Journées DES

Amiens octobre 2012

BARRIERE INTESTINALE ET SYSTEME IMMUNITAIRE :

APPLICATION A LA MALADIE COELIAQUE

PLAN Physiologie• Barrière intestinale et perméabilité• Système immunitaire muqueux• Lymphocytes intra-épithéliaux• IgA sécrétoires• Tolérance immunitaire

Physiopathologie• Schéma général de la maladie cœliaque• Rôle du gluten et autres facteurs environnementaux• Réponse immunitaire muqueuse• Prédisposition génétique

Implications thérapeutiques

PHYSIOLOGIE

Physiologie : barrière intestinale

Jonctions serrées

1.Epithélium monocouche

LIE LIELIE

LB

LT

4.Système immunitaire muqueux

CPA

2.Mucus

3.Flore bactérienne

Renouvellement perpétuel

Physiologie : perméabilité intestinale

Jonctions serrées

Heyman M et al, Ped Gastroenterol Nutr, 1992Iliev I.D. et al, Gut 2009

Activation du système immunitaire (1) Immunité innée : réponse non spécifique par l’intermédiaire des macrophages et des cellules dendritiques (voie du complément). Immunité acquise : réponse spécifique à l’Ag. Dotée d’une mémoire.

LT CD4LT CD8 = cytotoxique

Th 1

Th 2

IFN γ

LB

MR. Inflammatoire systémique et locale (cytokines++)

Synthèse IgA localesMajoritaires dans le chorion

IgA

+

+

CPA

Immunoglobulines A sécrétoires

Différenciation

Transcytose

Neutralise les Agmucus

LB

IgA

Lymphocytes intra-épithéliaux

LIE

Expriment CD103 + (adhésion aux C epithéliales par le ligand E-Cadhérine) rétention des LIE au sein de l’épithélium.

TCR αβ

CD8

LIE conventionnels CD8+Immunité adaptative spécifique

LIE non conventionnelsPas d’immunité adaptativePeptides microbicides

LIE

TCR γδ

IFN gammaTNF alpha

Malamut et al, Hepatogastro 2012

IL 15

++

LTh 1 M

Régulation / Tolérance

Tolérance vis-à-vis des bactéries commensales ou des Ag alimentaires (reconnues par CPA comme molécules non immunogènes)

LT CD4

Bactéries commensalesAg alimentaires

Contexte non inflammatoire

LT reg

IL-10IFN-gammaTGF-beta

TOLERANCEsystémique + locale

PHYSIOPATHOLOGIEMaladie cœliaque

Facteurs environnementa

ux

Stimulation immunitaire

Prédisposition génétique

Maladie cœliaque

Sains

Latente

Silencieuse

Clinique

Anomalie muqueuse

Lésions > Renouvellement cellulaire

Renouvellement cellulaire > Lésions

Muqueuse normale

1) Facteur environnemental indispensable: le GLUTEN

Céréales (Blé ++, orge, seigle)

GlutenAmidon

Prolamine = Gliadine

Gluténine

composant toxique (OH-soluble)

Riche en 2 AA : glutamine et proline

Certains peptides sont résistants à la dégradation par les protéases digestives restent ds la lumière après digestion

Interaction avec système immunitaire

Green P et al, Lancet 2003

Rôle favorisant des autres facteurs environnementaux Processus inflammatoire intercurrent infections intestinales (Rotavirus), stress

Augmentation de la perméabilité intestinale

Précipitation de la réponse immune

Peter H.R. et al, New England 2007

2) La réponse immune T, B et les LIE

gliadine

CD

TG

LT

TCR

HLA-DQ2

LT CD4

LB

Ac anti gliadineAc anti-TGAc anti endomysium

Th 1

Th 2

M

IFNγ, TNF α, IL-15

métalloprotéases

Atrophie villositaireHyperplasie des cryptes (TNFα)Augmentation LIE (IL- 15)

LIE

Peter H.R. et al, New England, 2007

LT reg

La réponse immune : Rôle de la transglutaminase

1. déamidation

TG

2. Complexe TG-gliadine

CD LT

LT CD8

LB

gliadine

Ac anti-TGTGF beta

3. Différentiation épithéliale+

-

Atrophie villositaire

Armin Alaedini et al, Ann Intern Med 2005

Ac anti-gliadine

LIE : rôle majeur dans la destruction épithéliale

LIE

TCR αβCD8

IFN gammaTNF alpha

IL 15macrophages

+

NK

x

Destruction éphithéliale

Malamut et al, Hepatogastro 2012Malamut et al, J Clin Invest 2010

Granzyme, perforine

LIE anormaux (phénotype abbérant: CD8-) = sprue réfractaire

Effet anti-apoptotique

Lymphome T

Réarrangement clonal

3) Prédisposition génétique HLA-DQ2

Peter H.R. et al, New England, 2007

CD

TG

LT

HLA-DQ2

LT CD4

Th 1

Th 2

Nécessaire mais non suffisante

4) Rétrotranscytose des IgA

Surexpression du récépteur de la transferrine CD 71dans la MC Transport facilité de l’immun complexe IgA-gluten reconnu par CD71 rétrotransport délétère.

CD 71

IgA

CPA

Cascade immunitaire

Rétrotranscytose

Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008

Rétrotranscytose

IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES

Régime sans gluten

gliadine

CDLT

LT CD4

LB

Ac anti gliadineAc anti-TGAc anti endomysium

Th 1

Th 2

M

IFN, TNF α, IL-15

Atrophie villositaireHyperplasie des cryptes (TNF)Augmentation LIE (IL- 15)

LIE

Signes cliniques

12 mois

12 mois

1 à 3 mois

Autre traitement ?

IgA

CPA

Cascade immunitaire

CD 71

CD 71 :Nouvelle cible thérapeutique ?

Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008

RétrotranscytoseRétrotranscytose

CONCLUSION

La maladie cœliaque est maladie pluri-factorielle entéropathie acquise auto-immune chez des sujets génétiquement prédisposés, induite par le gluten contenu dans les céréales.

Importance du régime sans gluten à vie. Se méfier des résistances au régime (sprue réfractaire,

lymphomes)

Perspectives de recherche :

Y’a-t-il d’autres facteurs environnementaux ou génétiques responsable du développement de la maladie ?

Autres cibles thérapeutiques ?

Et a quand le blé OGM docteur?