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Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ?
Dr S. AlfandariService de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH TourcoingService de Gestion du Risque Infectieux – CHRU LilleDUACAI, 26 avril 2007
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Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Controverses Propositions thérapeutiques
Neutropénie Les grades OMS de neutropénie
Grade 1 2 3 4
PNN(giga/L)
1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5
• Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³
• Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil.
aplasie
Neutropénie fébrile
Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500
Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h
0
1
2
3
4
5
0 100 500 1000
Toutes infections
Infections sévères
Bactériémies
Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40
IDSA, CID 2002;34:730-51
Modèles expérimentaux
Animal neutropénique: Infection plus fréquente Infection plus rapide Inoculums plus faibles Point de départ digestif (translocation) Peu de signes inflammatoires DC plus fréquent
Fièvre au cours des neutropénies
Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique
Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
Fièvre d’origine inconnue Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale
Autres causes possibles : Pathologie sous-jacente Transfusions Traitements
Fièvre au cours des neutropénies
On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite !
Contraintes Examen clinique peu contributif Imagerie standard peu contributive Traitement le plus souvent probabiliste Mortalité élevée en l’absence de traitement Bénéfice individuel/collectif
Traitement antibiotique urgent Unités à forte pression de sélection ATB Nécessité d’établir des protocoles régulièrement réévalués
Infection et greffe de moelleCDC/IDSA/ASBMT 2000
0 30 100 360
Déficit Neutropénie-mucite-GVH aigue
Déficit imm. cell -GVH aigue & chron
Def imm. cell et hum - GVH chron
KT
EBV
Virus resp et entériques
Asperg Asperg
HSV CMVVZV
Candida
PneumocystisToxo
BGNStaph CN
Strepto dig Bact a caps (Pnc)
Fièvre au cours des neutropénies
Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al
NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM
2005;353:977-87
Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM
2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05
Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05
Facteurs de risque
Facteurs favorisants Compétence immunologique de l’hôte
Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs
Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe)
GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités
Altération des barrières: Muqueuses :
agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore
Dispositifs invasifs : cathéter Stratification: bas/haut risque
Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique
Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4
IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales
« presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité
Pas de classification « universelle » Choix empirique
LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée…..
IDSA, CID 2002;34:730-51Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51
Neutropénie en 2007 …
Quels patients? Neutropénies courtes
Agranulocytoses médicamenteuses Tumeurs solides/chimio Lymphomes non agressifs, myélomes…
Neutropénies longues Leucémies aigues: induction, consolidation Lymphomes agressifs Greffes de cellules souches hématopoïétiques…
Wisplinghoff, et al. CID 2003; 36: 1103-1110
Bactériémies et neutropénies (USA)
Bactériémies à Streptococcus viridans chez patients neutropéniques et cancer
Essai/année N Patients %
Feld 2000 409 4,6
Del Faverro 2001 733 4,3
Fleishback 2001 342 2,9
Cordonnier 2003 513 4,6
EORTC 2003 763 4,7
Neutropénie fébrile: Epidémiologie
2005, Etude multicentrique française (n=513) Fièvre d’origine inconnue: 59% F cliniquement documentée: 8% F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de
bactériémies)Dont: CG+: 21%
Strepto: 7.8% SCN: 10.1% S. aureus: 2.7%
BGN: 11% E. coli: 5.8% Pseudomonas: 2.5%
Cordonnier et al, Haematologica 05;90:1102-9. / CID 03;36:149-58.
Bactériémies: Lille 2006
n=164
Gram positifSCN
S. aureus
Strepto
105 (64%)
74 (70% méti-R)
5 (0 SARM)
26
Gram négatif- Entérobactéries
E. coli
- Non fermentant P. aeruginosa
56 (34%)
37
24 (56% sauvage, 2 BLSE)
19
15 (0 sauvage)
Anaérobies 1
Divers 2
Données: Dr N. Lemaitre
Mortalité des infections bactériennes
Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8
Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4%
Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36:757-69
1,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%)
Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 10% si BGN, 6% si Gram+
Critères de gravité
Atteinte hémodynamique Foyer clinique : poumon, périnée, cellulite… Température > 39° (+frissons…) Troubles neurologiques Douleurs abdominales, vomissements,
diarrhée Bilan hépatique et rénal perturbés Infection de cathéter
Facteurs pronostiques: 10 essais randomisés 1980-1993
Elting CID 1997;25:247-259
GERMES Nbre Patients RR décès
SCN 1591 1
P. aeruginosa 137 5
Entérobactéries 736 3,2
S. aureus 361 2,8
Streptocoques 401 2,1
Anaérobies 170 1,7
Enterocoques 91 1
Levures 47 3,4
Blot F, Crit care Med 2001
Risque relatif de décès par bactériémie en fonction du germe
Pseudomonas aeruginosa
Analyse rétrospective 1991-1995 245 épisodes de bactériémies chez 240 patients avec cancer Incidence: 2,8/1000 admissions
LA++ (55/1000), 27 X plus fréquent que chez tumeur solide PNN<100/mm3 dans 53% des cas 50% des patients ont développé l’infection à la maison 15% avaient une fièvre<38°C 40% pneumonie, 3% lésions cutanées
Guérison 80% Pas de différences:
ß-lactamine seule ou avec aminoside, choc ou pneumonie Mauvais pronostic:
absence de remontée des PNN (62 vs 89%)
Chatzinikolaou, Arch Intern Med. 2000;160:501-509.
Bactériémies à Pseudomonas
Bodey Arch Intern Med 1985;145:1621-9 10 ans d’étude - 410 épisodes de
bactériémies 382 patients avec néoplasie sous-jacente Mortalité globale = 48% Influence pronostique de l’antibiothérapie
appropriée: guérison = 67% inappropriée: guérison = 14%
Prise en charge neutropénies fébriles
Traitement initial Les examens ne doivent pas retarder le traitement
Prélèvement de tout site infecté accessible Bilan minimal à proposer
Hémocultures 1 VP et 1 KT
NFS, iono, BH, glycémie, urée, créat, CRP ECBU, Sat O2 Rx thorax
Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI
Certitude Urgence thérapeutique
Incertitudes Controverses multiples
Les règles de « bon sens »
Urgence thérapeutique Référence historique: association ß-lactamine +
aminoside Nombreux essais, résultats équivalents Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant
Risque d’infection streptococcique Bétalactamines déjà prescrites... Episodes fébriles antérieurs Epidémiologie résistances locales Colonisation à pyo R, BLSE, SARM…..
Antibiothérapie de première intention
Réévaluation indispensable à 48-72 heures Prise en compte des résultats
microbiologiques et paracliniques Appréciation de l’efficacité
Si efficace = poursuite du même traitement +/- adapté
Si inefficace, discuter de: Modification de la bétalactamine Antistaph si pas déjà fait Antifongique
Les controverses…….
Monothérapie ou association ?Anti SARM d’emblée ou non ?Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non ?Oral ou iv ?Prophylaxie ou pas ?Ablation KT ou pas ?Désescalade
Monothérapie ou association ?
Neutropénies fébriles : historique
Traitement historique de référence : pénicilline antipyo (carbenicillin) + genta
Schimpf NEJM 1971;284:1061-1065 Ceftazidime versus cefalotine + carbenicillin + genta
: équivalencePizzo.NEJM 1986;315:552-558 9j AMK> 3j AMK (+ Cefta)EORTC. NEJM 1987; 317:1692-1698 Monothérapie: multiples essais
IMP = IMP + AMK Rolston AIM 1992;152:283-91. IMP = Cefta Freifeld et al J Clin Oncol 1995;13:165-76
Aminosides & neutropénie
Elargir le spectre Bactéricidie rapide, dose dépendante ± effet post
antibiotique Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides Diminution risque émergence de résistance: non
démontré Pic élevé:
bactéricidie et effet post antibiotique augmentés Attention: Volume distribution , clairance Chez neutropénique dosages pics et résiduelles
Rationnel PK/PD à la dose unique journalière (Tod, AAC 1998)
Monotherapie/association
Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR
Mortalité toutes causes 0,85 Echec du traitement
Si même b-lactamine: pas de difference (9 essais): RR 1,12 Si b-lactamines différentes : difference significative (37
essais) avec supériorité monothérapie: RR 0,86 Si neutropénie sévère: difference significative avec
supériorité association: RR 1,5 Effets secondaires:
Plus fréquents si association: Nephrotoxicité: RR 0,42 (y compris si monodose: RR 0,20)
Paul et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3
Monotherapie/association
Meta-analyse 29 essais, 4795 patients Odds ratios pour échec du traitement (nb essais)
montrent différence en faveur de: Monotherapie : 20 Association: 8
Odds ratio poolé pour échec clinique Monotherapie vs Association = 0.88 Analyse en sous groupe:
Neutropénie sévère et études de “bonne qualité”: pas de différence
Pts > 14 ans ou bactériémies: lègère différence en faveur de monothérapie
Furno et al. Lancet ID 2002;2:231-42.
Monotherapie/association
Analyse critique des essais Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes
beta-lactamaines Mauvais mode d’administration des aminosides
2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée
Effets secondaires assimilés à échec !
Recommandations ECIL 2006
Anti SARM ou pas ?
Anti SARM & neutropénie
Pour Augmentation
fréquence CG+ Pourrait diminuer
exposition à antifongiques
Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles
Contre CG+ moins virulents
que BGN Effets secondaires
Vanco: nephrotoxicité, VRE
Linezolide: tox medullaire et neuro coût
Peu de réels pathogènes méti-R
Anti SARM: vancomycine/linezolide….
Traitement initial – IDSAHughes et al, CID 2002;34:730-751
Groupe à haut risque : adjonction empirique d’un glycopeptide Suspicion clinique d’infection sévère de cathéter
(bactériémie, cellulite) Colonisation par SAMR ou PSDP Hémoculture + à CG+ avant identification et sensibilité Etat de choc, détresse respiratoire aiguë
Selon la situation/choix local Frequence élevée de streptocoques, en particulier si cefta
en beta-lactamine Suspicion de S. viridans avant identification et sensibilité :
mucite sévère: aracytine haute dose Prophylaxie par quinolones
Méta-analyses
Paul et al JAC 2005; 55: 436-444 13 essais (antérieurs à 1992 !), 2392
patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si
antistaph) 7 études: 2 initial, 2 ajout, 3 initial (péni M)
Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38)
en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité
Paul et al JAC 2005; 55: 436-444
Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439
Traitement empirique initial 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients
Plus de succes clinique sans modification de traitement Plus de néphrotoxicité Pas de différence de mortalité Pas de différence de succès global Pas de différence de succes ou de mortalité selon
Bactériémie ou pas Documentation ou pas Neutropénie sévère ou pas Anti staph initial ou retardé
Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439
Succès Mortalité
Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439
Neutropénie sévèreBactériémie CG+
BactériémieInf documentée
Anti SARM
Analyse critique des essais Molécule étudiée: principalement vancomycine
Mauvaise modalités d’administration Pas de dose de charge Pas d’adaptation au poids et aux dosages sériques Administration en 2x/j
Prise en compte d’essais sans molécules actives sur méti-R
Etudes anciennes de méthodologie moyenne (peu de double aveugle)
Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides?
Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après 48-60 h de tazo
monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.
Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides?
Variable Vancomycine (n = 86)
Placebo (n = 79)
Décès 5 10
Apyrexie 82 (95) 73 (92)
Apyrexie sous le protocole 42 (49) 36 (46)
Apyrexie après sortie du protocole 40 (47) 37 (47)
Pas d’apyrexie 4 (5) 6 (8)
Pas d’apyrexie à J6, quel que soit le traitement
38 (44) 41 (52)
Durée avant apyrexie, mediane (IC 95) 3.5 (2.7-4.4) 4.3(3.5-5.1)
Vanco vs linezolide
Jaksic et al, CID 2006;42:597-607. 605 patients neutropéniques, randomisés en
aveugle LZD 600 /12h Vanco 1g/12h
% Vancomycine (n = 301)
Linezolide (n = 304)
Décès 7.6 5.6
Succès 85.2 87.3
Durée avant apyrexie 6.7 6.4
Effets secondaires 24 17.2
Facteurs prédictifs des infections à streptocoques
3 études rétrospectives cas-témoins qui montrent que le risque « streptocoque » est associé à: PNN < 100/mm3 Mucite Ara-C fortes doses ( 3g/m2x2/j) Anti-H2 ou anti-acides Prophylaxie par quinolone ou bactrim
Kern 1990, Elting 1991, Bochud 1994
Stratégie antibiotique plus ciblée pour les infections à cocci G+
Etude prospective - 2 mois - 36 services 513 neutropéniques fébriles
21% d’infection à cocci G+ (14% staph et 7.8% strepto) . Mortalité 5%.
Analyse multivariée pour construire des index de risque aidant à choisir l’antibiothérapie initiale cocci G+ Streptocoques
Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158
GPRI : gram-positive risk index
Forte dose de Cytarabine (>1.5g/m2) Inhibiteurs de la pompe à protons Déconta par colymicine sans glycopeptides Frissons
Chaque facteur a le même poids (1) dans l’établissement du score
Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158
Index % CG+
0 10.3 %
1 25.2 %
2 30.6 %
3 36.4 %
4 66.7 %
SRI : streptococcal infection risk index
Forte dose de cytarabine (>1.5G/M2) Décontamination digestive : Colimycine sans glycopeptides Diarrhée Fungizone PO
Chaque facteur a le même poids (1)
dans l’établissement du score
Index % strepto
0 1.2 %
1 3.3 %
2 13.4 %
> 3 20,7 %
Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158
Recommandations ECIL 2006
Glycopeptide CDC gradingsystem
At onset of fever Not recommended I DPersistent fever Not recommended I DKnown colonisation with MRSA recommended III CHypotension or shock recommended III CSkin and soft tissue infections recommended III CDont KT
Arret précoce ou pas ?
Arret précoce, ou pas ?
Sondage Patient de 30 ans Pas d’ATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement d’emblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3
Qui arrète ?
Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?
Et dans la vraie vie ?
Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques
275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles
59 sont documentées 217 sont non documentées
Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas
Oral ou IV ?
Oral ou IV ?
Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4
IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales
« presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité
Pas de classification « universelle » Choix empirique
LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée…..
IDSA, CID 2002;34:730-51Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51
Traitement PO pour les « faibles risques » ?
Etude randomisée, en double aveugle, patients hospitalisés 232 épisodes présentant une neutropénie fébrile (prévue inférieure à 10j) au
décours d’une chimio pour cancer
Augmentin-Ciflox PO Ceftazidime IV
Episodes 116 116PNN 81 84Durée 3.4 jours 3.8 joursSuccès 71 % 67 %Echec 13 % 32 %Intolérance 16 % 1 %
Freifeld NEJM 1999;341:305-11
Traitement PO pour les « faibles risques » ?
Etude prospective, ouverte, multicentrique, 356 patients présentant une neutropénie fébrile de durée prévue inf. à 10 j,
stables cliniquement, sans foyers, sans ATBth récente
Augmentin-Ciflox PO Ceftriaxone-Amiklin IV
Episodes 177 176PNN<100 101 89Durée 4 jours 4 joursSuccès 86 % 84 %ITT 80 % 77 %
Survie à J30 95 % 95 %
Kern NEJM 1999;341:312-8
Oral ou IV ?
Kern, CID 2006;42:533-40.
Antibioprophylaxie
Antibioprophylaxie
TMP-SMZ Efficacité démontrée versus placebo Peu d’effets indésirables Apparition de résistance bactérienne Prévention de la pneumocystose +++
Fluoroquinolones: Ofloxacine et ciprofloxacine > TMP-SMZ Etude randomisée (n=128)
Kern et al. Infection 1991; 19:73 80 Oflo: moins de BGN Pas de différence de CG+ et fongi
Augmentation SARM si antibioprophylaxie par FQ Harvathova et al. Int J Antimicrob Agents 1998; 10:55 8 )
IDSA: Hughes et al. CID 2002;34:730-751
TMP-SMZ Si risque de P. jirovecii
Pas de consensus pour recommander une prophylaxie par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies fébriles Risque sélection résistances Pas d’effet démontré sur la mortalité
Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142:979-995
Infection-related mortality: fluoroquinolones versus placebo or no intervention
Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent
1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de
Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6%
35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur:
Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe
Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances
Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.
Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent
760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo
Début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de
Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7%
Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5%
Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls
éléments significatifs
Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.
Prophylaxie par FQRisque relatif et nombre à traiter
Leibovici et al, Cancer, 2006; 107:1743-51.
RR R Absolu (contrôle)% N à traiterTous patients :meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause .52 8.7 24épisode Fébrile .67 72 4infection Bacterienne .5 45 5
Neutropénie prolongée :(Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43épisode Fébrile .76 85 5infection Bacterienne .56 39 6
Recommandations ECIL 2006
Acute Leukemia and Auto-HSCT Antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones showed to be
effective in reducing (quality of evidence I) : Mortality Febrile episodes Bacterial infections and bacteremias Gram-negative infections and bacteremias Gram-positive infections but not bacteremias The use of empirical antibiotics
Allo-HSCT Data on efficacy of quinolone prophylaxis are available only for
bone marrow transplated but not for allo HSCT patients. Start with chemotherapy and continue until resolution of
neutropenia or initiation of empirical antibacterial therapy for febrile neutropenia
Risques de cette politique
Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes
Baisse de la « résistance à la colonisation » Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques
Perte d’une classe pour le traitement probabiliste
KT: ablation ou pas ?
Infections sur KT central (IDSA)
Infectionde KT
Probable
KT +P +
Délai > 2 h
Infectionde KT
Peu probable
KT +P +
Delai < 2 h
Infectionde KT
Probable
KT+P-
Infectionde KT
Peu probable
KT-P-
KT+P-
Refaire 2 Hc[1 KT, 1 P]
Infectionde KT
Peu probable
KT-P+
Pas d'infectionde KT
KT -P -
Critères de retrait du cathéter infecté (IDSA 2002)
Le cathéter peut être laissé en place durant le traitement antibiotique, même si une infection de la porte
d’entrée ou une bactériémie liée au cathéter est retrouvé sauf dans certaines circonstances :
Persistance de l’infection après 2/3 jours de traitement Pas de réponse à l’antibiothérapie Infection récurrente Tunnellite Emboles septiques Hypotension associée à l’utilisation du cathéter Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée Bactériémies à S. aureus, Bacillus sp, P. aeruginosa, S.
maltophila, C. jeikeium, Candida sp, Acinetobacter
Désescalade
Pas de données chez le NF
Pas très bien ressenti par les praticiens
Relativement plus facile pour les CG+
Quelle Antibiothérapie pour une fièvre chez le patient neutropénique ?
Stratification « consensuelle »
Et
Choix Lillois - Millésime 2007
Stratification « consensuelle »
Bas risque: Neutropénie <7j, tumeur solide, chimio non ou peu
aplasiantes Prise en charge en externe IV ou PO
Haut risque: Neutropénie > 10j, LA, greffe Prise en charge hospitalière complète
Entre deux Neutropénie 7-14j, Autogreffe de tumeur solide Hospitalisation courte puis realis en externe ?
Définitions mal formalisées, stratégies non fixées en France
Monothérapie
Cefepime
Ceftazidime
ou
carbapénème
2 Molécules
Aminoside +•Pénicilline anti pyo •Cefepime, •Ceftazidime, ou•Carbapénème
Vancomycine +
•Cefepime,
•Ceftazidime,
•Carbapénème
+/-aminoside
Amoxicilline-
ac.clavulanique
+ Ciprofloxacine
Vancomycinenon justifiée
Vancomycinejustifiée
IVOral
Faible risque Haut risque
Neutropénie Fébrile IDSA Hughes et al, CID 2002;34:730-751
Réévaluation à J3 –J5
Patient apyrétique après 3-5 jours de traitement
Aucune étiologie identifiée Etiologie identifiée
Adaptation du traitementFaible risque
Haut risque
Changer pour ciprofloxacine + amoxicilline-ac.
clavulanique (adulte) ou
cefixime (enfant)
Sortie
Poursuivre le
même
traitement D’après Hughes et al. CID 2002
Réévaluation à J3-5
Poursuivre
ATB initiale
Si pas de modification clinique (voir arrêt vanco)
Changer
ATB
-si infection évolutive
-si indication vanco
Antifongique
+/- modif ATB
Si toujours fébrile à J5-7 et pas de signe de sortie d’aplasie
Fièvre sans documentation IDSA Hughes et al, CID 2002;34:730-751
Durée de l’antibiothérapie
Apyrexie à J3-5 Fièvre persistante
PNN > 500/mm³
2 jours de suite
PNN < 500/mm³
à J7 PNN > 500/mm³ PNN < 500/mm³
Stop antibiotiques
après 48 h d’apyrexie et
PNN > 500/mm³
Faible risque
initial et
clinique
rassurante
Haut risque initial
•PNN < 100/mm³
•Mucite
•signes d’instabilité
Stop 4-5j après PNN
> 500/mm³
Poursuivre
2 semaines
Stop si apyrexie
depuis 5-7j
Continuer les antibiotiques
Réévaluation Réévaluation
Stop si absence d’infection évolutive et
stabilité clinique
Hughes et al. CID
2002
Situations particulières
L’absence d’alternatives peut demander des choix inhabituels à rapport bénéfice/risque faible Allergies grave aux bêta-lactamines:
10% d’allergies croisées péni/cephalo/carbapenems Azactam + Aminoside + Vanco Quinolone + Aminoside + Vanco
Insuffisance rénale: Bêta-lactamine + quinolone
Pyo multi R: Colistine + 2 bêta-lactamines (même si R)
Adaptation àl’antibiogramme
Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées: Fièvre des 2 premières semainesProposition du groupe d’experts Lillois - Version 3 – Valide jusqu’au: 31/12/2007
Infectiologie : S. Alfandari, K. Faure, B. Guery - Hématologie : S. Corm, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: N. Lemaitre
Céfotaxime 100 mg/kg /j ou Claventin 200 mg/kg /j Gentamicine 5 mg/kg/j ou Ofloxacine 200 mg/8h (Si pneumonie ou CI aminosides)
Réevaluation après 48-72 h
Echec clinique Succes clinique
HC - HC - HC +HC +
Arret J3:GentamicineOfloxacine
Arret del’antibiothérapie
initiale
Adaptation àl’antibiogramme
Cocci Gram +
Bacille Gram -
Pas de changement si sensible
Oxacilline 100 mg/kg /j ou
Amoxicilline 100 mg/kg /j
+ Gentamicine5 mg/kg /j
Tazocilline 200 mg/kg /j (après claforan) ou Ceftazidime 100 mg/kg /j (après claventin)+ Amikacine 20 mg/kg /j+/- Vancomycine 40 mg/kg /j
Selon germe et ATB Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux.
Discuter antifongique si SMD
+
Aminosides: 1 seule perfusion quotidienne en 30mnDosage du pic 30 min après la fin de la perfusionTaux attendu du pic: genta: > 20 mg/l – AMK: > 40 mg/lCreux: si insuffisance rénale pour déterminer réinjectionObjectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)Claventin: 5g/8h si < 75kg - 200 mg/kg/j si > 75 kg
Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose L’interet est d’obtenir une bactéricidie rapide. Après J3 il y a peu d’intérêt à poursuivre l’association
Ceftazidime:Dose de charge: 2 g puis, 100 mg/kg/24h en SAP
Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du patient pour la première ligne - Varier les molécules employées dans une même unitéBien se donner au minimum 72h effectives d’administration d’une antibiothérapie avant de conclure à un échec. - Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle
Adaptation à l’antibiogramme
Antibiothérapie des neutropénies fébriles: Au dela des 2 premières semaines
•Pas d’ATB antérieure•ATB par C3G usuelle•Risque streptococcique•Pas de colonisation connue à germe R•Pas d’épidémie à germe R
Arret amikacine/ciprofloxacineJ3 (sauf Pseudomonas: J5)
Sortie de neutropénie:Arret -lactamine J10
Arret vancomycine J5
Scanner tho Neutropénie > 10j
Neutropénie < 10jModification de la -lactamine
Poursuite même traitement jusqu’à J5
Pipéra –tazo 200 mg/kg /j
Aussi: Céfépime (60 mg/kg/j) si résolution des problèmes de production/approvisionnement
•Pas d’ATB antérieure•ATB par C3G usuelle•Pas de colonisation connue à germe R •Pas d’épidémie à germe R •Pas de risque streptococcique
Ceftazidime100 mg/kg / •ATB antérieure par Céfépime, Ceftazidime ou Pipé/Tazo•Risque streptococcique•Pas de colonisation connue à germe R•Pas d’épidémie à germe R
Imipénème 50 mg/kg /j
Vancomycine 40mg/kg/jCiprofloxacine 400 mg/8hAmikacine 20 mg/kg /j
Choix selon l’écologie du service
•Préférence pour amikacine si fonction rénale normale •Arrêt amikacine ou ciprofloxacine : - A J3 si pas d’infection à P.aeruginosa - Au-delà de J5 si infection à P.aeruginosa
•Systématique: si risque KT ou ceftazidime•Arret à J5 si HC – / Arret à J10 si HC +
Réevaluation a j3
Echec clinique Succes clinique
HC - HC -HC +HC +
Persistance neutropénie: Desescalade -lactamine vers Ceftriaxone (40 mg/kg/j) Si•10J apyrexie•Surveillance rapprochée•Consignes thérapeutiques si reprise thermique
Antifongiques
Un traitement de 3ème ligne, dit de «rattrapage» pourra utiliser d’autres antibiotiques dépendants de l’écologie de l’unité et de l’histoire du patient. Il ne peut être protocolisé.
++
Exception
Vancomycine: Linezolide (zivoxyd®):Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP CI à la vancomycine Dosage sérique à 24h, tTaux attendu: > 20 mg/l +/- 1ère ligne sur peau/tissus mousIndications: Documenté: Infection à SARM ou SCNRM 600 mg/12hProbabiliste: Infection de KT central ou utilisation de la ceftazidime (pour couvrir streptocoques) 15j Max (neuropathies, NORB…)
Conclusion
Beaucoup de questions, peu de réponses Double impératif
Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients
Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme d’administration
www.infectio-lille.com A suivre les recommandations:
UE: ECIL: www.ichs.org/ecilslides.htm US: IDSA: révision été 2007 à paraître dans CID
