("episodic")

Le premier jour d'école

Sémantique ("semantic")

Capitale de la Finlande

(dichotomie de Tulving)

Mémoire à long terme

Par ex.

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2.3. Processus mnésiques "en théorie"

Rappel

Stockage à

long terme

Encodage Consolidation

Mémoire de travail

Stockage à

court terme

Performance

Informationssensorielles

Perte d'information

"Bu

ffer

s" s

enso

riel

s

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" fo

rce

de

la

tra

ce

"

Temps

événement

BS

MCT

MMT

MLT

2.4. Force de la trace en fonction du temps

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Le cas H.M. et le lobe temporal

3.1. Substrats : le cas H.M.

Pas le 1er cas connu (Penfield & Milner : ablation unilatérale du LT ; 2 patients, dont P.B.) Crises d'épilepsie convulsives rebelles à tout traitement (depuis l'âge de 16 ans), QI 117 Foyer épileptogène dans la région temporale (baso-médiane) = région hippocampique Ablation en 1953 (neurochirurgien Scoville, études par Milner) IRM de 1997 (Corkin et al., 1997):

Amnésie antérograde très sévère + amnésie rétrograde sur environ 10 ans, mais souvenirs les plus anciens relativement intacts

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H.M. H.M.Témoin (66 ans) Témoin

Amy + EC+ PC

Hipp

Hipp + EC

Hipp

Cb

Cb

Corkin et al., J Neurosci 15, 3964-3679, 1997

http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/17/10/3964/F5

http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/17/10/3964/F5

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H.M. ne connaît pas son âge, la date, le fait que ses parents soient décédés,… il est toutefois capable de réciter une liste de 7 items pendant quelques secondes à condition qu'il n'y ait aucune interférence, il ne fixe rien au delà de quelques secondes :

"Chaque jour est un jour singulier en soi, quelles que soient les joies ou les tristesses éprouvées… En ce moment, je me demande si j'ai pu dire quelque chose de travers. Voyez-vous, en ce moment tout me semble clair, mais que s'est-il passé il y a quelques instants? C'est ce qui me préoccupe. C'est comme si je me réveillais d'un rêve. Je suis incapable de me rappeler." (propos recueillis et rapportés par Brenda Milner, 1970 )

• Sa mémoire à long terme est atteinte, tout comme les processus de consolidation. Sa mémoire à court terme est aussi atteinte. • Rôle de la formation hippocampique dans les deux types de mémoire?

MAIS : Toutes les mémoires ne sont pas atteintes. Par ex., Sa mémoire à très court terme est quasi normale, de même que la mémoire procédurale. Autres structures impliquées?

DAYS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ER

RO

RS

5

10

15

20

25

30

35

DAYS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ER

RO

RS

0

5

10

15

20

25

30

DAYS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ER

RO

RS

0

5

10

15

20

25

30DAY 1 DAY 2 DAY 3

Dessin au miroir

Trials Trials Trials

a

a

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H.M. : hippocampe, cortex entorhinal, cortex périrhinal, amygdale, cervelet

Question

Hippocampe / autres structures

Mémoire àcourt terme

Mémoire àlong terme? ?Acquisition, consolidation,rappel


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Approches expérimentales (humain, animal)

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Cortex postrhinalCortex périrhinalCortex entorhinal

4.1 Primate / rongeur : organisation neuroanatomique

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4.2. Différentes approches neuroanatomiquesexpérimentales

Approches lésionnelles :

Approches métaboliques (2-DG ou gènes précoces) :

Inactivations fonctionnelles transitoires (anesthésiques) :

Approches pharmacologiques (agonistes/antagonistes) :

Apprentissage Test

tpsApprentissage Test

Apprentissage Test

tps

tps

Apprentissage Testtps

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Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative

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5.1. Approche lésionnelle

Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information

Mémoire immédiatenormale

Pas de consolidation de l'information nouvelle à plus long terme

Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999

Témoin

Hippoc.

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5.2. Approche lésionnelle

CONT.A

CONT.A

CONT.B

CONT.B

LESIONHIPP. DORS.

50 j. 1 j.

10 j.1 j.

ENTRAINEMENT

TEST & MESURE %age de freezing

10 x (son-choc) 10 x (son-choc)

Minutes

1 2 3 4 5 6 7 8

Fre

ezin

g (

% t

ime)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Minutes

1 2 3 4 5 6 7 8

Fre

ezin

g (

% t

ime)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

HIPP

HIPP

CTRLCTRL

Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée

Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, 1106-1114

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5 jours

25 jours

MEME TEST

MEME TEST

ACTIVATIONNEOCORTICALE

NOUVEAU TEST

ACTIVATIONHIPPOCAMPIQUE

ACTIVATIONHIPPOCAMPIQUE

APPRENTISSAGE(3 branches appâtées/8)

9 jours

6.1. Approche métabolique

Bontempi et coll., Nature 400, 671-675, 1999

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6.2. Approche métabolique

Hippocampe pas/peu impliqué dans le rappel d'une information consolidée Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales

Bontempi et coll., Nature 400, 671-675, 1999

- Exploration libre du labyrinthe- Acquisition pendant 10 jours (5 essais/jour; 1 essai = un choix forcé, délai de 20 min, choix libre)- Essai unique de rétention à 1 ou 30 jours, puis sacrifice et marquages immunocytochimiques de: zif268, cFos (marqueurs fonctionnels: gènes précoces), GAP-43 (marqueur de nouvelles synapses)

6.3. Complément par imagerie fonctionnelle

PF aCC pCC RsC

Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004




injections de lidocaine avant le rappel

Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle

Le rappel d'une information consolidée implique des structures comme le cortex préfrontal et le cortex cingulaire antérieur

La consolidation d’une mémoire implique un « dialogue » entre l’hippocampe et le cortex

acquisition Test de rappel


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7.1. Inactivation réversible

Inactivation de l'HD par application d'un antagoniste kaïnate/AMPA (LY326325)

Aussi mise en évidence d'une réduction de l'utilisationde 2-DG dans l'hippocampe sous l'effet du LY

Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, 898-905, 1999

ppse

spike

LY326325

LY326325 LY326325

Stimulat° FPou CA1Enreg. CA1ou GD

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Hippocampe impliqué dans l'encodage d'une information

Hippocampe impliqué dans le rappel d'une information consolidée


(Indicé)

Piscine de Morris

(Plate-forme hydraulique)

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Hippocampe pas impliqué dans la "consolidation" à court terme

Hippocampe impliqué dans un processus de consolidation à plus long terme


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8.1 Approche lésionnelle

Hippocampe également impliqué dansun processus de traitement de l'informa-tion, en particulier du type spatial

Nécessité de distinguer les opérationscognitives sur ces items, leur mise en mémoire, et la mise en mémoire du résultat de ces opérations

Intervention d'une mémoire procédu-rale n'impliquant pas l'hippocampe (voir H.M.) ?

= ≠ = ≠

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9.1. Spécialisation de l'hippocampe dans le traitementde l'information spatiale : cellules de lieu

branche A changéepièce obscurcie

O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978

Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°)

Champ stable/indice local car indice local stable

Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (180°)

Champ stable/carte cognitive car indice local instable

Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111

Vis de réglage

Chevilles

Ciment dentaire

Electrodemulti-brins

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air

e e

n m

m²

0

20

40

60

80

100

120

air

e e

n m

m²

0

20

40

60

80

100

120

ANT INT POST

*

**

*

GAUCHE

DROITE

témoinsconducteurs de taxi

0 350Expérience desconducteurs en mois

Ind

ice

de

vo

lum

eh

ipp

oca

mp

iqu

e (

PO

ST

)

9.2. Hippocampe et espace : étude RMN chez l'Homme

Maguire et al., PNAS 97, 4398-4403, 2000

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10. En résumé :

Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate

Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information

Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales

Le stockage d'une information consolidée implique des structures néocorticales

Hippocampe impliqué dans le traitement de l'information spatiale

Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée

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Amygdale et connotation émotionnelle

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11.1 Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique)

Sujets mâles, droitiers, de 20 à 30 ans (22,8; n=10). On montre des images. "Regardez ces images et dites-moi ce qu'elles vous inspirent" (7.5 s) Mesure de l'activité dans l'amygdale et la formation hippocampique (PET scan) Puis, évaluation/échelle : 1-5 (éveil émotionnel, valence émotionnelle, niveau d'intérêt) Ils ne savent pas qu'ils subiront un test de mémoire plus tard (10 min, 4 semaines) : test : doivent rédiger une description des images vues puis 2 juges dépouillent Reconnaissance : images vues + images non vues (indice d’)

Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, 289-293, 1999

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Images plaisantes Images déplaisantes

11.2. Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique)

Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, 289-293, 1999

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11.3. Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique)

Coop. amygdale-hippocampe dans le rappel (et probablement l'encodage et/ ou la consolidation) d'items épisodiques émotionnellement chargés

Amygdale assure une modulation de la mémoire d'événements en fonction de l'importance émotionnelle de ces derniers

Corrélation entre les performances de reconnaissance d'images jugées plaisantes et l'activité dans l'amygdale et dans l'hippocampe.

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12.1. Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage

Présentation d'images (7x) à contenu émotionnel neutre, positif ou négatif (protocole ci-dessous) (corps mutilés, scènes érotiques, mets délicats, paysages somptueux…) On montre un mot neutre, sans rapport sémantique avec l'image, à chaque présentation puis, après 6 séries (2x3 valences), on teste le rappel des mots (positive = 36% des mots; négative = 23%; neutre = 24%)

Mesures de l'activité cérébrale par IRMf pendant le processus d'encodage ( )

Erk et coll., Neuroimage 18, 439-447, 2003

Image = Contexte émot° d’encodage

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Positive > neutre Négative > neutre

Neutre > positive

Gyrusfusiforme

Gyrusfusiforme

Amygdale

Cortexfrontal

Cortexfrontal +cyngulaire

Neutre > négative

Effet de la présentation des images


Région parahippocampique

L'encodage de l'information sollicite des régions cérébrales différentes selon la valence émotionnelle de l'item : gyrus fusiforme et région parahippocampique pour le positif, gyrus fusiforme et amygdale pour le négatif.

neutre

positif

P>

NN

>P

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Effet du contexte émotionnel sur le rappel ultérieure de mots (différence d'activité entre mots rappelés et mots oubliés)


Neutre

Négatif Positif

Effet rappel

Cortex frontal inférieur

Cortex frontal inférieur

Amygdale

Région hippoccampique


GL : gyrus lingualpGH : gyrus paraH postaGH : gyrus paraH ant

Pour les mots rappelés, les zones activées par le contexte émotionnel sont plus fortement activées que pour les mots non rappelés. L'efficacité de l'encodage est modulée par la connotation émotionnelle des items. Les structures activées par le contexte émotionnel sont aussi activées lors de la tâche de rappel.

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13.1. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)

Souris KO CB1 Conditionnement de peur au son (son-choc)

Test (dans une boîte en plexiglas différente de la cage de conditionnement)

Vérifications supplémentaires- test à la douleur (choc électrique d'I croiss. : saut ou cri)- test sans conditionnement- anxiété (plus-maze)- locomotion en O-F- protocole d'extinction plus poussé (180 sec, jusqu'à J20)

Son (9kHz, 80 dB)Souris dans c. cond. Fin du sonChoc (0.7 mA)

3 min 20 sec 2 sec

Cage d'élevage

tps

Souris dans b. test Fin du sonPas de choc

Son (9kHz, 80 dB)

3 min 60 ou 180 sec

Freezing (absence de tout mouvement sauf respiratoire)

tps

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Extinction j1-6

Extinction j6-11

Douleur

Sans choc

Plus-maze

Open-field

Extinction "poussée"(CB1-/- sont-elles capables d'éteindre?)


Marsicano et coll., Nature, 418, 530-534, 2002

Souris normales (CB1 +/+)

Conditionnement de peur au son (son-choc)

Test (dans une boîte en plexiglas)

Son (9kHz, 80 dB)Souris dans c. cond. Fin du sonChoc (0.7 mA)

3 min 20 sec 2 sec

Cage d'élevage

tps

Souris dans b. test Fin du sonPas de choc

Son (9kHz, 80 dB)

3 min 180 sec tps

SR141716

Avant Cond.(-20 min) Après Cond.

(-20 min)

Après Test/J1(+ 10 min)




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Souris normales (CB1 +/+)

Conditionnement de peur au son (son-choc)

Dosage de deux cannabinoïdes endogènes :

• L'anandamide (AEA)

• sn-2-arachidonylglycérol (2-AG)

- cortex préfrontal médian

- le complexe basolatéral de l'amygdale

(données de la littérature montrent que les deux régions ont un rôle crucial dans l'extinction)

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J-C. Cassel/LN2C

14. En résumé :

Amygdale intervient dans la connotation émotionnelle au moment de l'encodage et module l'efficacité de ce dernier

Amygdale intervient dans une processus dynamique "d'effacement" d'une mémoire à connotation émotionnelle ; ce processus fait intervenir un mécanisme impliquant les récepteurs cannabinoïdergiques et des cannabinoïdes endogènes

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Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale

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15.1. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf)

Moyenne de 9 sujetsRouge-orangé : activation (cortex cérébelleux)Bleu : réduction d'activité

Séance 2-1 Séance 3-2

Séance 1 Séance 2 Séance 3

Doyon et coll., Neuropsychologia 41, 252-262, 2003

Random : présentation au hasardLearning : séquence de 10 présentations

Regardez – Appuyez – Regardez...Random : présentation au hasardLearning : séquence de 10 présentations

≠

Cortex cérébelleux Couches profondes

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Apprentissage procédural : cervelet-striatum-cortex Séquence : activation cbl corticales – couches cbl profondes – système striato-cortical (transfert vers)


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Tâche d'adaptation motrice = Sujets doivent suivre une cible présentée sur un écran à l'aide d'unPointeur activé par la souris d'un ordinateur. On compte les erreurs. Baseline = sinusoïde; Test = cible 120° autour du centre + vitesse augmentée = nouvel "apprentissage".

Imamizu et coll., Nature 403, 192-195, 2000

Acquisition Stockage

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15.4. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme


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16.1. Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat

Rats mâles équipés de canules d'injection (caudé-putamen, hippocampe) Réduction pondérale (85%) puis 7 jours d'entraînement (4 essais/J) Branche de départ (N), branche d'arrivée (O) Jour 8 : test avec départ au S 7 jours d'entraînement (départ au N) Jour 16 : test avec départ au S

N

S

O E

Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996

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Inactivation transitoire à la lidocaïne (bloque canaux Na+)


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NaCl NaClLido Lido

N. CAUDE HIPPO

16ème JOUR

NaCl NaClLido Lido

10

0

No

mb

re d

e r

ats

N. CAUDE HIPPO

8ème JOUR

2

6


SPATIALE

N

S

PROCEDURALE

N

S

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17. En résumé :

Noyaux gris centraux, cortex moteur et cervelet jouent un rôle déterminant dans la mémoire procédurale (des habitudes motrices ou cognitives)

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Résumé général

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Mémoire procédurale Acquisition graduelle d'habiletés (savoir-faire) sensorielles, motrices ou/et cognitives Implique les ganglions de la base, le striatum et le cortex moteur

Priming Facilitation dans le traitement d'un item du fait d'une préexposition (ne nécessite pas un rappel conscient de l'épisode d'encodage) Distribution plus diffuse des circuits impliqués; n'implique pas les lobes temporaux

Mémoire sémantique Savoirs et connaissances partagés avec d'autres membres de notre culture L'organisation des connaissances conceptuelles, à savoir, par exemple, des attributs d'objets ou les catégories sémantiques, implique des régions postérieures du cortex (cortex temporal ventral) Le rappel et la sélection de connaissances conceptuelles impliquent le cortex préfrontal

Mémoire épisodique ("What, where, when") Encodage et rappel d'événements relatifs à l'expérience personnelle Implique le cortex préfrontal (gauche) et l'hippocampe

Mémoire de travail Maintien et manipulation de l'information dans le registre conscient Controverse entre organisation neuroanatomique basée sur le processus (cortex préfrontal) ou sur la nature du stimulus (cortex temporal, pariétal et préfrontal)

Mémoires et structures cérébrales : résumé

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Mémoire procédurale

Mémoire de travail(et à court terme)

Mémoire épisodique


Mémoire sémantiqueMémoire procédurale

Mémoire de travail(et à court terme)

Mémoire épisodique

Mémoire sémantique

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Non déclarative

Episodique

Néocortex, peut-être surtout les régions frontale et temporale droites

Sémantique

Néocortex, peut-être surtout les lobes temporaux

Procédurale

Ganglions de la base, cortex moteur et cervelet

Amorçage

Néocortex temporo-occipital

Néocortex frontal

Perceptif Conceptuel

Conditionnement

Cervelet HippocampeEt néocortex

Conditionnement de trace

Conditionnement simple

Déclarative

Mémoire à long terme


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Atrophie corticale/MA

amygdala

hippocampus

Mémoires déclarative, sémantique, épisodique, de travail…

Ganglions de la base/CH

Mémoires procédurale, déclarative…

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Références bibliographiquesExpériences citées : Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, 1106-1114 Bontempi et coll., Nature 400, 671-675, 1999 Maviel et al., Science 305, 2004, 96-99 Corkin et al., J Neurosci 15, 3964-3679, 1997 Doyon et coll., Neuropsychologia 41, 252-262, 2003 Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Erk et coll., Neuroimage 18, 439-447, 2003 Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, 289-293, 1999 Imamizu et coll., Nature 403, 192-195, 2000 Maguire et al., PNAS 97, 4398-4403, 2000 Marsicano et coll., Nature, 418, 530-534, 2002 O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978 Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, 95-111 Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, 898-905, 1999

A lire aussi : Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M., Principles of Neural Science, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 2000. Kolb B., Whishaw I, Cerveau et Comportement, De Boeck & Larcier, Bruxelles, 2002. Schacter D.L., À la recherche de la mémoire - Le passé, l'esprit et le cerveau, De Boeck, Bruxelles, 1999. Squirre L., Kandel E.R., La mémoire - De l'esprit aux molécules, De Boeck & Larcier, Bruxelles, 2002.

J-C. Cassel/LN2C

DIU Nancy-Strasbourg

« Mémoire normale et pathologies de la mémoire ».

- 11 décembre 2003 -

II. Physiologie de la mémoire

J-C. Cassel/LN2C

SOMMAIRE

Remarques générales

La LTP (LTD)

La formation de synapses

La neurogenèse

Effacer une trace

Quelques mots de l'Ach

J-C. Cassel/LN2C

SI,Cerveau Comportements

Et SI,Expérience Comportements

ALORS :Expérience Cerveau (T1 vs T0)

Les substrats potentiels de la mémoire :

RAMON Y CAJAL, 1894 Nouvelles connexions jouent un rôle crucial dans le

le développement et l'apprentissage

SHERRINGTON, 1897 Changements synaptiques sont probablement desphénomènes importants dans l'apprentissage

PAVLOV, dbt XXème Connexions entre cortex sensoriel et moteur renforcées lors d'un conditionnement (Hyp.)

Mémoire = Modifications de ou dans les circuits neuronaux

1.1. Remarques générales/1

J-C. Cassel/LN2C

"Lorsque l'axone d'une cellule A est suffisamment proche d'une cellule B pour l'activer et que la cellule A active la cellule B de façon répétée, voire permanente, des processus de croissance ou des changements métaboliques se mettent en place dans l'une d'elles ou dans les deux afin que l'efficacité de A à activer B soit augmentée."

Donald Hebb (1949)



• modification de l’excitabilité au niveau de certains maillons d’un circuit existant

- Sensibilisation/facilitation

- Désensibilisation/inhibition

• modification de la structure même de certains circuits

- synaptogenèse

- neurogenèse

• Mémoire : changement des propriétés d’un circuit, d’un réseauou d’un système,

• Mémoire : modification qualitative ou quantitative de la sortie,par rapport à une entrée constante

• Si oui, adaptations fonctionnelles (dynamique) et/ou physiques mesurables

J-C. Cassel/LN2C

T0 T1

Circuits simples du type chaîne neuronale (réflexe myotatique)

T0 T1

Circuits d'ordre supérieur (réflexe médullaire)

Assemblées neuronales (Apprentissages complexes)

2.1. Plasticité synaptique / circuits existants

J-C. Cassel/LN2C

2.2. Plasticité synaptique / circuits existants et récepteurs

L'excitabilité de l'élément post-synaptique peut dépendre de l'activité passée de l'élément pré-synaptique (adaptation des récepteurs) L'état de l'élément présynaptique peut dépendre de sa propre activité passée (adaptation des récepteurs) Ces états peuvent être la résultante d'un processus de facilitation ou d'un processus d'habituation

Pré- Post-

+

+-

-

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2.3. Plasticité synaptique / nouveaux circuits

Nouvelles connexions

Nouvelles cellules

T0

T0

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2.4. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie

Lièvre de mer

Aplysie depilans (pêcheurs italiens)

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2.5. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie

J-C. Cassel/LN2C

A la recherche de ces mécanismes de plasticité synaptique :

La potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD)

J-C. Cassel/LN2C

3.1. La potentialisation à long terme"Un trentenaire qui a la vie dure"

Pré- Post-

Mise en évidence en 1973 par Bliss et Lomo dans l'hippocampe du lapin

Stim

Enr.

PPSE

0

0.1

0.2

0.3

0 30 60 90 120

Train de stimulations intenses

Temps en min

Am

plit

ud

e en

mV

Mise en évidence dans d'autres préparations, chez d'autres espèces animales, même sur des cultures de cellules Durée d'une LTP de quelques minutes, à des heures, voire des jours

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3.2. La potentialisation à long terme

Début des années 80 :

Découverte d'agonistes sélectifs des récepteurs glutamatergiques (NMDA, AMPA, kaïnate)

Un antagoniste NMDA empêche la LTP en CA1 sans interférer avec les R. AMPA

Un antagoniste NMDA n'interfère pas avec la LTP établie

Mécanismes moléculaires de la LTP ?

LTP :L'excitabilité de l'élément post-synaptique dépend de l'activité antérieure de l'élément pré-synaptique, et cela peut durer plusieurs jours, voire des semaines.

PLT PLT

PLT

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3.3. La potentialisation à long terme

NMDA AMPA

Terminaison axonique

Epine dendritique

Na+Mg2+

CaM

PKC CaMKTK

Pool latent deR. AMPA

CaM : Ca++-calmodulineCaMK : Ca++-calmoduline kinaseFT : Facteurs de transcriptionPKC : Protein kinase CTK : Tyrosine kynase

Glu

Transmission synaptique normale

NMDA AMPA


Epine dendritique

Na+Mg2+

CaM

PKC

CaMK

TK

Induction de LTP

Ca2+

Ca2+

FT

NMDA AMPA


Epine dendritique

Na+

CaM

PKC CaMKTK


Après LTP

Na+

Mg2+

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4.1. La potentialisation à long terme et l'apprentissage

La LTP peut être induite en quelques secondes et durer des semaines La LTP est suivie d'une phase labile puis est "consolidée"

LTPApprentissageMémoire

?

L'apprentissage peut-il provoquer de la LTP ? La perturbation de la LTP affecte-t-elle la mémoire ? Effet(s) des traitements perturbant la mémoire sur la LTP ?

J-C. Cassel/LN2C


Conditionnement "son" (CS) – "choc", puis "son" seul provoque sursaut témoins = rats naïfs et rats subissant la présentation du son et l'application du choc au hasard (pas d'association). On mesure l'amplitude du sursaut.

Préparation de tranches de tissu cérébral incluant l'amygdale et la capsule interne ; tranches maintenues dans un tampon oxygéné en vue d'enregistrements électrophy.

Stim Enr

Capsuleinterne

Amygdale

PPSE

Subst.pharmaco.(antago. AMPAantago. NMDA)

antago. AMPA + antago. NMDA

antago. NMDA

PPSE normal

McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, 607-611, 1997

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PPSE Comp. AMPA

SURSAUT (gain en %)

PPSE PPSE

Comp. AMPAComp. AMPA

NMDA AMPA


Epine dendritique

Na+

CaM

PKC CaMKTK


Après LTP

Na+

Mg2+

L'apprentissage modifie l'excitabilité de certaines synapses

McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, 607-611, 1997

Blocage D-AP5

J-C. Cassel/LN2C


HippocampeCE

Stimtétan. Enr

Stimtétan.

Stimtétan.

1er temps

2ème temps(post-test)

(basse ou hautefréquence)

Moser et coll., Science 281, 2038-2042, 1998

PPSE normal

Principe : saturation de la LTP par stimulat° HF (vs BF) des FP (lésion unilat. de l’H)

< 10% (saturation)

> 10%

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(2 trials)

1 essai avec PF submergéependant les 40 1ères sec de l'essaipuis la PF est remontée

Par contre:Bloc 11 = essai-test (60 sec)

Apprentissage à raison de 2 essais par jour

Essai-test; parcours au B11

Saturation de la PLT bloque l'apprentissage L'apprentissage redevient possible une fois le phénomène atténué (1 mois plus tard)

Moser et coll., Science 281, 2038-2042, 1998

1er temps (saturation) Test (piscine de Morris) 2ème temps(post-test)

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Stimulation tétanique gènes précoces facteurs de transcription LTP Zif268

Comparaisons entre Zif268+/+ et Zif268-/- (souris KO)

Côté tétanisé (cf. GD)

Jones et coll., Nature Neuroscience 4, 289-296, 2001

J-C. Cassel/LN2C


Apprentissage Essai-test (48h)

Piscine de Morris

Préférence alimentaire

L'altération de la PLT par délétion d'un gène précoce intervenant dans le maintien de la PLT perturbe la mémoire à long terme sans interférer avec la mémoire à court terme

Jones et coll., Nature Neuroscience 4, 289-296, 2001

NB : si 20 jours d’acquisit°à raison de 4 essais/jour, la rétention a lieu normale-ment (délai: 8 jours)

NB : mêmes résultats dans un test de reconnaissance d’objets (délais 10 min vs. 24 h)

J-C. Cassel/LN2C

5.1. Glutamate et consolidation de la trace

1 2

4

6 7

8

9

3

5

Wo

rkin

g m

emo

ry e

rro

rs

0

1

2

4

5

1

2

3

4

5

1 2 3 4 5 6 7 8

ROOM 1ROOM 2MK-801No Drug MK-801

Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis :

-MK-801 (antago. NMDA) et nouvel essai dans la même pièce-MK 801 + changement de pièce et nouveau test.

Donc, 2 mécanismes en jeu : NMDA-dépendant pour acquérir et NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées

Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, 604-612

J-C. Cassel/LN2C

5.2. Glutamate et consolidation de la trace

TRIAL

LA

TE

NC

Y

0

10

20

30

40

50

60

70

80

9015 sec 120 min20 min

CTRL

HIPP

15 sec20 min120 min

1 2221 1

LESION HIPPOCAMPIQUE

TRIAL

1 2 1 2 1 2

LA

TE

NC

Y

0

20

40

60

80

D-AP5, i.c.v.

15 sec 120 min20 min

LCRa

INJECTION

Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, 604-612

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Remarques et nuances

Il existe également une LTD, phénomène strictement en miroir de la LTP (excitabilité est diminuée), qui repose également sur une entrée de Ca2+ via les récepteurs NMDA, mais en quantité nettement moindre

Attention : Il existe certes un faisceau convergent d'arguments en faveur d'un lien éventuel entre LTP et mémoire, mais aucune preuve qui soit tangible

Toutes les conclusions ne convergent pas (par ex., il existe un apprentissage chez des souris KO chez lesquelles on n'observe plus de LTP)

De très nombreuses études reposent sur des approches menées ex vivo (électrophysiologie sur tranches de tissu) et on ne sait pas si les phénomènes identifiés et caractérisés existent in vivo.

La LTP et la LTD sont, à l'heure actuelle, les meilleurs candidats en termes de processus cellulaires sous-tendant l'apprentissage et la mémoire dans le cerveau des vertébrés

Il n'en reste pas moins que c'est l'un des phénomènes de plasticité synaptique dépendante de " l'expérience " les plus séduisants

Prudence : LTP et LTD = bons, voire excellents modèles ! MAIS MODELES !!!

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A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique :

La formation de nouvelles synapses sous l'effet d'une "expérience"

Cadmium 10µM+ Calcium 0.8 mM

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6.1. Formation de nouveaux boutons synaptiques

Cultures de tranches d'hippocampe de rat (2-4 semaines) Expérience (schéma)

Stim.

Enr.

Collatérales de Schaffer

Cellule Pyr. CA1remplie de calceine(µscop. biphotonique)

Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999

Microscopie biphotonique

Cellule Pyr. CA3

SPOT fonctionnel

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La neurogenèse

J-C. Cassel/LN2C

7.1. La neurogenèse et la mémoire

Rats (2 mois) irradiés (4J ir - 3J p - 4J ir) sous anésthesie

Mesure de la neurogenèse avec la méthode de l'incorporation de la bromodéoxyuridine (analogue de la Thymidine) dans les cellules pendant leur genèse à partir d'une cellule souche

Tests dans différentes situations : activité locomotrice reconnaissance d'objet (3 min-15 min-3 min) reconnaissance de place (T-maze) piscine de Morris

Entre les deux séances

I + 4 jours

I + 25 jours

Madsen et coll., Neuroscience 119, 635-642, 2003

normal irradié

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I + 7 jours

I + 21 jours

I + 7 jours

I + 21 jours

I + 7 jours

I + 21 jours

I + 49 jours

L'inhibition de la neurogenèse perturbe certaines performances mnésiques Madsen et coll., Neuroscience 119, 635-642, 2003

Activité locomotrice Reconnaissance d’objetsReconnaissance de lieu(labyrinthe en T)

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traitement de rats à l'acétate de methylazoxymethanol (MAM) pendant 14 jours mesure de l'incorporation de la bromodéoxyuridine dans le gyrus denté implantation d'une électrode de stimulation périorbitale deux types de conditionnement : sans délai (ne nécessite pas l'hippocampe) et trace (requiert l'hippocampe); sans délai = chevauchement entre CS (son) et US (stimulation de la paupière); trace = non contiguïté entre CS et US (500 ms). Enregistrement de l'activité EMG en réponse à la présentation du CS.

Trace

Imm.

-84%

Shors et coll., Nature 410, 372-376, 2001

MAM : 14 jrs de ttt

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7.4. La neurogenèse et la mémoireBrdU

Tuj1 (neurones matures et immatures)

BrdUNeuN (neurones matures)

6 jours

14 jours

14 jours, mais conditionnement 3 semaines plus tard

ttt. MAM

Les neurones immatures, dans le cerveau adulte, participent, voire sont impliqués dans la formation d'une trace mnésique de nature associative.Shors et coll., Nature 410, 372-376, 2001

NaCl

MAM

Org

anis

atio

n hi

ppoc

ampi

que

inta

cte

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Effacer "activement" une trace

J-C. Cassel/LN2C

Test de reconnaissance d'objet(entraînement : 3 objets)

Test de reconnaissance d'objet(test : un des objets familiers remplacé par un objet nouveau)

8.1. Effacer une trace

Point de départ : apprentissage d'autant meilleur qu'il se fait en séances répétées et que le délai entre les séances successives est allongé.

Genoux et coll., Nature 418, 970-975, 2002

J-C. Cassel/LN2C


Souris KO inductibles (ttt. au dox dans l'alimentation) : induction = activité de la protéine phosphatase 1 (PP1) effondrée (PP1 => régulation négative de la plasticité synaptique)


Expression d’un inhibiteur de PP1

Expression d’ARNm codant pour l’I-1

(15 jours)

J-C. Cassel/LN2C


2 essais/blocDélai inter-blocs=30-60 min

3 essais/blocDélai inter-blocs=24h

Dox

Entraînement oui/non

Rétention oui/non

La PP1 intervient à l'issue d'un apprentissage et joue un rôle dans l'effacement d'une trace mnésique. Neutraliser son activité revient à prolonger considérablement la disponibilité de la trace Première démonstration d'un oubli qui ne repose pas sur la disparition d'un substrat potentiel (synapses, neurones)


J-C. Cassel/LN2C


Que dire de l'acétylcholine?

J-C. Cassel/LN2C

9.1. Le point de départ

Corrélation entre l’étendue de la dégénérescence des systèmes cholinergiques centraux et les déficits de performances mnésiques de patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Patients atteints de la maladied’Alzheimer

Patients atteintsde dépression

Perry et al., Br. Med. J., 1978 - Figure 3

Mental test score

0 10 20 30 40

Mea

n C

hAT

act

ivity

(nm

ol/h

/mg

prot

ein)

0

1

2

3

4

5

Hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques et organisation de la majorité des études lésionnelles, pharmacologiqueset cliniques autour de cette hypothèse

J-C. Cassel/LN2C

9.2. Les noyaux cholinergiques centraux

Ch1Ch1

Ch2Ch2

Ch3Ch3Ch4Ch4

Ch7Ch7

Ch8Ch8

Ch5Ch5Ch6Ch6

BULBEBULBEOLFACTIFOLFACTIF

CORTEXCORTEXCORSCORSCALLeuxCALLeux

HIPPOCAMPEHIPPOCAMPE

CERVELETCERVELET

AMYGDALEAMYGDALE

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9.3. Les erreurs probables / approches expérimentales

Modèles de lésions inappropriés par leur manque de spécificité neurochimique noyaux + fibres en passage faisceaux comportant des fibres cholinergiques zones d'innervation entre autres cholinergiques

Modèles pharmacologiques : "Inondations" par des antagonistes cholinergiques au point de ne plus avoir la moindre spécificité neuroanatomi-que, voire parfois pharmacologique

administration de substances peu sélectives administration par voie systémique blocage total des récepteurs

APPROXIMATION DES MODELES

A QUAND UNE TOXINE SELECTIVEMENTCHOLINERGIQUE ?

J-C. Cassel/LN2C

9.4. Approximation : un exemple de lésion

2 3 4 5 6

CTRL

Asp. FiFx

BLOCS DE 4 ESSAIS

ER

RE

UR

S

1

2

4

6

8

10

12

LABYRINTHE RADIAL

HippocampeHippocampe

Ch1 & Ch2Ch1 & Ch2septal septal areaarea

Faisceau cingulaireFaisceau cingulaire

Fimbria-fornixFimbria-fornix55%55%

30%30%

500µm500µm

GDGD

CA1CA1

CA3CA3

500µm500µm

J-C. Cassel/LN2C

9.5. Une toxine sélective … enfin !

SAPORINE

192 IgG

+0.70 mm from Bregma

A

FED

CB

-3.60 mm from Bregma

G

LKJ

IH

Jeltsch et coll., non publié

Aspiration FiFx

J-C. Cassel/LN2C

4-Trials Blocks

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Mea

n n

um

ber

of

erro

rs p

er t

rial

0

1

2

3

4

5

6

Sham Sp SpNb

Reference Memory Working Memory

icv Nb

9.6. Une toxine sélective … oui, mais… !

appâtées

Non appâtées

Malgré une dénervation corticale et hippocampique massive, on ne note aucun déficit significatif dans un test extrêmement sensible à un dysfonctionnement hippocampique.

Jeltsch et coll., non publié

J-C. Cassel/LN2C

Résumé général

J-C. Cassel/LN2C

Modification de l'excitabilité à différents niveaux dans des circuits neuronaux (circ. simple – assemblées neuronales) : LTP, LTD, facilitation post-tétanique

La LTP passe par un mécanisme GLU et on a pu montrer que la consolidation d'une trace peut être compromise par un blocage des récepteurs au glutamate (NMDA)

Une activation d'un circuit peut provoquer la formation de nouvelles synapses (environnement enrichis physiquement et socialement)

Une expérience peut déboucher sur la genèse de nouveaux circuits par intégration de cellules nerveuses nouvellement formées (neurogenèse)

Il existe au moins un mécanisme d'effacement actif d'une trace mnésique

L'hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques pourrait bien être malmenée dans les années à venir (répercussions thérapeutiques énormes)

EXPERIENCE MODIFICATIONS CEREBRALES

J-C. Cassel/LN2C

Références bibliographiques

Expériences citées :

Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 Genoux et coll., Nature 418, 970-975, 2002 Jeltsch et coll., non publié Jones et coll., Nature Neuroscience 4, 289-296, 2001 McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, 607-611, 1997 Moser et coll., Science 281, 2038-2042, 1998 Madsen et coll., Neuroscience 119, 635-642, 2003 Perry et coll., Br. Med. J., 1457-1459,1978 Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, 604-612 Shors et coll., Nature 410, 372-376, 2001

Documents

J-C. Cassel/LN2C DIU Nancy-Strasbourg « Mémoire normale et pathologies de la mémoire » - 2 décembre 2004 - Support accessible en format "*.pdf"