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La Lettre de l’Infectiologue
Résistance à l’enfuvirtide Résistance à l’enfuvirtide (1)(1)
CROI 2004 - D'après L. Xu, Birmingham, abstract 659, actualisé
Étude longitudinale sur 17 patients lourdement prétraités, sous enfuvirtide pendant 5 à 107 semaines, en échec virologique (rebond virologiqueou absence de suppression virale)
Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels
• mutations HR1
- 17/17 : présence de mutations au niveau des codons 36-45
- 7/17 : mutation isolée V38A
- 5/17 : mutations inhabituelles au niveau des codons 42 (N42Q/H)et 43 (N43Q)
• mutations HR2
- 6/17 : présence d’une mutation de polymorphisme S138A associée fréquemment aux mutations N43D/Q/S et G36V/D/S de HR1
• à l’arrêt du T-20, perte rapide des mutations situées au niveau HR1et HR2 (n = 4)
11
La Lettre de l’Infectiologue
Résistance à l’enfuvirtide Résistance à l’enfuvirtide (2)(2)
Étude longitudinale sur 12 patients inclus dans TORO 2, sous enfuvirtide pendant 12 à 20 mois
Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels
• présence de mutations chez 7 patients sur 12 au niveau des codons 36-45 et aussi dans la partie C-terminale de HR1
mutations primaires 38, 43, 45 confèrent un haut niveau de résistance phénotypique
mutations secondaires 36, 44, 72, 90, 113
• capacité réplicative conservée des virus mutés à l’exception des mutations 43D, 45M et 72L
• absence d’évolution particulière du profil de résistance chez les patients traités à plus long terme avec le T-20
CROI 2004 - D'après A. Monachetti, Ancône, abstract 660, actualisé
22
La Lettre de l’Infectiologue
Mutation K65R : épidémiologie Mutation K65R : épidémiologie (1)(1)
Fréquence de la mutation K65R et de son association avec les autres mutations aux INTI (d’après les données de la base génotypique de Virco)
• augmentation dans le temps de la prévalence de la K65R
• association négative entre la K65R et les TAMs
CROI 2004 - D'après U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
Présence de la K65R(n = 689) (%)
Absence de la K65R - Présence de 1 TAM(n = 65 535) (%)
M41L 10,3 49,4
D67N 8,7 37,1
K70R 26,7 27,2
M184I/V 52,2 68,5
L210W 4,1 28,8
T215Y 7,4 46,9
T215F 0,7 12,3
K219Q/E 18,6 23,9
1998 2001 2002 2003
0,4 % 0,9 % 2,1 % 3,6 %
33
La Lettre de l’Infectiologue
Mutation K65R : épidémiologie Mutation K65R : épidémiologie (2)(2)
Étude de la sélection de la K65R sur l’ensemble des génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à l’hôpital Tenon (n = 2 428)
• émergence de K65R chez des patients lourdement prétraités avec des mono- et/ou bithérapies d’INTI, sans TDF (n = 20)
- 7 patients sous ABC + ddI - 6 patients sans aucun antécédent d’ABC, ni de ddI- 8 patients sous d4T lors de l’émergence de la K65R
Mutations associées Q151M chez 10/20 patients (50 %) S68G chez 13/20 patients (65 %) Q151M + S68X chez 8/20 patients (40 %)
• émergence de K65R chez des patients sous TDF (n = 12)- sous TDF + ABC ± ddI en une prise (n = 11)
Mutations associées S68G chez 5/12 patients (43 %)
Sélection de la K65R par différents INTI : TDF, ABC, ddI et d4T
CROI 2004 - D'après C. Amiel, Paris, abstract 627, actualisé
44
La Lettre de l’Infectiologue
Mutation K65R : épidémiologie Mutation K65R : épidémiologie (3)(3)
Incidence de la K65R en fonction des combinaisons d’INTI
CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract 162, actualisé
Combinaisons sans AZT Échecs virologiques avec K65R Études
TDF/3TC/EFV 7/29 (24 %) GS 903
ABC/3TC/TDF 10/21 (48 %) ES 30009
ddI/3TC/TDF 10/20 (50 %) CROI 2004 - Abstract 51
ABC/3TC/TDF 11/12 (92 %) CROI 2004 - Abstract 52
Combinaisons avec AZT
TZV x 1/j/TDF 1/8 (13 %) CROI 2004 - Abstract 53
TZV x 2/j 0/82 (0 %) ACTG 5095
55
La Lettre de l’Infectiologue
Diminutionde l’incorporation
K65R, M184V
Résistance aux INTI
Augmentationde l’excision
TAMs
La résistance est la résultante de ces deux mécanismes
Deux mécanismes de résistance
Mécanismes de la résistance aux INTI : généralitésMécanismes de la résistance aux INTI : généralités
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
66
La Lettre de l’Infectiologue
Mécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65RMécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65R
Étude in vitro de l’interaction entre la K65R et les TAMs • modèle étudiant des virus porteurs de deux profils de TAMs en présence
ou non de la K65R dans un test phénotypique recombinant- profil 1 : M41L/L210W/T215Y- profil 2 : D67N/K70R/T215F/K219Q
Résultats• la K65R antagonise l’effet des TAMs entraînant une resensibilisation
des virus résistants à l’AZT (quel que soit le profil) (p < 0,001)• les TAMs (quel que soit le profil) antagonisent l’effet de la K65R
sur la résistance à l’ABC (p < 0,005)• les TAMs (profil 2) antagonisent l’effet de la K65R sur la résistance au TDF
(p < 0,005) et à un moindre degré au ddI (p = 0,19)• la K65R potentialise l’effet de la M184V sur la résistance à l’ABC et au ddI
(p < 0,01)• la M184V antagonise l’effet de la K65R sur la résistance au TDF
avec une resensibilisation phénotypique (p < 0,01)
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
77
La Lettre de l’Infectiologue
Mécanismes de la résistance aux INTI :Mécanismes de la résistance aux INTI :impact de la mutation K65R impact de la mutation K65R (1)(1)
Effet de la K65R sur la résistance à l’AZT
• méthode in vitro : test d’excision de l’AZT
• résultats
La K65R diminue l’activité d’excision de 50 %, entraînant une négativationde la résistance induite par les TAMs
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
Profil de mutations Taux d’excision Variation par rapport au virus non muté (x)
Virus non muté 0,065 1
K65R 0,035 0,5
M41L/L210W/T215Y 0,124 1,9
M41L/L210W/T215Y + K65R 0,032 0,5
D67N/K70R/T215F/K219Q 0,288 4,4
D67N/K70R/T215F/K219Q + K65R 0,036 0,6
88
La Lettre de l’Infectiologue
Mécanismes de la résistance aux INTI :Mécanismes de la résistance aux INTI :impact de la mutation K65R impact de la mutation K65R (2)(2)
CROI 2004 - K.L White, Foster City, abstract 55, actualisé
Conséquencessur la sensibilité phénotypique
mesurée in vitro
Abacavir
ddl
Ténofovir
d4T
AZT
INTI Fixation/incorporation
Stabilité par diminutionde l’excision
Hypersensible
Sensible
Résistant
Résistant
Sensible
Effet de la K65R sur les mécanismes de résistance aux INTI
99
La Lettre de l’Infectiologue
Diminution de l’excision de l’AZT par la K65R Diminution de l’excision de l’AZT par la K65R
La K65R altère l’interaction de l’ATP avec l’AZTMP : diminution de l’excision de l’AZT
D’après S. Savarianos
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
1010
La Lettre de l’Infectiologue
Résistance au ténofovir (TDF)Résistance au ténofovir (TDF)
Effet des TAMs et de la M184V sur la résistance au TDF
• TAMs
profil A : M41L/D67N/L210W/T215Y
résistance au TDF par augmentation
de son excision (figure)
profil B : D67N/K70R/T215Y
pas d’effet sur l’excision
profils A et B pas d’effet
sur la fixation/incorporation du TDF
• M184V augmentation de la sensibilité du TDF
-augmentation de l’incorporation du TDF
-diminution de l’affinité de fixation du dATP
CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract 162 ;K.L. White, Foster City, abstract 626, actualisés
0 20 40 60 80 100
60
40
20
0
80
100 Mutant
WT
% d
’ex
cis
ion
Durée (mn)
1111
La Lettre de l’Infectiologue
Mécanismes de la résistance aux INTI : synthèseMécanismes de la résistance aux INTI : synthèse
CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
Discrimination(incorporation/fixation) Excision
K65RM184V
ABCddl3TCTDF
TAMs
AZT
L’AZT pourrait diminuer l’émergence de la K65R
Antagonisme phénotypiqueinhibant la sélection de mutations
1212
La Lettre de l’Infectiologue
Surinfection VIH-1 : fréquence et conséquencesSurinfection VIH-1 : fréquence et conséquences
CROI 2004 - D'après D. Smith, San Diego, abstract 21 ;G. Gottlieb, Seattle, abstract 454, actualisés
Séquençage du génome VIH : détection de 2 souches phylogénétiquement distinctes chez un même patient alors qu’il n’y en avait qu’une auparavant
Californie du Sud : 54 patients enrôlés dans une cohorte après une primo-infection par le VIH-1
• séquençage du gène pol à 2 reprises (intervalle moyen : 313 jours)
• 3 cas de surinfection (relation homosexuelle masculine)
• 5-13 mois après l’infection initiale
• incidence estimée : 6,5 %/an
• surinfection par une souche de sensibilité différente aux antirétroviraux (M184V)
- résistant sensible : 2/3
- sensible résistant : 1/3 Cohorte MACS : 32 séroconverteurs
• séquençage du gène env tous les 6 mois
• surinfection n = 1 (environ 1 an après la séroconversion)
• remplacement de la souche initiale (R5/NSI) par la souche surinfectante (X4/SI)
• progression rapide vers le sida : PCP 3 ans après la séroconversion
1313
La Lettre de l’Infectiologue
Transmission de virus multirésistantsTransmission de virus multirésistants
Étude longitudinale évaluant l’évolution des mutations de résistance transmises par contamination (résistance primaire)
• analyse de 12 patients avec une infection récente, suivis pendant 310 jours (médiane)
• CD4 moyen : 542/mm3 et CV médiane : 5,29 log10 copies/ml Résultats
• mutations aux INNTI (n = 10)- 1 réversion complète (K103N K103K) après 2,8 ans- durée moyenne de réversion partielle chez les 10 patients : 375 jours
• mutations aux IP (n = 4)- 0 réversion sur un suivi de 1,9 an
• mutations aux INTI (n = 5)- 1 réversion partielle avec mutation intermédiaire (T215Y K215C/Y)
à J231- 2 réversions de la mutation M184V (1 complète à J165 ; 1 partielle à J327)
Persistance pendant plus d’un an après la primo-infection de la résistance primaire (quelle que soit la classe de mutation)
CROI 2004 - D'après S. Little, San Diego, abstract 36 LB, actualisé
1414
La Lettre de l’Infectiologue
Populations virales résistantes minoritairesPopulations virales résistantes minoritaires (1) (1)
Essai ACTG 398 : EFV + ABC + ADV + APV ± 2e IP réponse virologique selon l’exposition préalable aux INNTI et selon l’existence de
mutations de résistance aux INNTI à l’inclusion
Un traitement antérieur par INNTI est prédictif de l’échec virologique, indépendamment de la présence de mutations de résistance aux INNTI (RR : x 2,2)
CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé
Prétraités par INNTI avec mutation de résistance à l’inclusion
Prétraités par INNTI sans mutation de résistance à l’inclusion
0,0
- 0,5
- 1
- 1,5
- 2,0
0 2 4 8 16 24 32 40 48
CV
lo
g10
co
pie
s/m
l
Va
ria
tio
n m
oy
en
ne
(IC
95
%) Naïfs d’INNTI
Semaines après randomisation
23515848
18011434
Nombre d’échantillons analysés
1515
La Lettre de l’Infectiologue
Populations virales résistantes minoritairesPopulations virales résistantes minoritaires (2) (2)
Hypothèse : la présence de populations virales minoritaires résistantes aux INNTI serait responsable de l’échec virologique
Sous-étude sur 23 patients en échec virologique et sans résistance à l’inclusion(12 naïfs et 11 prétraités par INNTI)
Méthodes employées pour la détection des populations minoritaires• séquençage d’un génome unique (dilution limite du cDNA PCR
séquençage) [SGS]• système Ty1-HIV RT Hybrid
Résultats exprimés en nombre de patients avec détection d’une population minoritaire
• présence de populations minoritaires chez 60-72 % des patients prétraitéset chez 20 % des patients naïfs
• émergence de ces mêmes virus lors de l’échec virologique
CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé
SGS Système Ty1-HIV RT Hybrid
Patients naïfs d’INNTI 2/9 2/10
Patients prétraités par INNTI 6/10 8/11
1616
La Lettre de l’Infectiologue
Archivage de populations virales résistantes minoritairesArchivage de populations virales résistantes minoritaires
CROI 2004 - C. Charpentier, Paris, abstract 57, actualisé
Semaines Profil génotype de résistance
0 L101 K20R V32I M36I M46L A71V V82A L90M
42/132 Clones positifs pour L33F = 33 %
0/132 Clones positifs pour I54M 0/42 ; clones positifs pour I47V
LPV/r + APV ± RTV
2 L101 K20R V32I L33F M36I M46L A71V V82A L90M
6 L101 K20R V32I L33F M36I M46L A71V V82A L90M
26 L101 K20R V32I L33F M36I M46L I47V I54M A71V V82A L90M
Préexistence de la L33F (33 %) à J0Émergence rapide de la résistance (S2)
Absence de I47V et I54M à J0Émergence lente de la résistance (S26)- sélection de novo- population très minoritaire (< 1 %)
Sous-étude de PUZZLE 1 (traitement de sauvetage par 2 INTI/APV/LPV/r RTV)• analyse de 8 patients en échec virologique à S26, ayant présenté une sélection de
nouvelles mutations aux IP sous traitement• réalisation du génotype standard à J0, S2, S6 et S26• détection des populations minoritaires par clonage et PCR sélective à J0
Exemple d’un patient
1717
La Lettre de l’Infectiologue
Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (1)(1)
Étude ISS PART, randomisée, comparant traitement intermittentet traitement continu
Schéma de l’étude
Données à l’inclusion
• CD4 > 350/mm3
• CV < 400 copies/ml
• première multithérapie, pas de mono- ou bithérapie antérieure
CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé
Bras A
Bras B (n = 136)
Arrêt Reprise
0 1 4 5 8 10 15 mois de traitements13
IT IT ITIT
1818
La Lettre de l’Infectiologue
Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (2)(2)
Émergence de mutations en cours de traitement et risque d’échec
16,2
7
2,9
10,3
0
5
10
15
20
25
M184V K103N T215Y L90M
Po
urc
en
tag
e d
e p
ati
en
ts
av
ec
mu
tati
on
CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé
Échec virologique
(CV > 400 copies/ml)
Présence de mutations 30,8 %
Absence de mutations 12,4 %*
† patients recevant du 3TC
† † patients recevant un INNTI
† † † patients recevant un INTI
† † † † patients recevant SQV ou NFV† † † † † † † † † †
* p = 0,011
1919
La Lettre de l’Infectiologue
Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (1)(1)
Étude prospective évaluant la cinétique des mutations dans le plasma(ARN viral) et dans les PBMC (ADN viral) après 6 mois d’interruptiondu traitement ARV (n = 57)
CROI 2004 - D'après I. Pellegrin, Bordeaux, abstract 569, actualisé
Plasma (ARN) PBMC (ADN)
Nature et fréquencedes changements
Groupe 2
(CV > 50 copies/ml)
Groupe 2
(CV > 50 copies/ml)
Groupe 1
(CV < 50 copies/ml)
Mutationssur la transcriptase inverse
Réversion complète 66 % 23 % 65 %
Perte partielle 23,8 % 59 % 6 %
Pas de changement 9,5 % 18 % 29 %
Mutations sur la protéase
Réversion complète 0 % 0 % 0 %
Perte partielle 47 % 47 % 28 %
Pas de changement 53 % 53 % 72 %
Fréquence de « réversion » des mutations plus faible dans les PBMC que dans le plasma
Groupe 1 : 28 patients avec CV < 50 copies/mlGroupe 2 : 29 patients non contrôlés (CV : 3,3 log10 copies /ml)
2020
La Lettre de l’Infectiologue
Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (2)(2)
Étude de l’évolution du profil génotypique chez les patients inclus dans l’essaiCPCRA 064, randomisé dans le bras interruption (n = 140)
• réalisation du génotype et du phénotype au début et à la fin de l’interruption
• définition de 3 groupes en fonction de la durée d’interruption
- groupe A (n = 93) : 4 mois (durée moyenne : 4,4 mois)
- groupe B (n = 25) : entre 2 et 4 mois (durée moyenne : 2,8 mois)
- groupe C (n = 8) : < 2 mois (durée moyenne : 1,6 mois)• à l’inclusion : CV = 4,9-5,3 log10 copies/ml et CD4 = 180-189/mm3
CROI 2004 - D'après J. Lawrence, San Francisco, abstract 665, actualisé
Début de l'arrêtFin de l'arrêt
Relation entre la fréquencede « réversion » des mutationsaux IP et la durée d’interruption
p < 0,05
IP
0
1
2
3
4
5
6
7
No
mb
re d
e m
uta
tio
ns
ma
jeu
res
INTI INNTIA CB A CB A CB
2121
La Lettre de l’Infectiologue
Étude prospective comparative de la cinétique de « réversion » des mutations en fonction de la classe thérapeutique, suite à une interruption du traitement ARV (n = 19)
• CV = 5,06 log10 copies/ml et CD4 = 61/mm3
Vitesse de « réversion » des mutations : IP > INNTI > INTI
Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (3)(3)
CROI 2004 - D'après M, Wirden, Paris, abstract 666, actualisé
Durée de l’interruption (semaines)
1,6
0
0,4
0,8
1,2
8 14 20 26
Ris
qu
e c
um
ulé
des
évé
nem
ents
de
« r
éver
sio
n »
Mutations aux :
INTI
INNTI
IP
2222
La Lettre de l’Infectiologue
Induction enzymatique et ARV Induction enzymatique et ARV (1)(1)
CROI 2004 - D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé
Activation de PXR par les médicaments ARV
Act
ivat
ion
de
(X)
fois
Rif
am
pic
ine
Saq
uin
avir
Rit
on
avir
Nel
fin
avir
Lo
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Ind
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Név
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vir
Sta
vu
din
e
Lam
ivu
din
e
Did
ano
sin
e
Ab
acav
ir
INNTI INTI
150
100
50
0
2323
La Lettre de l’Infectiologue
Modèle ex vivo : culture d’hépatocytes humains
• étude de la transcription du gène codant pour le CYP3A4
La rifampicine est un agoniste pur du PXR
Rifampicine + IP : transcription du gène diminue par rapport à la rifampicine seule
• IP sont des agonistes partiels du PXR
APV/r : transcription du gène diminue par rapport à APV seul
LPV + RTV + APV : effet synergique sur l’activation du PXR
• risque majeur d’interaction médicamenteuse du fait du pouvoir important inducteur de cette combinaison
Conclusion. Modèle utile pour prédire l’induction enzymatique médiée par ARV
Induction enzymatique et ARV Induction enzymatique et ARV (2)(2)
CROI 2004 - D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé
2424
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez l’insuffisant hépatique chez l’insuffisant hépatique (1)(1)
Étude 1 : évalue la PK du TDF chez les insuffisants hépatiques et volontaires sains
Étude 2 : évalue interaction TDF + adéfovir (ADV) utilisé dans le VHBsur les paramètres PK de ADV
Étude 3 : évalue interaction TDF + ribavirine (RBV) utilisée dans le VHCsur les paramètres PK de RBV
CROI 2004 - D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé
Méthode
Étude 1 2 3
Posologie TDF : 300 mgADV : 10 mg J1 seul
ADV + TDF J2 à J8
RBV : 600 mg J1 seule
RBV + TDF J2 à J22
PatientsIH et volontaires
sains (n = 23)Volontaires sains
(n = 22)Volontaires sains
(n = 22)
Prélèvements PK Période de 48 h Période de 24 h Période de 72 h
2525
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez l’insuffisant hépatique chez l’insuffisant hépatique (2)(2)
CROI 2004 - D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé
Paramètres PK TDFMoyenne
Volontaires sains(n = 8)
Insuffisance hépatique modérée
(n = 7)
Insuffisance hépatique sévère
(n = 8)
Score Child-Pugh 5 (A) 8 (B) 10,8 (C)
ASC0-48 h (ng x h/ml) 1 820 2 040 2 300
Cmax (ng/ml) 223 289 305
Tmax (h) 1 1 0,75
T1/2 (h) 17,3 17 18
Paramètres PK moyens du TDF chez les patients insuffisants hépatiques
2626
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez l’insuffisant hépatique chez l’insuffisant hépatique (3)(3)
CROI 2004 - D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé
Paramètres PK ADV (moyenne) ADV seul ADV + TDF
ASC0-24 h (ng x h/ml) 181 159
Cmax (ng/ml) 19,3 18
Tmax (h) 2 2,25
T1/2 (h) 7,09 7,83
Paramètres PK RBV (moyenne) RBV seule RBV + TDF
ASC0-72 h (µg x h/ml) 14,3 16
Cmax (µg/ml) 1,12 1,04
Tmax (h) 2 2
T1/2 (h) 48,1 61,6
Paramètres PK moyens de l’adéfovir (ADV) seul et en association avec le TDF
Paramètres PK moyens de la ribavirine (RBV) seule et en association avec le TDF
2727
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (1)(1)
Étude rétrospective chez 124 patients
• 78 patients VIH non co-infectés (bras contrôle)
• 25 patients co-infectés VIH/VHC
• 21 patients co-infectés VIH/VHB
Statut hépatique
• Child A : 19/20
• Metavir ≤ F2 : 14/17
Objectif principal : étudier l’impact du statut virologique VHC ou VHBchez les patients co-infectés VIH sur les concentrations plasmatiquesen EFV
Les concentrations plasmatiques résiduelles en EFV ont été mesuréesà l’état d’équilibre
CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé
2828
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé
Moyenne ± écart type
VIH (n = 78)
VIH/VHB (n = 21)
VIH/VHC (n = 25)
Cmin EFV (ng/ml) 2 923 ± 1 970
3 114 ± 2 468(p < 0,7)
3 888 ± 3 372(p < 0,08)
VIH VIH/VHB VIH/VHC VIH/VHB + VIH/VHC p*
[EFV] =
[1 000-4 000 ng/ml)64 (82 %) 16 (76 %) 19 (76 %) 35 (76 %) NS
[EFV] > 4 000 ng/ml 14 (17 %) 5 (24 %) 6 (24 %) 11 (25 %) 0,059
Influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations résiduelles en EFV
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (2)(2)
* VIH+ versus VIH-VHB et VIH-VHC
2929
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé
Facteurs de risqueNombre de patients
(avec Cmin > 4 000 ng/ml) OR p OR ajusté p
ALAT à l’inclusion :
< 50 UI/ml
50 UI/ml
33/74 (46,8 %)
16/24 (66,7 %)
1,66
IC 95 % [0,91-3,03]
0,06 1,54
IC 95 % [0,80-3,54]
0,1
ASAT à l’inclusion :
< 38 UI/ml
38 UI/ml
29/71 (40,8 %)
20/27 (74,1 %)
2,88
IC 95 % [1,17-4,44]0,003
2,56
IC 95 % [1,08-4,56]0,01
Facteurs de risque associés aux concentrations élevées en EFV (Cmin > 4 000 ng/ml) chez les patients VIH et co-infectés VIH/VHC (n = 98)
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (3)(3) 3030
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :STOP STUDY STOP STUDY (1)(1)
Hypothèse
• temps de demi-vie d’élimination de l’efavirenz (EFV) comprisentre 40 et 55 heures à l’état d’équilibre
• permet d’obtenir des concentrations plasmatiques efficacesau-delà d’une semaine
Schéma de l’étude
• 10 patients sous CBV + EFV, arrêt EFV à J0, CBV à J7
• mesure sur 3 semaines des concentrations plasmatiques en EFV,charge virale plasmatique, mutations de résistance (génotype)
Concentrations cibles en EFV
• concentrations efficaces comprises entre 1 100 et 4 000 ng/ml
• concentrations pouvant entraîner des résistances comprisesentre 100 et 1 000 ng/ml
CROI 2004 - D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé
3131
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :STOP STUDYSTOP STUDY (2) (2)
CROI 2004 - D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé
Patient 5 : 31 ans, homme caucasien, co-infecté VHC, échec virologique
Co
nc
en
tra
tio
n E
FV
ng
/ml
(éc
he
lle
lo
ga
rith
miq
ue
)
10 000
60010
100 000
1 000
100
10 000
1 000
100
100 200 400
Temps après arrêt d’EFV (h)
Ch
arg
e v
ira
le c
op
ies
/ml
(éc
he
lle
lo
ga
rith
miq
ue
)
CBV
S1 S2 S3
T1/2 39 h
Patient 10 : 37 ans, femme africaine, hyperlipidémie
Co
nc
en
tra
tio
n E
FV
ng
/ml
(éc
he
lle
lo
ga
rith
miq
ue
)
10 000
70010
100 000
1 000
100
10 000
1 000
100
100 200 400
Temps après arrêt d’EFV (h)
Ch
arg
e v
ira
le c
op
ies
/ml
(éc
he
lle
lo
ga
rith
miq
ue
)
CBV + ABC
S3
T1/2 114,6 h
S1 S2
3232
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (1)(1)
Étude ACTG A5097S : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée
Objectif principal : corréler les concentrations plasmatiques en EFVavec ses effets indésirables rencontrés au niveau du système nerveux central
Méthode
• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV
• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24
• analyse PK = PK de population
• analyse de covariables d’intérêt : poids, sexe, race et co-infection VHC
CROI 2004 - D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé
3333
La Lettre de l’Infectiologue
Influence significative
• du poids sur le volume apparent de distribution (p < 0,013)
• du poids et de la race sur la clairance totale (p < 0,001 et p < 0,001 respectivement )
Pas de différence en fonction du sexe ou du statut virologique VHCsur les paramètres PK (p > 0,18 et p > 0,25 respectivement)
Absence de corrélation entre clairance totale EFV et sa neurotoxicité précoce (p = 0,46)
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (2)(2)
CROI 2004 - D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé
Paramètre PK
CV (%)
Volume apparent distribution (l)
Clairance totale (l/h) ASC0-24 h (mg.h/l)
Caucasiens 425
(88 %)
12,4 (44 %) 48
Autres 9,4 (44 %) 64
3434
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (1)(1)
Étude AACTG NWCS214 : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée
Objectif principal : déterminer s’il existe une corrélation entre les polymorphismes génétiques au niveau du CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et MDR1 et :
• les concentrations plasmatiques en EFV• la réponse immunovirologique• la tolérance générale• les effets indésirables neuropsychiques
Méthode• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24• analyse PK = PK de population• polymorphismes génétiques identifiés par RT-PCR
CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé
CYP 2B6 : G516T et C1459T CYP3A5 : A6986G
CYP 3A4 : A392G MDR1 : G2677T et C3435T
3535
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé
AS
C0
-24
h E
FV
(µ
g.h
/ml)
GG
Génotype CYP2B6 G516T
250
200
150
0GT TT GG GT TT GG GT TT
100
50
Tous les sujets Patients caucasiens Patients afro-américains
Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (2)(2) 3636
La Lettre de l’Infectiologue
Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (3)(3)
CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé
Corrélation entre CYP2B6 G516T et les effets indésirables SNCS
core
d’e
ffet
s i
nd
ésir
able
s(m
od
ific
atio
n p
ar r
app
ort
à l
’in
clu
sio
n)
0836014
Temps (semaines)
15
10
5
- 104
745214
8 12755014
16 20 24694714
0
- 5
775914
G/GG/TT/T
*p = 0,036**p = 0,76
T/T
G/GG/T
**
*
3737
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boostéboosté : amprénavir + lopinavir/r : amprénavir + lopinavir/r x 2/jx 2/j
Paramètre PK LPV
ASC0-12 h
(ng x h/ml)
C12 h
(ng/ml)CL/F (l/h)
Médiane 42,21 1 639 8,1
Minimum 23 833 1,4
Maximum 140,13 9 966 12,9
Paramètre PK APV
ASC0-12 h
(ng x h/ml)
C12 h
(ng/ml)
Médiane 22,44 1 228
Minimum 5,99 195
Maximum 36,99 3 342
Étude prospective sur 24 semaines étudiant l’association APV + LPV/r (600 mg + 400/100 mg x 2/j) chez 12 patients VIH en échappement thérapeutique
Conclusion. Interaction complexe entre APV et LPV/r nécessitantune augmentation des posologies en LPV/r et le suivi régulier des concentrations plasmatiques en APV et LPV
CROI 2004 - D’après H.E. Wynn Vezina, Minneapolis, abstract 609, actualisé
Paramètres PK à S2
Valeur seuil proposée : 3 000 ng/ml en LPV Valeur seuil proposée : 1 000 ng/ml en APV
3838
La Lettre de l’Infectiologue
Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/r x 1/j )/r x 1/j (1)(1)
Saquinavir Ritonavir
Plasma Intracellulaire Plasma Intracellulaire
Cmax (mg/l) 1,54 [0,26-4,95] 3,86 [1,09-15,3] 0,76 [0,16-1,93] 0,68 [0,23-1,73]
C24 h (mg/l) 0,08 [0,03-0,5] 0,71 [0,20-1,28] 0,04 [0,01-0,08] 0,13 [0,04-0,44]
T1/2 (h) 4,5 [2,5-9,3] 5,9 [4-17,7] 4,1 [2,6-8,3] 6,2 [3,9-18,6]
ASC0-24 h (mg.h/l) 16,2 [5,7-39,3] 46,3 [24,7-114,6] 7,5 [1,5-14,6] 10,4 [3,2-13,7]
CV (%) ASC0-24 h 57,6 58,6 55,9 36
Rapport accumulation
3,31 [1,49-6,69] 1,46 [0,83-4,15]
CROI 2004 - D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé
Étude ouverte, 12 patients VIH : SQV/r 1 600/100 mg x 1/j
Marqueurs pharmacocinétiques de l’association SQV/r (médianes et extrêmes)
3939
La Lettre de l’Infectiologue
Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/ r x 1/j )/ r x 1/j (2)(2)
Synthèse des résultats
• le SQV boosté par le ritonavir possède une importante diffusion intracellulaire• sur le plan plasmatique, la C24 h médiane du SQV est de 0,08 mg/l, inférieure
à la concentration minimale cible efficace (CME = 0,1 mg/l)
• les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV sont significativementplus longues que les demi-vies plasmatiques (p = 0,034, p = 0,033 respectivement)
Conclusion. Le rapport d’accumulation et la demi-vie intracellulaire du SQV suggèrent que le SQV est efficace à la dose de 1 600 mg, associé à 100 mgde RTV x 1/j
CROI 2004 - D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé
4040
La Lettre de l’Infectiologue
Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/r x 1/j )/r x 1/j (3)(3)
CROI 2004 - D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé
Concentration de SQV[ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12)
Saq
uin
avir
(m
g.l
-1)
Temps (jours)
Plasma
Intracellulaire
Temps (jours)
Concentration de RTV[ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12)
7
6
5
4
00 4 8 20 2412 16
3
2
1
Plasma
Intracellulaire
Rit
on
avir
(m
g.l
-1)
1,2
1,0
0,8
0,6
0 4 8 20 2412 16
0,4
0,2
0
4141
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boostéboosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (1)(1)
Étude ouverte monocentrique chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/r (Invirase®)à la dose de 1 600 mg/100 mg x 1/j associée à deux INTI
Schéma de l’étude
Objectif : évaluer la pharmacocinétique de l’association ATV/SQV/RTV300/1 600/100 mg x 1/j chez les patients VIH et la tolérance à court terme
CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé
PK PK
SQV/r1 600/100 mg
x 1/j
Screening
ATV/SQV/r300/1 600/100 mg x 1/j
Suivi
- 28 à 0 1 2 à 10 11 12 à 31 32 47
Tolérance
SQV/r
Jours
4242
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé
Double IP Double IP boosté :boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (2)(2)
Moyenne
SQV RTV ATV
+ RTV + ATV/RTV + SQV + SQV/ATV + SQV/ATV
J1 J11 J1 J11 J11
Cmin (ng/ml) 87 184 35 25 767
Cmax (ng/ml) 2 756 3 923* 845 1 332* 4 982
ASC0-24 h (ng.h/ml) 18 270 29 445* 6 590 9 307* 51 036
T1/2 (h) 4,31 5,00* 4,46 3,67* 9,80
* Différence significative entre J1 et J11
Marqueurs pharmacocinétiques de SQV, RTV et ATV à l’état d’équilibre (moyenne)
4343
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boostéboosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (3)(3)
CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé
Mo
yen
ne
[SQ
V]
ng
/ml
Temps (heures)
4 000
3 000
2 000
1 000
00 4 8 20 2412 16
Concentration de SQV
SQV/RTV 1 600/100 mg x 1/jATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j
4444
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé
Étude ouverte monocentrique en crossover à 2 périodes chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/RTV à la dose de 1 000 mg/100 mg x 2/j associée à deux INTI
Schéma de l’étude
Objectif Évaluer la pharmacocinétique de l’association 908/SQV 700/1 000 mg x 2/j associée à 100 mg ou 200 mg de RTV chez les patients VIHet la tolérance à court terme
Double IP Double IP boosté :boosté :fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (1)(1)
PK PK
SQV/RTV/9081 000/200/700 mg x 2/j
- 28 à 0 1 11 22
PK
SQV/RTV/9081 000/100/700 mg x 2/j
2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 2113 14 15 16 17 18 19 20
Jours
Screening
SQV/RTV1 000/100 mg
x 2/j
4545
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boosté :boosté :fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (2)(2)
CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé
Jour Cmin (ng/ml) Cmax (ng/ml) ASC0-12 (ng.h/ml) T1/2 (h)
SQV
J1 + RTV 100 mg 508 2 958 17 904 3,32
J11 + 908/r 100 mg 386 2 686 15 292 2,87
J22 + 908/r 200 mg 520 3 526 19 526 3,14
RTV 100 mg
J1 + SQV 248 1 217 8 281 3,7
J11 + SQV/908 115* 858* 4 973* 2,81*
RTV 200 mg
J22 + SQV/908 339* 2 554* 14 207* 2,95*
APVJ11 + SQV/r 100 mg 1 299 4 448 29 198 6,17
J22 + SQV/r 200 mg 1 152 4 335 26 771 5,91
* Différence significative comparée à J1
Marqueurs pharmacocinétiques du SQV, RTV et APV à l’état d’équilibre (moyenne)
4646
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boostéboosté : : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (3)(3)
CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé
Concentration de SQV
Mo
yen
ne
[S
QV
] n
g/m
l
Temps (heures)M
oye
nn
e [A
PV
] n
g/m
lTemps (heures)
Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j
4 000
3 000
2 000
1 000
00 2 4 10 126 8
4 000
3 000
2 000
1 000
00 2 4 10 126 8
Concentration de APV
Jour 1 : SQV + RTV 100 mg x 2/jJour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/jJour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j
Jour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j
4747
La Lettre de l’Infectiologue
Étude APV 10011 (n = 13)
Bras Période 1 28 j* Période 2
A 908 + RTV 908 + LPV/r
B 908 + LPV/r 908 + RTV
C LPV/r 908 + LPV/r
D 908 + LPV/r LPV/r
Étude APV 10012 (n = 16)
Bras Période 1 8 j* Période 2
A 908 + RTV 908 + RTV + LPV/r
B 908 + RTV + LPV/r 908 + RTV
C LPV/r 908 + RTV + LPV/r
D 908 + LPV/r LPV/r
CROI 2004 - D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé
*Washout entre période 1 et 2
Double IP boosté :Double IP boosté :fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (1)(1)
Deux études ouvertes, randomisées en crossover chez volontaire sain :APV10011 et APV10012
Posologie• 908
- seul 700 mg x 2/j- avec LPV/r : 1 400 mg x 2/j
• RTV- 100 mg x 2/j
• LPV/r- seul : 400/100 mg x 2/j- avec : 908 533/133 mg x 2/j- avec : 908 + RTV : 400/100 mg x 2/j
4848
La Lettre de l’Infectiologue
Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10)
MoyennesRapport
des moyennesMoyennes
Rapportdes moyennes
Paramètre PK de APV (plasma)
908 + LPV/r 908 + RTV
908+ LPV/rversus
908 + RTV
908 + RTV LPV/r
908 + RTV
908 + RTV+ LPV/rversus
908 + RTV
Cmax,SS
(g/ml)4,99 5,72 0,87 1,88 4,61 0,42
ASC,SS
(h x g/ml)27,20 36,50 0,74 11,30 31,20 0,37
C,SS
(g/ml)1,35 2,35 0,58 0,72 2,10 0,35
CROI 2004 - D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé
Double IP Double IP boostéboosté : :fosamprénavir + lopinavir/r fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV ± RTV x 2/j x 2/j (2)(2) 4949
La Lettre de l’Infectiologue
Double IP Double IP boostéboosté : :fosamprénavir + lopinavir/r fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV ± RTV x 2/j x 2/j (3)(3)
Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10)
MoyennesRapport
des moyennes
MoyennesRapport
des moyennes
Paramètre PK de LPV (plasma)
908 + LPV/r 908 + RTV
908+ LPV/rversus
908 + RTV
908 + RTV LPV/r
908 + RTV
908 + RTV+ LPV/rversus
908 + RTV
Cmax,SS
(g/ml)10,30 11,30 0,95 12,70 9,80 1,30
ASC,SS
(h x g/ml)83,90 92,60 0,95 112 81,90 1,37
C,SS
(g/ml)6,07 6,05 1,01 8,14 5,34 1,52
CROI 2004 - D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé
5050
La Lettre de l’Infectiologue
Fractures pathologiques chez le patient VIH+Fractures pathologiques chez le patient VIH+
Étude rétrospective (9 hôpitaux inclus) 49 cas de fractures pathologiques
CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 743, actualisé
Fractures multiples : 3 ; rechutes : 9 cas (dont 7 autres sites)
n = 25 (51 %)
n = 2 (4 %)
n = 15 (31 %)
n = 4 (8 %)
Sexe H (76 %) Alcoolisme 6/40
Âge médian 45 ans Durée VIH médiane 6 ans
Antécédent
de corticoïdes7/49
Durée sous ARV 37 mois
Durée sous IP 25 mois
DEXA vertébral (z-score) n = 10- ostéoporose : 40 %- ostéopénie : 50 %
Données biologiques - déficit en 25-OH-D3 : 3/10 (30 %) - hyperlactactémie > 2 mmol/l : 1/17 (6 %) - élévation des PAL : 21/48 (44 %)
5151
La Lettre de l’Infectiologue
Ostéopénie : aspects pédiatriquesOstéopénie : aspects pédiatriques
Étude de cohorte : 43 enfants VIH+ : (CD4 moyen : 900/mm3; CV < 400 copies/ml :69 % ; 91 % des enfants sous HAART)
18 (35 %) des enfants sont ostéopéniques (z-score < - 1) ; 2 enfantssont ostéoporotiques (z-score < - 2,5)
Densité osseuse et paramètres biologiques
Suivi prospectif : DEXA scan réalisé tous les ans : pas d’aggravationde l’ostéopénie, absence de fracture pathologique
CROI 2004 - D'après J.T. Ramos, Madrid, abstract 745, actualisé
Traités par IP Non traités par IP p
z-score
25-OH-D3 (ng/ml)
PTH (pg/ml)
Ostéocalcine (ng/ml)
Calcium/créatinine > 0,2
0,85
32,8
34,9
40,7
0,17
0,25
26,7
42,0
52,5
0,08
0,017
0,20
0,16
0,78
0,027
5252
La Lettre de l’Infectiologue
Hyperlipidémie et IP : lopinavir/rHyperlipidémie et IP : lopinavir/r
CROI 2004 - D'après M. Bongiovanni, Milan, abstract 714, actualisé
Probabilité actuarielle de survenueMoyenne [IC 95 %]
M3 M12
Triglycéridémie > 180 mg/dl ou élévation > 30 %*
56,2 % [53,8-58,7] 71,6 % [69,4-73,9]
Cholestérol > 190 mg/dlou élévation > 30 %*
37,6 % [35,2-40,0] 48,0 % [45,5-50,5]
* Si valeur initiale anormale
5353
La Lettre de l’Infectiologue
Étude randomisée, ouverte, multicentrique, comparative
Dans le bras LPV/r : 46 % des patients ont une hyper-TG à S48 (23 % de plus qu’à l’inclusion) Dans le bras SQV/r, 35 % ont une hyper-TG à l’inclusion, inchangé à S48
Hyperlipidémie et IP : MaxCmin2Hyperlipidémie et IP : MaxCmin2
- 35
- 15
5
25
45
65
85
105
S4 S48 S4 S48 S4 S48
Cholestérol total LDL-cholestérol Triglycérides
Év
olu
tio
n m
oy
en
ne
de
s p
ara
mè
tre
s (
en
%)
CROI 2004 - D'après S. Walmsley, Toronto, abstract 720, actualisé
LPV/r
SQV/r
5454
La Lettre de l’Infectiologue
Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineHyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineet de fénofibrate et de fénofibrate (1)(1)
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé
Étude multicentrique randomisée, ouverte Critères d’inclusion
• LDL > 130 mg/dl et TG > 200 mg/dl Critères d’efficacité
• objectifs du NCEP (valeur composite)• normalisation des paramètres biologiques pris de façon indépendante
Si échec (n = 60)
Pravastatine (n = 88)
Fénofibrate (n = 86)
Pravastatine + fénofibrate
Si échec (n = 63)
12S
S12 S48
5555
La Lettre de l’Infectiologue
Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineHyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineet de fénofibrate et de fénofibrate (2)(2)
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé
- 200 - 150 - 100 - 50 0
**
***
*
** p = 0,019
TG (mg/dl)
1
2
0
** p = 0,182
HDL (mg/dl)
2 4 6 8
**
*
***
1
2
Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12
1 Pravastatine 2 Fénofibrate
* p = 0,060
* p = 0,019
5656
La Lettre de l’Infectiologue
Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineHyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineet de fénofibrate et de fénofibrate (3)(3)
CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé
Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12
1 Pravastatine 2 Fénofibrate
** p = 0,739
1
2
- 40 - 30 - 20 - 10 0 10 20
**
***
*
LDL (mg/dl)
* p = 0,247
5757
La Lettre de l’Infectiologue
Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ?Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ?
Étude prospective comparative ouverte sans placebo Bras 1 : régime et exercice (n = 26) Bras 2 : régime/exercice + huile de poisson (Coroméga®) (n = 26) Suivi 16 semaines
Aucun impact sur le CT, le LDL ou l’insulinémie. Tolérance parfaite
CROI 2004 - D'après D.A. Wohl, Chapel Hill, abstract 724, actualisé
Avec Oméga-3 Sans Oméga-3
Changement/à l’inclusion
(%)
TG < 200 mg/dl
(%)
Changement/à l’inclusion
(%)
TG < 200 mg/dl
(%)
TG S4 - 19,6* 36 + 6,4* 11
TG S16 - 17,7 27 - 3,5 24
*p = 0,046
5858
La Lettre de l’Infectiologue
Les INTI altèrent les mécanismes de régulationLes INTI altèrent les mécanismes de régulationde l’adipogenèse de l’adipogenèse
Étude prospective, randomisée, expérimentale sur 20 patients VIH- Traitement : d4T/3TC ou AZT/3TC durant 6 semaines puis arrêt Biopsies de tissu graisseux à S2 Quantification par RT-PCR des gènes mitochondriaux COX-1 et COX-3,
de la PPAR et du SREBP1 Âge 41 ans, 90 % sexe masculin
COX-1, COX-3 et PPAR sont altérés très précocement par les INTI, particulièrement l’association d4T/3TC
CROI 2004 - D'après P. Mallon, Sydney, abstract 76
Gènes Ensemble des patients AZT/3TC (n = 10) d4T/3TC (n = 10)
COX-1 - 72 % (0,002) - 44 % (0,09 ) - 84 % (0,007)
COX-3 - 88 % (0,001) - 85 % (0,04) - 90 % (0,01)
PPAR - 51 % (0,002) - 44 % (0,11) - 65 % (0,007)
SREBP1 - 24 % (0,6) - 45% (0,9) - 10 % (0,4)
Pourcentage de variation médiane par rapport à l’inclusion (p)
5959
La Lettre de l’Infectiologue
Sous-étude de l’étude TARHEEL (n = 118) concernant 16 patients VIH+ avec lipoatrophieet/ou hyperlactactémie traités au moins 6 mois par d4T
Remplacement du d4T par ABC (n = 14) ou AZT (n = 2) Comparaison à une population témoin VIH- Biopsie musculaire et de tissu adipeux réalisée à l’inclusion et à S48
La restauration de l’ADNmt est observée à S48 dans le muscle et pourrait être plus longue dans le tissu adipeux
Arrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondrialeArrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondriale
CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 711, actualisé
Concentrations moyennes d’ADN mitochondrial
1 250
1 000
750
500
0À l’inclusion
(n = 16)
250
S48(n = 11)
VIH-(n = 25)
AD
Nm
t (a
dip
oc
yte
s)
6 000
5 000
4 000
3 000
0À l’inclusion
(n = 16)
2 000
1 000
S48(n = 12)
VIH-(n = 13)
AD
Nm
t (c
ell
ule
s m
us
cu
lair
es
)
A B
6060
La Lettre de l’Infectiologue
Sous-étude de l’étude EASIER : IDV + EFV ± d4T
78 patients naïfs de d4T, d’INNTI et d’IP (bras d4T : 40 ; bras sans INTI : 38)
ARNmt et ADNmt dans les PBMCs mesurés tous les 3 mois jusqu’à S48
Analyse selon la présence ou non de d4T et de symptômes cliniques ou biologiquesde toxicité mitochondriale
Aucune corrélation entre ADNmt dans les PBMC et type de traitement ou effet indésirable (résultats identiques avec ARNmt)
CROI 2004 - D'après M. Casula, Amsterdam, abstract 709, actualisé
3,0
2,5
2,0
1,50 12 24 36 48
Lo
g10
co
pie
s/c
ell
ule
s
3,0
2,5
2,0
1,50 12 24 36 48
Semaines
ADNmt selon présence de d4T ADNmt selon effets indésirables (EI)
Avec EISans EIEFV + IDV/r EFV + IDV/r + d4TL
og
10 c
op
ies
/ce
llu
les
Semaines
Mesure de l’ADN mitochondrial dans les PBMC :Mesure de l’ADN mitochondrial dans les PBMC :intérêt discutableintérêt discutable 6161
La Lettre de l’Infectiologue
Lipoatrophie : absence d’efficacité de la rosiglitazone Lipoatrophie : absence d’efficacité de la rosiglitazone
CROI 2004 - D’après A. Carr, Sydney, abstract 79, actualisé
Semaines
Pri
se
de
po
ids
mo
ye
nn
e (
kg
)
Différence intergroupe = - 0,04 kg (IC 95 % [- 0,29, 0,21])p = 0,74
0
0,1
0,2
0,3
0 24 48
RosiglitazonePlacebo
0,18 kg (7 %)
0,14 kg (5 %)
Graisse périphérique (cuisse)
Rosiglitazone 53 53 52
Placebo 55 54 53
VIH+, lipoatrophie
ART stable
Randomisation- rosiglitazone 4 mg x 2/j- placebo
Stratification sur :- IP- sévérité de la lipoatrophie
Suivi S48 : DEXA J0, S24, S48
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
6262
La Lettre de l’Infectiologue
TORO : évaluation de la tolérance lipidiqueTORO : évaluation de la tolérance lipidiqueet de la lipodystrophieet de la lipodystrophie
TORO 1 et TORO 2 : études randomisées phase III (n = 997) Traitement optimisé avec ou sans enfuvirtide (résultats à S48)
Le T-20 n’a aucune influence sur le bilan lipidique ni sur la répartitiondes graisses à S48
CROI 2004 - D'après D.A. Cooper, Sydney, abstract 715, actualisé
Avec T-20 Sans T-20
À l’inclusion Changement
observé (%)
À l’inclusion Changement
observé (%)
Médiane Médiane
DEXA
Graisse périphérique (jambe ; %) 11,4 % 0,06 9,8 % - 0,62
Ratio graisse tronculaire 2,57 0,00 2,36 0,36
Moyenne Moyenne
LDL mmol/l 2,56 0,28 2,55 0,31
HDL mmol/l 0,81 0,11 0,81 0,15
TG mmol/l 4,43 0,48 4,20 0,78
6363
La Lettre de l’Infectiologue
VIH-
VIH+ naïfs
VIH+ HAART sans IP
VIH+ HAART avec IP
0
5
10
15
20
25
30
IG Diabète
p = 0,02
p = 0,68Po
urc
en
tag
e d
e p
ati
en
ts
VIH- VIH+
n 88 134
Âge 44 45
IMC (kg/m2) 30,3 27,4
Durée VIH > 10 ans 39 %
ARV avec IP 52 %
IP naïfs 25 %
CROI 2004 - D'après A.A. Howard, Bronx, abstract 701, actualisé
Intolérance au glucose et diabète sous traitement ARVIntolérance au glucose et diabète sous traitement ARV
Prévalence de l’intolérance au glucose (IG) et du diabète selon le statut VIHet le traitement ARV
6464
La Lettre de l’Infectiologue
Toxicité rénale du ténofovir Toxicité rénale du ténofovir
CROI 2004 - D’après M. Harris, Vancouver, abstract 750, actualisé
3020100
1,0
0,9
0,8
0,70,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Log-rank p = 0,001
Pro
ba
bil
ité
cu
mu
lati
ve
de
to
xic
ité
ré
na
le
Nombre de mois sous ténofovir
Clairance de la créatinineà l’inclusion
90
< 90
À l’inclusion Cas (n = 12) Témoins (n = 24)
Créatinine (µmol/l) 101 (73-120 ) 76 (54-96)
Clairance créatinine (ml/mn) 74 (58-98) 104 (80-152)
Valeur = moyenne (extrêmes)
Étude cas témoins
• 12 cas ayant arrêté TDFen raison d’une insuffisance rénale régressive à l’arrêt
• 2 témoins par cas, appariés sur le sexe, sélectionnésau hasard parmi les patients traités par TDF le même mois que le cas
6565
La Lettre de l’Infectiologue
Co-infection VIH-VHB : TECOVIRCo-infection VIH-VHB : TECOVIR
Étude rétrospective de l’efficacité du Tenofovir sur des patients co-infectés VIH-VHB n = 118, 109 hommes, 97 % prétraités par 3TC Durée de traitement antérieur sous 3TC : 2,6 ans (0,01-7,6) Suivi médian : 8 mois (1-24) Caractéristiques à l’inclusion
Résultats
CROI 2004 - D'après C. Piketty, Paris, abstract 834, actualisé
Nadir CD4/mm3 132
CD4 à l’inclusion/mm3 333
ARN-VIH < 50 copies/ml 25 %
Marqueurs VHB
AgHbE + 66 %
ADN-VHB < 2,3 log10 copies/ml 17 %
Score Metavir F4 12/38
À l’inclusionIndétectable
(fin du suivi)
Détectable
(fin du suivi)
< 2,3 log10/cp/ml (n = 20) 95 % (n = 19) 5 % (n = 1)
> 2,3 log10/cp/ml (n = 95) 32 % (n = 30) 68 % (n = 65)
Réduction médianede la charge virale VHB (log10)
p
Total - 3,94 < 0,001
AgHbE+ - 4,39 < 0,001
AgHbE- - 2,53 < 0,001
6666
La Lettre de l’Infectiologue
VHB chronique, VIH- (S48 : 55 %)
Mono-infectés (n = 33)
50
60
70
40
30
20
10
00 12 24 36 48
AD
N-V
HB
in
dé
tec
tab
le (
%)
Semaines
Co-infectés (n = 24) 22 20 20 1733 32 31 32
VHB + VIH-1 (S48 : 59 %)
CROI 2004 - D'après J. Harris, Durham, abstract 836, actualisé
Co-infection VIH-VHB : FTCCo-infection VIH-VHB : FTC
Analyse de 3 études « agrégées » concernant le FTC (FTC 301, 302 et MKC401) 39 patients naïfs de traitement Ag HBS+ à l’inclusion ADN-VHB à l’inclusion (médiane) : 5,17 log10 copies/ml
24 patients (62 %) ADN-VHB > 4 700 copies/ml, suivi : 48 semaines Comparaison à 33 patients HBV+ non VIH (cohorte historique) Baisse de la CV VHB médiane : - 2,7 log à S48
6767
La Lettre de l’Infectiologue
Mortalité chez les patients VIH co-infectésMortalité chez les patients VIH co-infectéspar les virus des hépatitespar les virus des hépatites
Enquête mortalité 2000 : 822 patients infectés par le VIH décédés en 2000dont le statut pour le VHB et le VHC étaient connus
CROI 2004 - D'après D. Salmon, Paris, abstract 798, actualisé
44 22 38VHC et VHB(n = 35)
31 29 40VHC seul(n = 235)
22 38 40VHB seul(n = 64)
60 39ni VHB ni VHC(n = 437)
0 % 40 % 80 % 100 %
Proportion des décès
Maladie hépatique Sida AutresCauses de décès
6868
La Lettre de l’Infectiologue
95 patients co-infectés sélectionnés de façon aléatoire dans la cohorte du Johns HopkinsHIV Clinic
• biopsie hépatique• dosage de l’ARN VHC plasmatique et des marqueurs sériques potentiels de fibrose
[albumine, ASAT, ALAT, GT, bilirubine, acide hyaluronique]• score de fibrose ≥ 3 : 26 (27,4 %), dont cirrhose (score = 6) : 14 (14,7 %)
Analyse multivariée : facteurs associés à la présence d’une fibrose 3
Aucun des 35 patients ayant une valeur normale d’albumine, d’ASATet d’acide hyaluronique n’avait de fibrose ≥ 3
Marqueurs sériques de fibroseMarqueurs sériques de fibrosechez les patients co-infectés VIH-VHCchez les patients co-infectés VIH-VHC
CROI 2004 - D'après S. Mehta, Baltimore, abstract 809, actualisé
OR (IC 95 %) p
Albumine < 35 g/l 4,9 (1,2-19) 0,02
ASAT > 60 UI/l 5,9 (1,6-22) < 0,01
Acide hyaluronique (ng/ml) :
< 40 1
40-86 5,5 (1,1-27) 0,04
> 86 26,6 (5,1-139) < 0,001
6969
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (1)(1)
Essai prospectif randomisé, contrôlé, ouvert
Caractéristiques liées au VHC
• médiane ARN VHC :6,2 log10 UI/ml
• génotype 1 : 78 %
• cirrhose : 10 % ;cirrhoses décompenséesexclues
Caractéristiques liées au VIH
• médiane CD4 : 450/mm3
• CV VIH < 50 copies/ml : 60 %
• traitement ARV : 86 %
CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé
21 centres :133 patientsrandomisés
En cas de non-réponse virologique : biopsieAbsence d’amélioration : arrêt du traitementAmélioration : poursuite du traitement
SuiviS72
66
67
PEG-IFN -2a 180 µg x 1/sem.+ RBV 600 mg 1 g/j*
Semaines
RBV 600 mg/j 1 g/j*
0 12 24 48
+ IFN 2a + IFN 2a
6 MUI x 3/s 3 MUI x 3/s
* escalade de dose
Biopsie foie Biopsie
7070
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (2)(2)
Réponse virologique (ITT)(ARN-VHC indétectable)
IFN 2a + RBV(n = 67)
PEG-IFN 2a + RBV(n = 66)
p
S24 10 (15 %) 29 (44 %) < 0,001
génotype 1 4/52 (7 %) 17/51 (33 %) 0,001
non-1 6/15 (40 %) 12/15 (80 %) NS
S48 8 (12 %) 27 (41 %) < 0,001
génotype 1 3/52 (6 %) 15/51 (29 %)** NS
non-1 5/15 (33 %) 12/15 (80 %)** 0,03
6 mois après arrêt du traitement 8 (12 %) 18 (27 %) 0,03
génotype 1 3/52 (6 %) 7/51 (14 %)** NS
non-1 5/15 (33 %) 11/15 (73 %)** 0,07
Arrêts prématurés 8 (12 %) 8 (12 %)
**génotype 1 versus non-1 ; p < 0,001
CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé
7171
La Lettre de l’Infectiologue
0 S48S24 S72
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (1)(1)
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
IFN 2a (3 MUI x 3/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 285)(n = 285) Suivi
PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + placebo de RBV (n = 286)(n = 286) Suivi
PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.)+ RBV (800 mg/j) (n = 289)(n = 289) Suivi
Critère de jugement I = ARN VHC < 50 UI/ml
7272
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (2)(2)
Essai multicentrique international prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC
• naïfs de traitement• moyenne ARN VHC : 6,0 log10 UI/ml
• génotype 1 : 60 %
• génotype 4 : 7 %
• cirrhose : 16 % ; cirrhoses décompensées exclues
• transaminases anormales : 100 % Caractéristiques liées au VIH
• moyenne CD4 : 530/mm3
• CV VIH < 50 copies/ml : 60 %
• traitement ARV : 84 %
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
7373
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (3)(3)
12
(n = 285)
20
(n = 286)
40
(n = 289)
p = 0,0084
p 0,0001
p 0,0001
Po
urc
enta
ge
d’A
RN
VH
C <
50
UI/m
l
0
10
20
30
40
50
60
IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a+ placebo
PEG-IFN 2a+ RBV
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
Réponse virologique à S72 : analyse en ITT
7474
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (4)(4)
Réponse virologique à S72 selon le génotype : analyse en ITT
IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
7
20
14
36
29
62
0
10
20
30
40
50
60
70
Génotype 1 Génotypes 2, 3
(n = 171) (n = 175) (n = 176) (n = 89) (n = 90) (n = 95)
Po
urc
enta
ge
d’A
RN
VH
C <
50
UI/
ml
7575
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (5)(5)
Anomalies biologiques Effets indésirables Autres
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
0
53
1412 12
24
15
10
0
5
10
15
20
25
30
IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a+ placebo
PEG-IFN 2a+ RBV
Po
urc
enta
ge
de
pat
ien
ts Arrêts prématurés de traitement
7676
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (6)(6)
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
* Possiblement ou probablement liés au traitement de l’essai
Effets indésirables rapportés chez > 20 % des patients*
IFN -2a + RBV(n = 285) (%)
PEG-IFN -2a + placebo(n = 286) (%)
PEG-IFN -2a + RBV(n = 288) (%)
Fatigue 36 36 40
Fièvre 32 35 41
Céphalées 34 29 35
Myalgies 27 29 32
Nausées 19 19 22
Insomnie 23 16 19
Dépression 20 16 20
7777
La Lettre de l’Infectiologue
PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (7)(7)
lo
g10
AR
N V
IH
Semaines
- 2,0
- 1,5
- 1,0
- 0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
4 8 12 24 36 48 52 60 72
IFN (n = 64) PEG-IFN (n = 78) PEG-IFN + ribavirine (n = 89)
CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
Évolution de la charge virale VIH
7878
La Lettre de l’Infectiologue
Essai multicentrique prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC
• naïfs de traitement ; durée moyenne d’infection : 16 ans• moyenne ARN VHC : 5,9 log10 UI/ml
• génotype 1 ou 4 : 58 %
• score Metavir
- inflammation (moyenne) : 1,7
- fibrose (moyenne) : 2,3
- F3 : 24 % ; F4 (cirrhose) : 16 %
• transaminases normales : 17 % Caractéristiques liées au VIH
• moyenne CD4 : 514/mm3
• CV VIH < 400 copies/ml : 66 %
• traitement ARV : 82 %
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (1)(1) 7979
La Lettre de l’Infectiologue
416 patients randomisés
4 exclus
(n = 205)PEG-IFN 2b 1,5 µg/kg/sem.
et ribavirine 800 mg/j
(n = 207)IFN 2b 3 MUI x 3/sem.
et ribavirine 800 mg/j
11 (5 %) jamais traités77 (38 %) arrêts de traitement117 (57 %) traitements complets
18 (9 %) jamais traités72 (35 %) arrêts de traitement117 (57 %) traitements complets
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
Durée de traitement programmée : 48 semaines pour tous les patients Critère principal de jugement : ARN VHC indétectable à S72
PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (2)(2)
8080
La Lettre de l’Infectiologue
IFN 2b PEG-IFN 2b p
Total 19 % 27 % 0,03
Génotype 1 ou 4 5 % 16 % 0,01
Autres génotypes 41 % 43 % 0,68
CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
Réponse virologique à S72 : analyse en intention de traiter
PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (3)(3)
8181
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
PEG-IFN 2b IFN 2b
60
50
30
0S12S4
20
40
20
1210
S48S24 S72
41
34
54
41
52
35 36
28
Po
urc
enta
ge
de
rép
on
ses
viro
log
iqu
es
Réponse virologique à S72 : analyse sous traitement
PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (4)(4)
8282
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
VPP VPN
100
90
70
50
S12S4
60
80
92
79
74
93
Prédiction de la réponse virologique à S72 par la réponse virologique précoce (diminution de l’ARN VHC plasmatique > 2 log10 UI/ml) chez les patients poursuivant le traitement
PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (5)(5)
%
8383
La Lettre de l’Infectiologue
Retraitement par PEG-IFN Retraitement par PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®)) + ribavirine (RBV) + ribavirine (RBV)en cas d’échec d’un traitement antérieur chez les patientsen cas d’échec d’un traitement antérieur chez les patientsco-infectés VIH-VHCco-infectés VIH-VHC
Essai prospectif randomisé ouvert• PEG-IFN 2a 180 g/sem. + RBV 800 mg/j (n = 41)
• versus PEG-IFN 2a 180 g/sem. seul (n = 35)
• traitement de 48 semaines en cas de réponse virologique à S24 Caractéristiques des patients
• non-répondeurs à au moins 12 semaines de traitement par IFN non pégylé seulou associé à la ribavirine
• génotype 1 ou 4 : 86 %
• cirrhose : 26 % dans le bras monothérapie, 15 % dans le bras bithérapie
• moyenne CD4 : 560/mm3
• traitement antirétroviral stable Réponse virologique à S72 (charge virale VHC indétectable) ; analyse en ITT
CROI 2004 - D'après M. Rodriguez-Torres, Santurce, Porto Rico, abstract 821, actualisé
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2a + RBV
6 % 20 %
8484
La Lettre de l’Infectiologue
IL-2 dans le traitement de l’hépatite CIL-2 dans le traitement de l’hépatite Cchez les patients co-infectés par le VIHchez les patients co-infectés par le VIH
CROI 2004 - D'après M.J. Glesby, New York, abstract 818, actualisé
23 patients co-infectés VIH-VHC• génotype 1 ou 4 : 92 % ; médiane CD4 : 648/mm3
IL-2 : 1,2 MUI/m2/j par voie sous-cutanée programmée pour 60 semaines :• 12 semaines d’IL-2 seule• puis 48 semaines en association au PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) 1,5
g/kg/sem. et à la ribavirine 800-1 400 mg/j 11 arrêts de traitement (48 %)
• 2 avant S12 (suicide : n = 1, décision du patient : n = 1)
• 9 après S12 (anémie : n = 1, non-réponse : n = 1, non-adhérence : n = 1,décision du patient : n = 6)
12 événements de grade 3 ou 4 Efficacité (charge virale VHC plasmatique < 100 copies/ml) en ITT
S12 0/23 0 %
S24 4/23 17 %
S36 4/22 18 %
S60 (fin de traitement) 5/23 22 %
S84 (fin de suivi) 4/23 17 %
8585
La Lettre de l’Infectiologue
Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité des trithérapies antirétrovirales pendant la grossesse
Modalités
• 15 centres spécialisés hollandais
• période de recrutement : janvier 1997 à juin 2003
• toute femme recevant une trithérapie antirétrovirale, ayant accouché après la 20e semaine de gestation
Résultats
• 267/420 femmes ont été éligibles pour l’étude
• traitements le plus souvent utilisés en association à 2 INTI
CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé
Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (1)cohorte hollandaise (1)
Nelfinavir 153
Névirapine 82
Saquinavir/r 13
Lopinavir/r 9
Abacavir 2
8686
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant :
cohorte hollandaise cohorte hollandaise (2)(2)
Caractéristiques des 267 femmes à l’inclusion
CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé
Origine africaine 76,8 %
Stade sida 5,6 %
CD4 < 200/mm3 19,9 %
200-500/mm3 46,8 %
> 500/mm3 31,5 %
CV < 500 copies/ml 23,6 %
500-10 000 copies/ml 39,3 %
10 000-100 000 copies/ml 27,7 %
> 100 000 copies/ml 8,6 %
Traitement commencé avant la grossesse 24,7 %
Traitement commencé en cours de grossesse < 22 SA 10,1 %
20-28 SA 45,7 %
> 28 SA 18,7 %
8787
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise cohorte hollandaise (3)(3)
Tolérance et efficacité
CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé
NVP(n = 82)(%)
NFV (n = 153)(%)
ASAT/ALAT > x 5N 9 (11) 10 (6,5)
Symptômes digestifs 7 (8,5) 50 (33)
Rash 6 (7,3) 0
CV < 500 copies/ml 67 (81,7) 129 (84,3)
Prématurité < 37 SA 11 (13,6) 17 (11,3)
Césarienne élective 10 (12,2) 35 (22,8)
Césarienne secondaire 18 (22,0) 47 (30,7)
Enfants infectés 0 2
8888
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne cohorte européenne (1)(1)
Cohorte prospective commencée en 1985 Effectif janvier 2004 : 4 377 couples mère-enfant Taux de transmission en 2002
• 2002 : 2,01 % [IC 95 % : 0,55-5,07]
• avant la période ART (début de cohorte) : 14,4 % Facteurs de risque de transmission mère-enfant identifiés (n = 1 741)
CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé
OR (analyse multivariée)
CD4 < 200 versus > 500/mm3 1,93*
Césarienne élective versus autres modes 0,46**
Traitement mono- /bithérapie versus absence d’ARV 0,34**
Traitement trithérapie versus absence d’ARV 0,08**
Sexe de l’enfant ; filles versus garçons 1,46**
* p < 0,05 ; ** p < 0,005
8989
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant :
cohorte européenne (2)cohorte européenne (2)
Évolution des modes d’accouchement au cours du temps
Évolution de la prématurité/poids de naissance (césariennes électives exclues)
CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé
Prématurité (%) Poids de naissance (%)
< 37 SA < 34SA < 2 500 g < 1 500 g
1995-1997 17,1 5,94 14,9 0,48
1998-2000 35,2 16,1 29,4 4,71
2001-2003 46,1 21,2 36,9 8,05
Po
urc
enta
ge
de
pat
ien
tes 80
60
40
01992 1996
Césarienne élective1993 1994 1995 Années
20
62 %
21 %17 %
1997 20011998 1999 2000 2002Césarienne en urgenceAccouchement par voie basse
p < 0,0001 pour toutes les périodes
9090
La Lettre de l’Infectiologue
Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement
et infection à VIH et infection à VIH (1)(1)
CROI 2004 - D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé
85-86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98-99 00-01 02-03
0
10
50
40
30
20
Prééclampsie Mort-nés Évolutions défavorables
54 64 72 58 45 36 33 60 52
Années
n
Test de tendance p < 0,001 p = 0,005 p < 0,001
Po
urc
en
tag
ed
e p
ati
en
ts
Survenue des événements au cours du temps (cohorte 2)
Étude espagnole incluant deux cohortes rétrospectives de femmes enceintes
• cohorte 1 : 8 768 femmes enceintes (dont 73 VIH+), suivi de janvier 2001à juillet 2003
• cohorte 2 : 472 femmes enceintes VIH+, suivi de novembre 1985 à juillet 2003 2 % des enfants nés dans la cohorte 2 sont mort-nés (8 cas en 2 ans et demi) ;
0,005 % le sont dans la cohorte 1 (46 cas en 18 ans)
9191
La Lettre de l’Infectiologue
Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement et infection à VIH et infection à VIH (2)(2)
Analyse des facteurs de risque
CROI 2004 - D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé
Cohorte 1 - FDR (OR) Cohorte 2 - FDR (OR)
PrééclampsieGrossesse gémellaire (3,6)
Infection VIH (4,9)
Durée de la maladie(OR = 1,02 par mois supplémentaire)
Durée sous HAART pour le sous-groupe traité(OR = 1,01 par mois supplémentaire)
Mort-nésToxicomanie i.v. active (8,6)
Infection VIH (13,7)
Âge (1,2)
HAART avant la grossesse (7,9)
HAART pendant la grossesse (6,1)
9292
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (1)(1)
Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité de la névirapine chez les femmes enceintes
Modalités
• centres spécialisés de Californie du Sud
• période de recrutement : mars 1996 à novembre 2002
• toute femme ayant reçu un traitement par NVP au cours de la grossesse Résultats : 125 grossesses pour 117 femmes
• diagnostic du VIH en cours de grossesse : 43 %
• stade sida : 30 %
• pas de traitement antérieur : 50 %
• co-infection : VHB (2 %) et VHC (6 %)
• utilisation concomitante d’un INTI/IP : 73 %/16 %
• aucun cas de transmission maternofœtale
83 % CV < 400 copies/ml à la naissance
CROI 2004 - D'après F. Kramer, Los Angeles, abstract 923, actualisé
9393
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (2)(2)
Tolérance du traitement (117 femmes, 125 grossesses)
CROI 2004 - D'après F. Kramer, Los Angeles abstract 923, actualisé
0 5 10 15 20
7
3
6
8
3
9
Toxicité
Échec virologique
Non-observance
Rash isolé
transaminases
Rash + transaminases
Rashes de grade 1Transaminases de grade 2 (1) et 3 (2)
Grade 1 (n = 2)Grade 2 (n = 3)Grade 3 (n = 1)
Rashes (n = 3) Nausées/vomissements (n = 1) transaminases (n = 3)A
rrêt
NV
P =
19
To
xici
té N
VP
= 1
7
Grade 1 (n = 7)Grade 2 (n = 1)
9494
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP)névirapine (NVP) (3) (3)
Étude d’après une cohorte prospective sur les facteurs de la transmission de virus résistants après une dose de NVP
• 623 femmes enceintes avec un suivi pour 462 d’entre elles et pour 482 enfants• à l’accouchement : CD4 médian = 392/mm3 et CV médiane = 4,45 log10 copies/ml
Taux de transmission à 6 semaines après l’accouchement (4,1-10 semaines)
CROI 2004 - D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé
n Moyenne (%) IC 95 %
Population totale 455 8,6 6,0-11,1
Allaitement artificiel
353 7,9 5,1-10,8
Allaitement mixte 25 12,0 0-24,7
Allaitement maternel
70 11,4 4,0-18,9
Césarienne 189 7,4 3,7-11,1
9595
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (4)(4) - Survenue de la résistance aux INNTI - Survenue de la résistance aux INNTI
Résultats sur la résistance maternelle
• mutations de résistance aux INNTI : 39 % (dans les 6 mois post-exposition)
• facteurs associés à la résistance
• risque d’infection de l’enfant augmenté (x 2) en cas de résistance maternelle
CROI 2004 - D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé
Variable Analyse univariée RR Analyse multivariée RR
Taux de CD4/mm3 0,996 0,997
CV (log10 copies/ml) 1,5 1,3
Nombre de dosesde NVP reçues
1,6 2,8
Âge maternel 1,026 NS
Nombre de semainesaprès la dose de NVP
0,9 0,9
9696
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :ZDV versus ZDV-NVPZDV versus ZDV-NVP
Étude thaïlandaise, randomisée, en double aveugle comparant 3 schémas thérapeutiques• placebo-placebo : ZDV de S28 à l’accouchement chez la mère, jusqu’à J8
pour l’enfant, placebo de névirapine chez la mère et l’enfant• NVP-placebo : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère
+ placebo de névirapine chez l’enfant• NVP-NVP : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère + NVP
monodose chez l’enfant
CROI 2004 - D'après M. Lallemant, Paris, abstract 40LB, actualisé
En ITT : NVP-NVP versus placebo-placebo ; p = 0,00026
En OT: NVP-NVP versus NVP-placebo : non-infériorité
01234567
Placebo-placebo (n = 365)
NVP-placebo (n = 362)
NVP-NVP (n = 360)
ITT
Sous traitement
6,3 6,5
2,1 2,01,1 1,3
%
Taux de transmission de l’infection à l’enfant (à 6 mois)
9797
La Lettre de l’Infectiologue
Acquisition de VIH résistant à la NVP lors de la préventionAcquisition de VIH résistant à la NVP lors de la préventionde la transmission mère-enfant : conséquencesde la transmission mère-enfant : conséquences
Étude évaluant l’efficacité d’une trithérapie avec INNTI selon l’exposition des femmes à une seule dose de NVP lors de l’accouchement
• 42 femmes non exposées (médiane CV = 4,51 log10 copies/ml, CD4 = 182/mm3)
• 213 femmes exposées (médiane CV = 4,61 log10 copies/ml, CD4 = 169/mm3)
taux de résistance aux INNTI : 30,5 % à J12 chez les femmes exposées Résultats sur l’efficacité immunovirologique de la trithérapie avec INNTI
• à 6 mois, pas de différence sur l’évolution des CD4
• réponse virologique à 3 et 6 mois (< 50 copies/ml)
CROI 2004 - D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé
Non exposéesExposées/absence de mutation aux INNTI
Exposées + présence de mutation aux INNTI
* p < 0,001
59
75
4453*
4334*
0
20
40
60
80
3 mois 6 mois
Délai après introduction de 2 INTI + 1 INNTI
%
AR
N V
IH<
50
cop
ies/
ml
9898
La Lettre de l’Infectiologue
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :persistance prolongée de NVP après une dose uniquepersistance prolongée de NVP après une dose unique
Dosage de la névirapine après administration d’une dose unique à l’accouchement
250
200
150
100
50
5 10 15 20
IndétectableJours
NV
P (
ng
/ml)
(NVP CI50 = 3-30 ng/ml)
CROI 2004 - D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé
9999
La Lettre de l’Infectiologue
Taux de résistance du VIH chez la mère en fonction de la nature du traitement préventif
25
40
1815
67
39
12
03
11
2 2 0 00
10
20
30
40
50
60
70
80
HIVNET 0
12
HIVNET 0
23THAI
PACTG 316
SAINT
ANRS 075
PETRA A
PETRA B/S
AINT
PACTG 076
PACTG 185
Thai
PETRA A
PETRA B/S
AINT
ANRS 049
NVP
3TC
AZT
+ AZT +
≥ 1ARV
Po
urc
enta
ge
de
rési
stan
ce
Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :risque de sélection de résistance risque de sélection de résistance
CROI 2004 - D'après E. Abrams, New York, abstract 42, actualisé
100100
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé
Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (1)(1)
Étude prospective de l’association ddI (250 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j
Critères d’inclusion
• patients naïfs de traitement antirétroviral
• charge virale ≥ 10 000 copies/ml
• pas de restriction de CD4
Critères de non-inclusion
• présence de mutations K65R, M184V, L74V et/ou 3 TAMs comprenant M41L et/ou L210W, et/ou insertion 69
Critère principal de jugement
• CV < 50 copies/ml à S24
101101
La Lettre de l’Infectiologue
Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (2)(2)
Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S24
Patients inclus 24
CV médiane à l’inclusion (extrêmes) 4,91 log10 copies/ml (3,31-6,02)
CD4 médian à l’inclusion (extrêmes) 133/mm3 (4-475)
Patients ayant complété l’étude 2
Retrait consentement/perdus de vue 2
Arrêts pour échec virologique 20 (91%)
Médiane d’arrêt de traitement 16 semaines
Mutation M184V 20/20
Mutation K65R 10/20
CROI 2004 - D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé
102102
La Lettre de l’Infectiologue
Trithérapie d’INTI : TONUS Trithérapie d’INTI : TONUS (1)(1)
CROI 2004 - D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé
Étude prospective multicentrique ouverte de l’association
ABC (600 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j
Critères d’inclusion
• patients naïfs de traitement antirétroviral
• CD4 < 350/mm3
• pas de restriction de charge virale
Critère principal de jugement
• CV < 400 copies/ml à S48 Définition de l’échec virologique
• CV jamais < 400 copies/ml• rebond > 0,7 log10 copies/ml après une CV < 400 copies/ml
103103
La Lettre de l’Infectiologue
Trithérapie d’INTI : TONUS Trithérapie d’INTI : TONUS (2)(2)
Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S24
Patients inclus 36
CV médiane à l’inclusion 4,87 log10 copies/ml (2,01-5,88)
CD4 médian à l’inclusion 222 /mm3 (61-348)
Échecs 12 (8 primaires, 4 rebonds)
CV de base < 4 log10 copies/ml(n = 8) 0
4 < CV de base < 5 log10 copies/ml(n = 17) 5
CV de base > 5 log10 copies/ml(n = 11) 7
CROI 2004 - D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé
104104
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé
Patients naïfs de traitementCD4 > 25/mm3
Bras « induction-maintenance » (IM)
2 INTI + 1 INNTI + IP* (24-32 semaines)
Arrêt de l’IP entre S24 et S32si 2 charges virales consécutives < 50 copies/ml
Traitement « standard » (ST)
2 INTI + 1 INNTI (48 semaines)
60 patients 62 patients
*NVF : 44 patients LPV/r : 17 patients IDV : 1 patient
Quadrithérapie initiale : étude FORTE Quadrithérapie initiale : étude FORTE (1)(1)
Étude prospective, randomisée, contrôlée Schéma de l’étude
Critère de jugement : échec virologique
• CV > 50 copies/ml à S24 (et S32)
• rebond > 400 copies/ml après S32
105105
La Lettre de l’Infectiologue
Quadrithérapie initiale : étude FORTE Quadrithérapie initiale : étude FORTE (2)(2)
CROI 2004 - D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé
Bras n % 50 copies/ml p % 400 copies/ml p
Induction maintenance 53 81 0,07 100 0,01
Standard 49 65 86
100
75
50
25
00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Nombre d’échecs :- induction maintenance : 11- standard : 26
Semaines
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
en
tss
an
s é
ch
ec
vir
olo
giq
ue
au
-de
là d
e S
32
(%
) Induction maintenance
Standard
Résultats à S48
106106
La Lettre de l’Infectiologue
Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (1)(1)
Étude prospective internationale, multicentrique, ouverte, randomisée (3:2), comparant deux bras de traitement
• LPV/r 800/200 mg-TDF 300 mg-FTC 200 mg x 1/jversus LPV/r 400/100 mg x 2/j-[TDF 300 mg-FTC 200 mg] x 1/j
Critères d’inclusion
• patients naïfs de traitement antiviral
• CV > 1 000 copies/ml
• pas de critère de CD4
Critère principal de jugement
• CV < 50 copies/ml
• analyse en intention de traiter (ITT NC = F)
CROI 2004 - D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé
107107
La Lettre de l’Infectiologue
Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (2)(2)
Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S48
CROI 2004 - D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé
LPV/r x 1/j LPV/r x 2/j
n 115 75
CV médiane(log10 copies/ml) 4,8 (4,3-5,5) 4,6 (4,3-5,3)
CD4 médiane (/mm3) 214 (116-380) 232 (95-339)
CV < 50 copies/ml à S48 (ITT) 70 % 64 %
CV < 50 copies/ml à S48 (OT) 90 % 85 %
CD4 (/mm3) + 185 + 188
Arrêt de traitement 19 % 25 %
Diarrhée 16 % 5 % (p = 0,04)
108108
La Lettre de l’Infectiologue
Atazanavir Atazanavir boostéboosté chez le patient prétraité chez le patient prétraité
Essai prospectif randomisé ouvert
• patients prétraités par ≥ 2 HAART, en échec de INTI, INNTI et IP• médianes : ARN VIH plasmatique 4,4 log10 copies/ml, CD4 : 300/mm3
• ténofovir + 1 INTI
• atazanavir (ATV) 300 mg + RTV 100 mg x 1/j ( n = 119)
- versus ATV/SQV 400/1 200 x 1/j (n = 118)
- versus LPV/RTV 400/100 x 2/j (n = 110)
CROI 2004 - D'après E. DeJesus, Altamonte Springs, abstract 547, actualisé
ATV 300/RTV
LPV/ RTV
ATV 400/SQV
0
- 1
- 2
- 32 4 8 12 16 24 32 40 48
Semaines
C
V m
oy
en
ne
(lo
g10
C/m
l)
- 1,55- 1,87- 1,93
109109
La Lettre de l’Infectiologue
Enfuvirtide chez l’adolescent : étude T-20-310Enfuvirtide chez l’adolescent : étude T-20-310
Étude prospective multicentrique, ouverte, de phase I/II de l’enfuvirtideà la dose de 2 mg/kg/12 h avec optimisation du traitement de basechez des adolescents en échec thérapeutique
Caractéristiques à J0
• 28 enfants (âge médian : 14 ans)
• CV médiane : 5,3 log10 copies/ml
• CD4 médiane : 71,5/mm3
• score de sensibilité génotypique à J0 : (0-1) : 25 % ; (2-3) : 50 % ;(4-5) : 14,3 % ; ND : 10,7 %
Évolution sous traitement
• huit arrêts de traitement (dont un pour intolérance)
• 79 % de réaction modérée au site d’injection, un cas de cellulite sévère
• efficacité à S24 (médiane) CV : - 0,59 log10 copies/ml
CD4 : + 139/mm3
CROI 2004 - D'après A. Wiznia, New York, abstract 929, actualisé
110110
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé
Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (1)(1)
Étude ACTG A5102, prospective, multicentrique, randomisée, comparative Objectif : évaluer l’efficacité de 3 cures d’IL-2 dans le maintien des CD4
au-dessus de 350/mm3 après arrêt thérapeutique Critères d’inclusion
• charge virale sous traitement < 200 copies/ml depuis plus de 6 mois
• CD4 > 500/mm3
Étape 1 : poursuite du traitement antiviral
• bras A 3 cycles d’IL-2 espacés de 8 semaines
• bras B traitement antiviral seul Étape 2
• interruption de traitement pour tous les patients dont les CD4 sont > 500/mm3 à la fin de l’étape 1 (S24)
• reprise de traitement si CD4 ≤ 350/mm3
111111
La Lettre de l’Infectiologue
Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (2)(2)
Résultats (médiane)
A
(IL-2)
B
(pas d’IL-2)
n 23 24
CD4 à l’inclusion (/mm3) 790 818
CD4 à l’arrêt
du traitement (/mm3)1 331 757
CD4 à S24/S48 (/mm3) 661/671 540/480,5
Charge virale
(log10 copies/ml) à S84,23 4,20
Nombre de sujets
reprenant un traitement2 6
CROI 2004 - D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé
0,0
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0
0,4
0,3
0,2
0,1
8 18 24 32 40 48 58 64 72 80 88 96
Log-rank test p = 0,039
Semaines de l’étape 2
Pro
po
rtio
n d
es
pa
tie
nts
(%
)
A
B
Délais de reprise de traitement
112112
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2003 - D’après L. Desquilbet, Le Kremlin-Bicêtre, abstract 397, actualisé
Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (1)(1)
Cohorte PRIMO
• 58 patients recrutés après 1996
- traitement antirétroviral au plus tard 6 mois après la primo-infection
- interruption du traitement ARV alors que leur ARN VIH plasmatiqueétait < 500 copies/ml depuis 17 mois (médiane)
• durée médiane de l’interruption : 10 mois Cohorte SEROCO
• 116 patients enrôlés au moment de la primo-infectionet suivis entre 1988 et 1996
CV log10 copies/ml : moyenne (IC 95 %)M24 M36
après primo-infection
Estimée 12 mois après l’interruptiondu traitement dans PRIMO
3,91 (3,56-4,26) 3,86 (3,55-4,17)
Observée au cours de l’histoire naturelledans SEROCO
4,10 (3,92-4,28) 3,94 (3,74-4,14)
113113
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé
Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (2)(2)
PRIMSTOP (ANRS 100) : essai prospectif multicentrique ouvert
• 26 patients en primo-infection ; 29 patients inclus
• d4T-ddI-NFV-HU ; 3 ITP (S34 ; S48 ; S62)
• à S84, arrêt du traitement et suivi jusqu’à S108
• CV constamment < 50 copies/ml entre S84 et S108 : 1 (4 %)
• CV constamment < 1 000 copies/ml entre S84 et S108 : 5/26 (19 %)
• aucun patient n’a repris le traitement entre S84 et S108(critères de reprise : syndrome rétroviral aigu, ARN-VIHplasmatique > 50 000 copies/ml, CD4 < 300/mm3)
114114
La Lettre de l’Infectiologue
Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (3)(3)
CROI 2004 - D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé
Essai PRIMSTOP : évolution de l’ARN VIH plasmatique au cours de l’essai
7
6
5
4
3
2
1
Méd
iane
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g 10 c
opi
es/m
l
Semaines 0 464 488 5012 5216 20 24 28 34 5836 6242 66 6870 72 78 82 84 8688 9092 96 100 104 10864n 24 2326 2526 2425 2324 26 25 26 25 2522 2426 22 2421 25 23 25 24 2225 2124 24 25 23 2626
ITP :
115115
La Lettre de l’Infectiologue
Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA)Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA)
VISTA (ANRS) : étude pilote, multicentrique, prospective évaluant le maintiendes mutations de résistance sous un traitement antirétroviral « allégé »(IDV/r 200/100 mg x 2 + 3TC 150 mg x 2)
• inclusion de 26 patients très largement prétraités sans alternative thérapeutique- durée sous traitement : 8 ans
- CD4 médian = 340/mm3 et CV médiane = 4,48 log10 copies/ml
• suivi jusqu’à S24 (réalisation du génotype à J0 et à S24) Résultats
• à S24 : diminution médiane de 49 CD4/mm3 et augmentation médiane de 0,22 log• pendant l’étude, 10 patients sur 26 ont une baisse de CD4 25 %
et/ou une augmentation de CV 0,7 log• pente des CD4 non différente entre avant et après l’inclusion (- 6,9 versus - 9,8
CD4/mois)• absence d’évolution génotypique entre J0 et S24
CROI 2004 - D'après O. Launay, Paris, abstract 649, actualisé
Nombre médian Mutations aux INTI Mutations aux INNTI Mutations aux IP Mutations totales
Inclusion (n = 24) 5,5 (3-8) 1 (0-3) 8 (4-11) 15 (11-21)
Semaine 24 (n = 24) 5,5 (4-8) 1 (0-3) 8 (5-11) 15 (11-22)
116116
La Lettre de l’Infectiologue
Reverset™ Reverset™ (1)(1)
Reverset™ (D-D4FC) : nouvel inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
• actif in vitro sur :
- VIH-1, VIH-2
- souches résistantes à l’AZT, au TDF ou au 3TC
• longue demi-vie plasmatique (5,2 h) et du composé triphosphorylé (17 h)
• pas de toxicité mitochondriale in vitro
• biodisponibilité autorisant la voie orale Essai clinique RVT-202, contrôlé, en double insu contre placebo
• évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du Reverset™
• critères d’inclusion : patients VIH+, naïfs de traitement antiviral,CV > 5 000 copies/ml, CD4 > 50/mm3
• monodose journalière de 50, 100 ou 200 mg pendant 10 jours• à l’inclusion : CV médiane 4,29 log10 copies/ml, CD4 médiane 468/mm3
CROI 2004 - D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé
117117
La Lettre de l’Infectiologue
Reverset™ Reverset™ (2)(2)
Résultats• réduction moyenne charge virale à J11 : - 1,67, - 1,74 et - 1,77 log10 copies/ml
pour les doses de 50, 100 et 200 mg/j
CROI 2004 - D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé
Var
iati
on
de
CV
(lo
g1
0 c
op
ies/
ml)
Jours
- 2,5
- 2,0
- 1,5
- 1,0
- 0,5
0,0
0,5
0 10 20 30 40
200
100
50
PlaceboPériode
de traitement
118118
La Lettre de l’Infectiologue
Activité du ReversetActivité du Reverset™sur les isolats de VIH ™sur les isolats de VIH in vitroin vitro
D67
N/K
70R
/M18
4V/T
215Y
/K21
9Q
Données de VIRCO (R. Geleziunas, et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2003 ; 14 : 49-59)
3,2 2,7
0,2 0,6 0,4 0,2
- 0,6 - 0,8 - 0,8 - 0,6 - 0,3
1,4
- 0,9
18,4
23,5
-5
5
10
15
20
25M
oyen
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souc
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sauv
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K65R
K65R
+V17
9D
K65R
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4L+K
122E
L74V
M18
4V
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T215
YM
184V
/T21
5Y
D67
N/K
70R
/T21
5Y/K
219Q
D67
N/K
70R
/K10
3N/T
215Y
M41
L/D
67N
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+ 10
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M41
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3N/M
184V
/T21
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Ser
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151
MD
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ou
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sau
vag
es
CE90 moyenne des souches sauvages = 1,6 M
0,4
- 0,4
Cmax à la dose de 200 mg = 6,2 fois la CE90 souches sauvages (9,8 M)
CROI 2004 - D’après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé
119119
La Lettre de l’Infectiologue
Analogues de la deoxycytidine : SPD754Analogues de la deoxycytidine : SPD754
CROI 2004 - D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé
S
O
N
N
O
NH2
OH
ON
N
O
NH2
OH
O
SOH
N
N
O
NH2
O
SOH
N
N
O
NH2
F
SPD754
ddC
3TC
FTC
120120
La Lettre de l’Infectiologue
SPD754 : phase ISPD754 : phase I
SPD754 : analogue de la deoxycytidine Études précliniques
• activité sur VIH-1 résistant à AZT, 3TC
• pas de toxicité mitochondriale in vitro Pharmacologie
• phosphorylation initiale régulée par la deoxycytidine kinase
• potentialité pour une interaction compétitive avec le 3TC Essai de phase I : volontaires sains
• comparaison SPD754 (600 mg x 2/j) seul versus 3TC (300 mg x 1/j) seul versus association SPD754 + 3TC
• résultats
- pas d’interaction pharmacocinétique plasmatique
- le 3TC ou l’un de ses métabolites est antagonistede la monophosphorylation du SPD754 ( d’un facteur 6 du SPD-754TP)
- réduction importante de l’activité du SPD754 vis-à-vis du VIH-1en présence de 3TC (facteur 2-3)
CROI 2004 - D'après R. Bethell, Laval, abstract 138 ; P. Collins, Laval, abstract 526 ;C. Locas, Laval, abstract 527 ; J. Adams, Morrisville, abstract 599, actualisés
121121
La Lettre de l’Infectiologue
Interaction du 3TC et du SPD754Interaction du 3TC et du SPD754
Pharmacocinétique intracellulaire du 3TC-TP et du SPD754-TP seulset en association
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 6 12 18 24Heures
Ta
ux
mo
ye
n i
ntr
ac
ell
ula
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[3
TC
-TP
] (p
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s)
3TC seul3TC + SPD754 SPD754 seul SPD754 + 3TC
Heures
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 4 8 12
Ta
ux
mo
ye
n i
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ac
ell
ula
ire
[S
PD
75
4-T
P]
(pm
ol/
106
ce
llu
les
)
CROI 2004 - D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé
122122
La Lettre de l’Infectiologue
TMC114 : phase II TMC114 : phase II (1)(1)
Étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée de phase II : TMC114/r versus poursuite du traitement habituel
Critères d’inclusion
• échec virologique sous traitement par INTI + ≥ 1 IP, CV > 2 000 copies/ml
• antécédent de traitement par 2 à 4 IP Randomisation
• poursuite du traitement en cours (groupe contrôle) versus poursuite INTI et substitution IP par TMC114/r
• 3 doses de TMC114/r testées : 300/100 mg x 2/j, 600/100 mg x 2/j,900/100 mg x 1/j
• durée de traitement : deux semaines
CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533 ;S. De Meyer, Mechelen, abstract 620, actualisés
123123
La Lettre de l’Infectiologue
TMC114 : phase II TMC114 : phase II (2)(2)
Données à l’inclusion
• à l’inclusion 53 % (n = 26) des patients ont un virus résistant à tous les IP commercialisés (hors atazanavir), et seulement 22 % ont un virus sensible à 2 IP ou plus
300/100 mg
x 2/j
900/100 mg
x 1/j
600/100 mg
x 2/jContrôles
n 13 13 12 12
CV médiane (log10 copies/ml) 4,16 4,36 4,32 4,16
CD4 médiane (/mm3) 409 234 262 304
Mutations primaires associées
à la résistance aux IP (médiane)3 3 2 3
Mutations associées
à la résistance aux IP (médiane)6 6 6 8
sensibilité au TMC114 (médiane) x 1,6 x 2 x 1,8 x 1,5
CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé
124124
La Lettre de l’Infectiologue
TMC114 : phase II TMC114 : phase II (3)(3)
Résultats : diminution médiane de la charge virale à J14
CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé
300/100 mg x 2/j(n = 13)
900/100 mg x 1/j(n = 10)
600/100 mg x 2/j(n = 12)
Tous (TMC114)(n = 35)
Contrôle(n = 11)
0,02
- 1,38*- 1,24* - 1,25**
- 1,50*
- 2
- 1,5
- 1
- 0,5
0
0,5
*p < 0,001 versus contrôles ; **p < 0,05 versus contrôles
AR
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ml
125125
La Lettre de l’Infectiologue
GW873140 : évaluation de l’activité anti-CCR5GW873140 : évaluation de l’activité anti-CCR5par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux
873140 CCR5-specific mAb CCR5
CROI 2004 - D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé
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La Lettre de l’Infectiologue
GW873140 : phase IGW873140 : phase I
GW873140 : antagoniste du récepteur CCR5 CE50 : 1-5 nM Biodisponibilité permettant une utilisation par voie orale Étude randomisée en double insu contre placebo chez des volontaires sains
• doses croissantes : de 50 mg x 1/j (dose unique) à 800 mg x 2/jpendant 7 jours (doses multiples)
• tolérance clinique : pas d’effets indésirables de grade 3 ou 4
- une diarrhée de grade 2 (600 mg x 2/j)
- pas d’augmentation de l’espace QT
• tolérance biologique : événements grade 2 ou 3 lipase : 3 patients (600 mg x 2/j et 800 mg x 2/j) CPK : 2 patients (400 mg x 2/j et 800 mg x 2/j)
• taux médian d’occupation du récepteur CCR5 > 97 % 12 heuresaprès la dernière administration (doses multiples) [voir diapositive suivante]
CROI 2004 - D'après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé
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La Lettre de l’Infectiologue
GW873140 : occupation du récepteur CCR5GW873140 : occupation du récepteur CCR5
200 mg
400 mg
600 mg
800 mg
0
20
40
60
80
100
0 2 24 2 12
Délai après dose (heure)
Tau
x m
éd
ian
d’o
ccu
pat
ion
(%
)
Dose unique (J1) Doses multiples (J8)
CROI 2004 - D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé
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La Lettre de l’Infectiologue
SCH-D : phase I SCH-D : phase I (1)(1)
SCH-D : inhibiteur du récepteur CCR5 Plus actif et meilleure biodisponibilité que le SCH-C Étude comparative, randomisée, contrôlée de phase I contre placebo (n = 48)
• comparaison 3 doses de SCH-D : 10 mg x 2, 25 mg x 2 et 50 mg x 2/j
• Pour chaque groupe : 12 patients sous SCH-D et 4 patients sous placebo
• 14 jours de traitement Critères d’inclusion
• pas de traitement antiviral dans les 8 semaines précédentes
• CD4 > 250/mm3
• 5 000 < CV < 200 000 copies/ml Caractéristiques à l’inclusion
CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé
10 mg x 2/j 25 mg x 2/j 50 mg x 2/j Placebo
CD4/mm3 (médiane) 486 472 369 465
CV/copies/ml (médiane) 36 299 43 684 105 582 81 053
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La Lettre de l’Infectiologue
SCH-D : phase I SCH-D : phase I (2)(2)
Résultats : diminution dose-dépendante de la charge virale
CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé
Va
ria
tio
n d
e C
V (
log
10 c
op
ies
/ml)
0,5
0,0
- 0,5
- 1,0
0 30
Période de traitement
10 20 25Jours
155
- 1,5
10 mg x 2/j 25 mg x 2/j Placebo50 mg x 2/j
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La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après G. Hanna, Princeton, abstracts 141 et 535, actualisés
à J8 Diminution maximale
800 mg x 2/j - 0,72 [- 1,37 ; + 0,34] - 1,01
1 800 mg x 2/j - 0,96 [- 1,95 ; + 0,03] - 1,23
Placebo - 0,02 - 0,19
BMS-488043 : phase IBMS-488043 : phase I
BMS-488043 : inhibiteur d’entrée• bloque la fixation entre le récepteur CD4 et la gp120
Étude AI430-003• phase I, randomisée, contrôlée• doses : 800 mg x 2/j (n = 12) versus 1 800 mg x 2/j (n = 12)
versus placebo (n = 6) x 8 jours• 30 patients VIH+ sans traitement antiviral depuis plus de 16 semaines
Résultats : moyenne [extrêmes] de diminution de la CV (log10 copies/ml)
• tolérancepas d’effets indésirables gravespas d’anomalies biologiques de grade 3 ou 4
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