UE5 ImmunologiePrs De Kerviler, Brière, ArnulfLe 25/09/2012, de 8h30 à 10h30Ronéotypeuse : Pauline SevrainRonéolectrice : Karine Saillant

UE5 Immunologie Cours N°1   : Structure, organisation et fonction du système hématopoïétique

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Sommaire

1 ère Partie   : Anatomie et Histologie des Organes Hématopoïétiques

I. Généralités II. Les organes lymphoïdes centraux

A. La moelle osseuseB. Le thymus

III. Les organes lymphoïdes périphériques A. Le réseau lymphatiqueB. Les ganglions lymphatiquesC. Deux exemples de pathologies : l’adénite et le cancer du seinD. La rateE. Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)F. Résumé

2ème partie   : la morphologie et l’histologie des organes lymphoïdes

I. Les organes lymphoïdes primaires A. La moelle osseuseB. Le thymus

II. Les organes lymphoïdes secondaires C. Les ganglions lymphatiquesD. La rate

3 ème partie   : Organisation fonctionnelle des systèmes hématopoïétique et immunitaire

I. Les éléments du sang II. L’hématopoïèse

A. Origine des éléments du sangB. Facteurs de croissance hématopoïétiquesC. ExplorationD. Hématopoïèse pathologiqueE. Application thérapeutique des cellules souches hématopoïétiquesF. Conclusion

III. Système et réponse immunitaires A. Les acteurs du système immunitaireB. Réponse immunitaireC. Réponse immunitaire pathologiqueD. Applications du système immunitaire : immunothérapies

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1 ère Partie   : Anatomie et Histologie des Organes Hématopoïétiques

I. Généralités

On peut séparer les organes lymphoïdes en 2 catégories. Les organes lymphoïdes primaires (centraux) permettent la prolifération et la différenciation des cellules lymphoïdes. On distingue la moelle osseuse assurant la production des lymphocytes B (Bone Marrow), et le Thymus qui procède à la maturation de certains lymphocytes en lymphocytes T (Thymus). Les organes lymphoïdes secondaires (périphériques) : ce sont les endroits où vont les lymphocytes fonctionnels, arrivant à maturation (ganglions, rate, plaques de Peyer’s, nodules lymphoïdes du tractus digestif …). Ces lymphocytes se mettent au niveau des « portes d’entrées » des agents pathogènes, formant une première barrière de défense.

II. Les organes lymphoïdes centraux

A. La moelle osseuse

Il y a 2 catégories : la moelle rouge, et la moelle jaune.On retrouve la moelle rouge (hématopoïétique) au niveau du squelette axial :

rachis, bassin, sternum, voûte du crâne et des épiphyses des os longs. Elle assure la production des éléments sanguins. Chez l’enfant, en plein développement, la moelle rouge occupe la totalité du squelette, c’est-à-dire à la fois le squelette axial et le squelette périphérique. Une fois que le système immunitaire s’est développé chez l’adulte, il n’y a plus besoin d’une activité hématopoïétique aussi importante.

Si on découpe par exemple un fragment de crête illiaque, on retrouve une moelle osseuse extrêmement riche en éléments précurseurs dont elle est l’usine de fabrication (globule blanc (leucocyte), globule rouge (hématie), plaquettes).

En pratique il est très utile d’explorer la moelle osseuse hématopoïétique, notamment lors de leucémies, lymphomes, pathologies entraînant une insuffisance de production de globules rouges, blancs, plaquettes. On cherche à voir directement ce qui se passe au niveau de l’usine de production. Il existe 2 examens importants : Le myélogramme et la biopsie ostéo médullaire consistant à prélever de la moelle aux endroits les plus accessibles, et les moins risqués. Par exemple, au niveau du sternum, très accessible, sous anesthésie locale et aussi au niveau de la crête iliaque.

La moelle jaune est un sous-produit d’une moelle graisseuse. Elle est jaune car ne contenant aucun élément hématopoïétique. Elle n’assure pas d’activité hématopoïétique chez l’adulte, mais elle peut chez l’enfant. Elle se situe dans la diaphyse des os longs.

B. Le thymus

Il ne joue aucun rôle dans la production des lymphocytes, simplement dans la maturation des lymphocytes T.

A la naissance le thymus est volumineux (taille équivalente à un poumon !), il augmente dans les premiers mois, puis diminue à partir de 3-4 ans. Sur une radiothorax

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d’enfant, on peut observer une grosse masse, non pathologique, correspondant au thymus. Chez l’adulte, une fois le système immunitaire mis en place, le thymus régresse jusqu’à donner un reliquat dans le médiastin antérieur.(Analogie culinaire : le ris de veau = thymus du veau. Celui du bœuf est moins utilisé car il est adulte et donc possède un thymus petit)

III. Les organes lymphoïdes périphériques.

A. Le réseau lymphatique

Il y a 2 parties semi indépendantes. Le réseau de vaisseaux lymphatiques, qui assure le transport de la lymphe. C’est

l’équivalent du liquide interstitiel une fois pénétré dans les vaisseaux lymphatiques. Ce réseau ramène le liquide interstitiel et les protéines vers le sang. Il est anatomiquement proche d’une veine, avec son système de valvules assurant la circulation de la lymphe dans un seul sens.

Du tissu et des organes lymphoïdes répartis dans l’organisme : les ganglions, la rate, MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), un tissu lymphoïde associé aux muqueuses situé au niveau de l’Anneau de Waldeyer, des Plaques de Peyer, des glandes salivaires, des glandes lacrymales, bronchiques…

Répartition et anastomose entre le système lymphatique et la circulation systémique : Il y a une communication aux extrémités seulement des systèmes, avec un enchevêtrement de capillaires au niveau des tissus d’un côté et du confluent veineux jugulo-cutané de l’autre. Par exemple, le plus gros canal lymphatique de l’organisme est le canal thoracique, qui s’anastomose au niveau de la veine sous-clavière gauche, le plus souvent, sinon du côté droit.

B. Le ganglion lymphatique

Il ressemble à un petit rein, sauf que le rein possède un vaisseau efférent et un vaisseau afférent. Or, dans le ganglion lymphatique, sorte de collecteur, on a de multiples vaisseaux afférents et, en général, un seul vaisseau efférent. Il a une fonction

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d’épuration. Il y a plusieurs chaînes ganglionnaires, de façon à rejoindre la circulation systémique.

C. Deux exemples de pathologies : l’adénite et le cancer du sein

L’adénite : En cas de mauvais état bucco-dentaire, la muqueuse buccale peut acheminer un agent pathogène infectieux aux vaisseaux lymphatiques. Un premier relais ganglionnaire est atteint et s’infecte.

Le cancer du sein : les cellules d’une tumeur sont disséminées par les vaisseaux lymphatiques jusqu’au premier relais ganglionnaire (qui est extrêmement important) : le ganglion sentinelle. Il y a quelques années, pour traiter ces patientes on retirait tout le sein ainsi que tous les ganglions. Aujourd’hui, on a un traitement plus conservateur : on injecte du bleu de méthylène ou une substance radioactive dans la tumeur. Le trajet suivi par la substance est le même que celui emprunté par les cellules cancéreuses jusqu’au ganglion, qui se colore. On enlève donc la tumeur en fonction de sa taille, puis on prend un ganglion-sentinelle (coloré en bleu), on le retire et on l’envoie au laboratoire. S’il n’est pas infecté on n’enlève pas d’autres ganglions, car c’est le tout premier relais du système.Donc le système lymphatique participe aussi bien à l’élimination des bactéries qu’à celles des tumeurs.

D. La rate

C’est un organe peu volumineux (situé dans l'hypochondre gauche) mais très important. Elle contient en permanence 500mL de sang et assure le filtrage du sang systémique. La rate de taille normale n’est pas palpable ; elle l’est lorsqu’elle augmente de volume (ex : splénomégalie). Elle peut être enlevée lorsqu’elle est trop volumineuse et qu’elle augmente sa fonction de destruction des éléments sanguins.

Il y a 2 composantes : la pulpe rouge et la pulpe blanche.

E. Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)

Les muqueuses étant les principaux points d’entrée des agents pathogènes, il est utile d’avoir une première barrière à ce niveau. C’est le rôle des MALT, ceux-ci sont situés au niveau de : Les amygdales : il existe plusieurs paires d’amygdales au niveau du pharynx, formant

l’anneau de Waldeyer. On distingue 3 groupes : palatine (au niveau de la cavité buccale), linguale (base de la langue) et pharyngée (nasopharynx= appelées végétations adénoïdes).

Les plaques de Peyer : sous forme d’un tissu lymphoïde à la surface de l’iléon terminal

Les glandes lacrymales : elles assurent la protection de la cornée Les glandes salivaires : on distingue les glandes sublinguales, maxillaires et

parotides La muqueuse bronchique (BALT)

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La muqueuse digestive : elle nous protège des bactéries contenues dans le fromage, par exemple.

F. Résumé

Les ganglions filtrent la lymphe. La rate filtre le sang systémique. Le MALT forme la première ligne de défense. Les vaisseaux lymphatiques connectent ces tissus entre eux pour permettre un

transport.

On peut assimiler ce système au système de propreté de la ville de Paris…

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2ème partie   : la morphologie et l’histologie des organes lymphoïdes

On distingue les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), et les organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, tissu lymphoïde annexé aux muqueuses)

I. Les organes lymphoïdes primaires

A. La moelle osseuse

C’est là que naissent tous les lymphocytes ; certains migrent ensuite vers le thymus et d’autres vont aller directement coloniser le ganglion.

B. Le thymus

C’est là que migrent certains lymphocytes. On les appelle donc les lymphocytes T. Le thymus est situé dans le médiastin antéro supérieur. C’est un organe involutif  : chez le nourrisson et l’enfant il est énorme puis il va s’atrophier au fur et à mesure que l’individu vieillit. Il est donc petit chez l’adulte (30-15g). C’est un organe lobulé et binaire car il a 2 zones : le cortex et la médullaire. On peut distinguer 2 lobes et des cornes.

C’est un organe lymphoïde T : les lymphocytes T sont majoritaires et sont appelés thymocytes. Il a un aspect particulier car il contient non seulement des cellules lymphoïdes mais également des cellules épithéliales : il est donc lympho-épithélial.

Le thymus se constitue du cortex en périphérie et de la médulla au centre. Le cortex est une zone très dense en cellules (macrophages à corps tingibles), donc très foncée en observation.

On trouve essentiellement des cellules lymphoïdes T de type immature. Ces cellules ont un marqueur commun, le CD3, de même que les cellules lymphoïdes B ont le marqueur CD20 commun. Elles subissent une maturation dans le thymus et passeront ensuite du cortex à la médullaire (de façon très schématique). Ces lymphocytes T immatures expriment le marqueur CD1a (ainsi que le marqueur CD99) et sont porteurs d’une enzyme particulière, la Tdt (termino désoxy transférase), qui est un signe de leur caractère immature. Ces cellules sont de taille moyenne et leur activité mitotique est importante.

On trouve également dans le cortex quelques cellules épithéliales ainsi que d’autres cellules (macrophages par exemple) en minorité. Elles ont un noyau ovoïde arrondi, de la chromatine claire et un nucléole central bien visible (description précise pas à connaître). On reconnaît ces cellules épithéliales grâce à un anticorps, un anti kératine.

La médullaire ou médulla est plus claire ; elle est majoritairement composée de structures épithéliales : les corpuscules de Hassal sont des agglomérats de cellules épithéliales. Elles sont éosinophiles (c’est-à-dire roses), fusiformes, avec un cytoplasme étroit et un noyau ovoïde et fusiforme à chromatine hétérogène. Il peut ne pas y avoir de nucléole.

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On trouve des lymphocytes T matures et différenciés : ils n’expriment alors plus CD1a ni l’enzyme Tdt, mais ils expriment CD4 ou CD8. Ils sont petits et expriment plus fortement les marqueurs des lymphocytes T CD3 et CD5 par rapports à ceux du cortex.

Il y a également d’autres cellules : des macrophages, des cellules de Langerhans, des éosinophiles, des mastocytes, des plasmocytes, des cellules myoïdes. Mais surtout, des lymphocytes B, ce qui est très important pour la description morphologique et pour la pathologie : il y a des lymphomes particuliers qui se développent dans le thymus à partir de ces rares lymphocytes B.

II. Les organes lymphoïdes secondaires

Les ganglions et la rate sont plus importants fonctionnellement et numériquement.

A. Le ganglion lymphatique

C’est un organe lymphoïde périphérique traversé par un système vasculaire essentiellement lymphatique. On retrouve également 2 zones avec les lymphocytes T et B. Ces cellules vont se modifier morphologiquement en fonction de leur contact avec l’antigène. La cellule dendritique située dans le follicule lymphoïde est présentatrice de cet antigène et entraîne une série de réactions dans ces follicules.

Les ganglions sont présents de façon physiologique mais il existe des pathologies inflammatoires ou tumorales qui se caractérisent par leur hypertrophie. On peut par exemple avoir une adénopathie du ganglion cervical.

Le ganglion a un hile qui est le site d’entrée et de sortie des vaisseaux lymphatiques et qui traverse essentiellement le sinus. La lymphe circule à travers les sinus. Il y a 2 zones anatomiques principales qui correspondent à 2 zones fonctionnelles :

Le cortex : il contient des follicules lymphoïdes et un tissu interfolliculaire. La médullaire : c’est la région périhilaire qui contient les sinus, elle draine les

éléments lymphatiques.

Fonctionnellement, il y a 2 compartiments : les follicules lymphoïdes B et la zone T. Le compartiment cellulaire B   :

Follicules primaires : ce sont des nodules lymphoïdes qui n’ont pas encore été en contact avec l’antigène : ils sont quiescents, monotones. Ces lymphocytes sont porteurs de l’IgM et de l’IgD.

Follicules secondaires : une fois que les follicules primaires ont été en contact avec l’antigène (stimulation antigénique), ils se modifient avec l’apparition d’un centre germinatif central où se situent des cellules en cycle, qui se multiplient. C’est un centre très actif (donc très basophile) : il y a 90% de cellules qui se multiplient. Un manteau périphérique de cellules au repos constitue la couronne du follicule. On marque les lymphocytes B avec le CD20. Les cellules du manteau expriment l’IgM et l’IgD, elles sont polyclonables (c’est-à-dire qu’elles sont porteuses de chaines légères κ et λ), ce qui montre que le ganglion n’est pas tumoral.

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Le compartiment cellulaire T   : Il se situe au niveau du tissu interfolliculaire et du paracortex. On marque les

lymphocytes T avec le CD3 (marqueur fondamental). Chez le sujet non VIH ou non immunodéprimé, on trouve essentiellement des cellules CD4. Chez les VIH ce sont des cellules CD8 car il y a une chute des CD4.

On retrouve l’équivalent des cellules folliculaires dendritiques présentes dans le follicule B : ce sont des cellules interdigitées (cellules histiocytaires).

Il y a des veinules postcapillaires caractéristiques du compartiment des cellules T qui permettent la recirculation des lymphocytes T.

B. La rate

C’est le plus volumineux des organes lymphoïdes. Chez l’adulte, elle a un poids variable (150-200g en général) mais elle n’excède pas 250-300g. On distingue 2 zones : la pulpe rouge et la pulpe blanche.

La pulpe rouge correspond aux ¾ de la surface de la rate, très riche en sinus et en sang (donc très sombre), avec une fonction d’hémofiltration essentiellement.

La pulpe blanche, réduite, est un tissu lymphoïde sous forme de nodules : les corpuscules Malpighi. Ce sont les organes lymphoïdes par excellence de la rate. On y trouve principalement des petits manchons lymphocytaires T autour des artérioles pénicillées (périartériolaires) et de véritables follicules lymphoïdes B. Ces follicules ont un centre germinatif, un manteau (couronne) et une zone marginale (extérieure). Cette zone marginale est bien dessinée dans la rate, moins dans le ganglion, elle est séparée par un sinus marginal.

C. MALT (tissu lymphoïde annexé aux muqueuses)

Il s’agit principalement des plaques de Peyer, situées au niveau du tube digestif, des bronches...La prof n’a pas détaillé…

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3 ème partie   : Organisation fonctionnelle des systèmes hématopoïétique et immunitaire

I. Les éléments du sang

Le sang est une suspension de cellules dans le plasma. Le plasma est composé de sels minéraux, glucides, lipides et acides aminés. On appelle sérum le plasma dépourvu de fibrinogène après coagulation.

Les cellules du sang sont les globules rouges (érythrocytes, hématies), les plaquettes (thrombocytes) et les globules blancs (leucocytes). Ceux-ci sont divisés en 3 catégories : polynucléaires ou granulocytes neutrophiles (PN), éosinophiles, basophiles ; lymphocytes ; monocytes.

Les globules rouges transportent l’oxygène des poumons vers les tissus. Les plaquettes sont responsables de l’hémostase primaire et de la coagulation. Les polynucléaires neutrophiles de la défense antibactérienne. Les monocytes/macrophages des réactions immunitaires non spécifiques (immunité innée) et de la défense antibactérienne. Les lymphocytes assurent la défense antivirale et les réactions immunitaires spécifiques (immunité adaptative).

Là le prof donne des valeurs quantitatives pour les différents éléments. Il demande qu’on ne retienne que les ordres de grandeur, en particulier pour l’hémoglobine (globules rouges). Je vous les mets : 150 – 450.103/mm3 pour les plaquettes ; pour l’hémoglobine 12g/dL chez la femme, 13g/dL chez l’homme ; 1700 – 7000/mm3 pour les polynucléaires neutrophiles, 100 – 1000/mm3 pour les monocytes et 1500 – 4000/mm3 pour les lymphocytes.

Lorsqu’on veut mesurer les éléments du sang, on fait ce qu’on appelle un hémogramme. On observe que le volume occupé par les globules rouges est important. On peut définir l’hématocrite, à savoir la proportion du volume sanguin occupée par les globules rouges. Elle diffère entre l’homme et la femme et permet de distinguer les vraie et fausse anémies. L’anémie correspond à la diminution de la quantité de globules rouges (donc du volume qu’ils occupent). Or, en cas d’hémodilution, on a la même quantité de globules rouges mais leur concentration étant plus faible, on a l’impression d’avoir une anémie, en mesurant l’hématocrite on peut voir que c’est une fausse anémie. L’autre grande grandeur indispensable pour caractériser une anémie est le volume globulaire moyen (VGM) soit la taille des globules rouges, qui permet de déterminer la cause de l’anémie.

II. L’hématopoïèse

A. Origine des éléments du sang

Dès la naissance, la moelle osseuse est le siège de l’hématopoïèse, soit la fabrication de cellules du sang. On a une prolifération et une différenciation de cellules souches hématopoïétiques, ce qui permet le renouvellement permanent des cellules myéloïdes et lymphoïdes du sang. On a donc une réserve hématopoïétique. Les cellules souches ont deux propriétés principales : la différenciation en toutes les cellules du sang et l’autorenouvellement.

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On a différents compartiments de cellules souches immatures selon leur degré d’engagement vers une lignée déterminée : Les cellules souches pluripotentes : les plus immatures, servant à

l’autorenouvellement et à la différenciation vers les cellules du sang. Progéniteurs multipotents : un peu plus différenciés, ils peuvent donner à la fois les

plaquettes et les globules rouges, ou les lymphocytes B et T. Précurseurs engagés ou déterminés : ils ne peuvent donner qu’un seul type de

cellules. Cellules sanguines matures : elles passent dans le sang.

Les lymphocytes ne sont pas fonctionnels à la sortie de la moelle osseuse, pour les lymphocytes T, il s’agit de passer par le thymus pour maturer. Les lymphocytes B (naïfs) vont eux au niveau des ganglions lymphatiques pour rencontrer l’antigène et se différencier en lymphocyte B mémoire ou en plasmocyte.

Pour permettre qu’un grand nombre de cellules soit produit, il faut une prolifération qui va se faire sur un contingent de précurseurs engagés. On ainsi production de 100 à 250 milliards de globules rouges, 70 à 150 milliards de plaquettes et plusieurs dizaines de milliards de polynucléaires, par jour.

B. Facteurs de croissance hématopoïétiques

Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont les « hormones » de l’hématopoïèse et vont permettre cette prolifération. Ils agissent de deux manières : Précocement pour maintenir en vie les cellules souches, ce sont les cytokines

(Interleukines), comme le « Stem Cell Factor ». Sur la différenciation terminale en accélérant et favorisant la prolifération des cellules

presque matures. Ce sont le M-CSF (Colony Stimulating Factor) pour le macrophage, le GM-CSF pour granulocyte/macrophage, le G-CSF pour le granulocyte, l’Erythropoïétine (EPO) pour les globules rouges, et la Thrombopoïétine (TPO) pour les plaquettes.

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Les cytokines sont fabriquées par les organes. La TPO par le foie, l’EPO par le rein, G-CSF par les fibroblastes, GM-CSF par les monocytes, M-CSF par les lymphocytes. Ces cellules passent ensuite dans le sang pour regagner la moelle où elles vont agir sur leurs cibles.

a. Régulation de l’érythropoïèse

L’érythropoïèse dépend de la pression partielle en oxygène, lorsque celle-ci baisse, on a une augmentation de la synthèse d’EPO qui va agir au niveau des érythroblastes en favorisant leur survie. On a alors une augmentation du nombre de globules rouges produits et donc une compensation de la baisse de la pression partielle en oxygène.

b. La niche ostéoblastique

Pour protéger les cellules souches, celles-ci sont placées dans des niches où elles sont entourées par d’autres cellules : des ostéoblastes en équilibre avec des ostéoclastes dans le tissu osseux, des cellules adipeuses (graisseuses) et des fibroblastes. Cet environnement permet la survie et la différenciation des cellules souches.

c. Applications thérapeutiques

On peut utiliser ces cytokines et facteurs de croissance en thérapeutique. Par exemple, on peut utiliser G-CSF (stimule les granulocytes) pour corriger une aplasie fébrile et une réduction de la durée de la neutropénie après une chimiothérapie, une agranulocytose médicamenteuse. Il permet également de moduler l’adhésion des cellules souches à la niche, et ainsi de faire passer les cellules souches de la moelle vers le sang, en diminuant les chimiokines dans le secteur.

On se sert aussi d’érythropoïétine recombinante en cas d’insuffisance rénale (dialyse), pour corriger les cytopénies induites par les chimiothérapies, les anémies au cours d’un cancer (chimiothérapie, envahissement médullaire), et les myélodysplasies (défauts de fabrication des globules rouges) avec [EPO] basse.

La Thrombopoïétine est un agoniste du récepteur (MPL), on l’utilise en cas de Thrombopénie périphérique autoimmune (on a été obligé de fabriquer des agonistes pour éviter la formation d’anticorps anti thrombopoïétine, donc on doit connaître sa structure).

C. Exploration

On peut explorer le système hématopoïétique par le frottis : on étale une goutte de sang sur une lame, on colore au May-Grundwald-Giemsa (MGG). On peut alors observer la morphologie des cellules et la formule sanguine au microscope.

On peut également l’observer avec un myélogramme. On fait une ponction au trocart du sternum ou de la crête iliaque postérieure. On aspire les cellules et on les étale sur un frottis. On mesure les proportions relatives des cellules médullaires, il n’y a pas de valeurs absolues. Il y a 3 choses à regarder : La richesse de la moelle osseuse. Le pourcentage d’érythroblastes (8-30%), granuleux (50-70%), éléments lymphoïdes

(moins de 20%), la présence de mégacaryocytes.

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Vérifier l’équilibre « en pyramide » de chaque lignée.On peut également faire une biopsie médullaire au niveau de la crête iliaque

postérieure. On la fait sous anesthésie locale, on découpe au trocart un fragment osseux. On fait une étude histologique de l’architecture de la moelle : on vérifie que les cellules hématopoïétiques sont dans des loges, avec des travées osseuses et du tissu adipeux (on cherche par exemple les indications de myélofibrose).

D. Hématopoïèse pathologique

De nombreux problèmes peuvent survenir sur l’hématopoïèse, causant des pathologies.

a. Hémopathies malignes

Il s’agit d’une accumulation de cellules matures (chronique) ou immatures (aigue). En général, ce sont des maladies clonales, c’est-à-dire qu’elles dérivent toutes d’une même cellule où est survenue la mutation ou l’événement transformant. Cela correspond à des : Leucémies aigües myéloblastiques et lymphoblastiques : prolifération de

précurseurs hématopoïétiques peu différenciés, incapables d’achever leur maturation. Cela conduit à une insuffisance médullaire, caractérisée par une anémie (pâleur, asthénie), une thrombopénie (hémorragies) et une neutropénie (fièvre, infection). On a un syndrome tumoral, modéré en général, se manifestant par une splénomégalie, des adénopathies, douleurs osseuses, tumeurs localisées. Au myélogramme, on observe un envahissement massif par des « blastes » (supérieurs à 20%).

Syndromes myéloprolifératifs : prolifération d’au moins une des trois lignées myéloïdes (Globules rouges, plaquettes, granuleux), sans blocage de maturation, on a une hyperplasie. Cela évolue en thromboses, fibrose médullaire, transformations « aigües », et en hématopoïèse extramédullaire (foie, rate).Parmi les exemples : leucémie myéloïde chronique, polyglobulie primitive, thrombocystémie essentielle, splénomégalie myéloïde.Une des causes peut être, par exemple, la mutation de la Tyrosine Kinase JAK2, qui va induire une prolifération :

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Syndromes lymphoprolifératifs Myélodysplasies : insuffisance médullaire qualitative (« anémies réfractaires »), on a

un défaut de production de cellules myéloïdes, commençant par la lignée rouge, par mort intramédullaire. Cela évolue vers une insuffisance de production (cytopénie), ou une transformation en leucémie aigüe. Il y a différents types de myélodysplasies : anémies sideroblastique acquise, réfractaire simple, réfractaire avec excès de blastes (5-20% de myéloblastes) et leucémie myélomonocytaire chronique.

b. Myélemie

C’est une situation relativement fréquente correspondant au passage de cellules immatures de la moelle osseuse dans le sang. Il y a 5 étiologies possibles : Stimulation de l’hématopoïèse : infections sévères avec polynucléoses neutrophiles,

régénération médullaire en sortie d’aplasie (G-CSF endogène), régénération au cours d’anémie hémolytique massive, hémorragie aigue massive, mobilisation de cellules souches périphériques (G-CSF injecté).

Syndromes myéloprolifératifs (LMC, LMMC, SM) : le compartiment médullaire déborde.

Envahissement médullaire par des métastases (cancer) Myélofibrose : renforcement du tissu fibreux, on augmente la place occupée par les

fibroblastes qui vont faire sortir les cellules hématopoïétiques.

c. Aplasies médullaires

On a des cytopénies avec une inhibition de l’hématopoïèse. Ces aplasies peuvent se révéler par une insuffisance médullaire avec une moelle pauvre/déserte. On a alors, une anémie (pâleur, asthénie), une thrombopénie (hémorragies), une neutropénie (fièvre, infection). Il y a différentes causes possibles : Irradiations ionisantes Chimiothérapies cytotoxiques Infections (hépatites virales, tuberculose) Génétiques (Fanconi) Hémoglobinurie paroxystique nocturne Idiopathiques

E. Application thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques

a. Transplantation

Autogreffe :On peut les injecter par autogreffes pour certaines maladies comme le myélome. C’est

une maladie maligne incurable qui se traduit par la prolifération de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Cela entraîne une insuffisance médullaire par envahissement, une destruction osseuse (trous dans les os) et une hypercalcémie. On traite par chimiothérapie à forte dose (melphalan 200 mg/m²), mais elle entraîne une aplasie médullaire (arrêt de production des cellules sanguines), trop longue (6 mois) et donc

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mortelle. C’est pourquoi, maintenant, on commence par une chimiothérapie d’induction, puis on réalise un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques. On les réinjecte après la chimiothérapie à forte dose pour réduire l’aplasie à 15 jours seulement.

On peut utiliser des facteurs de croissance pour décrocher les cellules souches en les faisant passer de la moelle vers le centre : c’est la chimiothérapie de mobilisation (avec l’endoxan + G-CSF ou G-CSF seul).

On les recueille alors sous forme de cytaphérèses qu’on peut congeler et réutiliser plusieurs années plus tard.

Allogreffe :C’est la seule façon de guérir les hémopathies malignes (leucémies, LMC, aplasie

médullaire). Les contraintes majeures sont : La nécessité d’une compatibilité donneur-receveur selon le système du

complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) (carte d’identité des cellules) L’âge est limité : moins de 60 ans La toxicité est importante, due à l’immunosuppression pour éviter le rejet. On

doit contrôler la réaction du greffon contre l’hôte. Tout cela amène des infections bactériennes, virales et fongiques.

Le receveur, après conditionnement (chimiothérapie, immunosuppresseur, irradiation corporelle), reçoit les cellules prélevées chez le donneur sain qui n’a pas subi de chimiothérapie. On suit le même principe de cytaphérèse. On peut aussi utiliser le sang de cordon.

Après l’allogreffe, on a un chimérisme (renouvellement) complet des cellules hématopoïétiques : l’hématopoïèse se fait entièrement avec les cellules du donneur. Par exemple, si un patient masculin est greffé avec les cellules de sa sœur : les cellules de son organisme seront 46 XY mais celles de son sang seront 46 XX. On a un changement de groupe sanguin.

b. Thérapie génique

Elle est principalement utilisée pour traiter des déficits combinés sévères liés à l’X. Par exemple, X-SCID. Dans cette maladie, il y a mutation des récepteurs aux cytokines hématopoïétiques, ce qui entraîne un blocage de maturation des cellules lymphoïdes : on n’a plus de lymphocytes B, T et NK. Il suffit d’intégrer le gène codant pour ce récepteur à un rétrovirus. On infecte les cellules souches avec. Il va s’intégrer dans le génome des cellules : elles vont se différencier et auront un avantage de croissance car elles contiennent le gène pour le récepteur fonctionnel. On peut ainsi corriger des maladies dont sont atteints les « enfants-bulle » (9/10 « guéris ») ; ils peuvent ainsi rentrer à la maison.

Mais, comme on injecte un virus dans le génome des cellules souches, cela peut entrainer des leucémies aigues (2 enfants sur 10 après 3 ans). Il y a donc encore des progrès à faire.

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F. Conclusion

Processus complexe de fabrication des éléments du sang. Différenciation des cellules souches selon un programme génétique et selon

l’environnement médullaire. Système très performant et finement régulé, plusieurs centaines de milliards de

cellules par jour. Permet une meilleure compréhension des hémopathies malignes. Nombreuses applications thérapeutiques :

Facteurs de croissance Greffes Thérapie génique

III. Système et réponse immunitaires

A. Les acteurs du système immunitaire

Les acteurs du système immunitaire sont des cellules issues de l’hématopoïèse : lymphocytes (T, B, NK), granulocytes (neutrophiles, basophiles, éosinophiles) et les macrophages. Lors d’une inflammation, on peut ainsi réduire la production de globules rouges et augmenter celles des cellules immunitaires qui vont combattre l’inflammation. On a donc un couplage permis par l’hématopoïèse.

B. Réponse immunitaire

Lorsqu’on a une infection due à une agression, plaie, effraction, inflammation ou à des microbes (bactéries, virus, parasites, champignons), on a d’abord une mise en jeu du système immunitaire inné.

Ce sont des cellules du sang qui vont être mobilisées immédiatement et vont pouvoir agir de façon non-spécifique : macrophages, polynucléaires neutrophiles, monocytes et cellules NK.

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a. La cellule dendritique

Puis il peut y avoir l’intervention des cellules dendritiques qui jouent un rôle central dans la réponse immunitaire : elles font le lien entre la réponse immunitaire innée (non spécifique), et la réponse immunitaire adaptative (spécifique). Elles amènent les antigènes, qu’elles ont phagocytés, aux organes lymphoïdes pour présenter cet antigène aux cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B).

Les lymphocytes T s’occupent de la réponse cellulaire, les lymphocytes B de la réponse humorale.

En dynamique, on a un tissu ou un organe infecté, des antigènes sont apportés par la cellule dendritique au ganglion lymphatique, où sont stockés des lymphocytes B et T. Ceux-ci maturent dans le ganglion lymphatique : on leur apprend à répondre à un antigène. On va fabriquer, à la fois, des cellules T effectrices cytotoxiques, des LB et LT mémoire (réponse plus rapide et plus efficace à la prochaine infection), et des plasmocytes qui vont produire des anticorps pour neutraliser les agents infectieux.

La cellule dendritique est donc au cœur de la réponse immunitaire : elle fait l’intermédiaire entre les deux immunités.

b. Réponse innée ou adaptative

La réponse innée est quasi immédiate (0-12h), d’une spécificité limitée (groupe de microbes), de diversité limitée, et sans mémoire.

La réponse adaptative est plus lente (1 à 15 jours), elle a une spécificité pour les antigènes microbiens et non microbiens. Elle a une grande diversité car ses récepteurs sont produits par recombinaison de l’ADN. Elle une mémoire : sa réponse secondaire est plus rapide lorsqu’on a le même Ag. Elle s’auto-régule, ce qui permet une homéostasie.

Dans les deux cas, on n’a pas de réactivité contre le « soi », on parle de tolérance. Il existe une reconnaissance du soi : les cellules ont une « carte d’identité », c’est le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

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c. Les chimiokines

Le système immunitaire fait intervenir des cellules, mais aussi des chimiokines. Elles permettent aux cellules de l’immunité innée et adaptative de migrer, afin d’aller là où sont les antigènes.

d. Les cytokines

Les cytokines permettent la différenciation des cellules. Elles vont orienter la réponse immunitaire vers une réponse cellulaire ou humorale.

Les lymphocytes B et T ont deux vies. Une première, indépendante de l’Ag : production dans la moelle, et maturation dans le thymus pour le LT. La rencontre avec l’Ag se fait dans le ganglion lymphatique, par l’intermédiaire de la cellule dendritique.

e. Maturation d’affinité

Lorsqu’une cellule B sort de la moelle, elle va dans un ganglion, où elle rencontre un Ag. Elle va alors proliférer, en réponse à l’Ag. Parmi les cellules produites, certaines vont subir des modifications génétiques qui vont augmenter l’affinité de l’Ac pour l’Ag. Les lymphocytes B qui n’auront pas d’augmentation d’affinité vont mourir massivement. Ceux dont l’affinité aura augmenté pour l’Ag seront sélectionnés et donneront un plasmocyte ou une cellule mémoire. Le plasmocyte va retourner dans la moelle osseuse pour fabriquer des Immunoglobulines (Ig).

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C. Réponse immunitaire pathologique

Il y a de nombreuses maladies dues à un dérèglement du système immunitaire. On peut avoir :

Une prolifération de cellules immunitaires : syndromes immunoprolifératifs (lymphoprolifératifs), amenant à des ganglions hypertrophiés et une splénomégalie.

Une production d’immunoglobulines monoclonales. Un déficit immunitaire : héréditaire ou acquis, cellulaire et/ou humoral.Il peut survenir à n’importe quel stade de la différenciation. Soit très tôt (il n’y a donc pas de lymphocytes des deux côtés), soit au niveau des lymphocytes T ou B, à différents stades de leur maturation.

Une auto-immunité : maladies auto-immunes systémiques, cytopénie auto-immune.

Une inflammation : maladie inflammatoire chronique héréditaire ou acquise comme la polyarthrite rhumatoïde, Crohn, RCH…

D. Applications du système immunitaire : immunothérapies

On peut utiliser les cellules immunitaires comme traitement : c’est l’immunothérapie. On utilise :

Les anticorps monoclonaux : Rituximab, anti-TNF (anti-cytokines)  Les immunoglobulines polyvalentes : Les immunosuppresseurs L’immunothérapie adoptive : on transfère des lymphocytes cytotoxiques. Les vaccinations : anti-infectieuse et anti-tumorale La greffe d’organe et de moelle osseuse

Pour cette 3ème partie, le prof ayant décidé de faire le cours sans micro, il est assez difficile de l’entendre au-dessus du brouhaha, surtout à la fin… J’ai donc fait ce que je pouvais, avec ce que j’avais. Normalement, il ne manque pas grand-chose, étant donné qu’il a surtout lu ses diapos.

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Ouffff fini ! 19 pages, je sais je vous déprime ! Mais au moins vous avez des images pour mieux comprendre ;)

D’ailleurs, je suis sensée faire un nombre de pages paires, donc je profite de cette dernière page pour mettre ma dédicace…

Alors, d’abord, à Hadiya qui culpabilisait de ne pas avoir de ronéo à typer et c’est donc gentiment proposée de nous aider à faire le nôtre. Sans toi, on aurait galéré avec ce cours sans micro !

Sinon, à mes amies connues en P1(ou au lycée) qui m’ont donné envie de continuer l’aventure avec elles :- Karine, ma chère ronéolectrice - Clara, la reine du trafic de DVD des Enfoirés :p- Victorine, toujours sérieuse et motivée- Eléonore, collègue de TD au S1- Myriam, qui a prouvé qu’on pouvait le faire sans prépa et avec un super classement (Karine aussi)- MJ, du club des déçus d’APB ;)

À Marie qui a montré que même en n’étant pas classée au S1, on pouvait remonter !

À Fatos, qui redouble courageusement, Yes you can ! Et aux autres de mon lycée qui vont y arriver.

Et aussi à tous ceux que je ne connais pas directement mais qui ont répondu à tant de questions sur le forum du Tutorat, nous ont détendus avant le concours, ont partagé l’annale de SES : Reflex, Hirimar, Ysto, Diafoirus, Juliendu75, El Cricri…et j’en oublie

Et de façon générale, merci au Tutorat !

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