La myosite à inclusions

R

M

L

I

OSP

HD

MMMPHT

KISMPMT

0h

ARTICLE IN PRESSG ModelEVMED-4646; No. of Pages 8

La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ise au point

a myosite à inclusions

nclusion-body myositis

. Benvenisteervice de médecine interne 1, centre de référence des pathologies neuromusculaires Paris-Est, DHU i2B, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, hôpitalitié-Salpêtrière, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :yosite à inclusionsyosite

hysiopathologieistologie musculaireraitement

r é s u m é

La myosite à inclusions sporadique survient en moyenne au début de la soixantaine et touche troishommes pour une femme. C’est une myopathie lentement évolutive, non létale, mais qui finit par êtretrès handicapante. Phénotypiquement, la maladie touche exclusivement la musculature volontaire et necomprend pas d’autre atteinte viscérale. Il s’agit d’une myopathie axiale (camptocormie, trouble de ladéglutition) et des ceintures (notamment des quadriceps), mais aussi de la musculature distale (notam-ment des fléchisseurs des poignets et des doigts). Ces atteintes sont bilatérales et asymétriques. Auxmembres supérieurs, le côté dominant est souvent plus longtemps préservé. La présentation clinique esttrès évocatrice et le diagnostic est affirmé par la biopsie musculaire qui retrouve des infiltrats inflam-matoires endomysiaux (la myosite) et des dépôts amyloïdes généralement à proximité des vacuoles (lesinclusions). Il y a débat à ce jour pour savoir si cette maladie est originellement de nature auto-immuneou dégénérative. Quoi qu’il en soit, les immunosuppresseurs habituels (corticoïdes, azathioprine, métho-trexate) ou les immunoglobulines polyvalentes ont fait la preuve de leur inefficacité voire de leur effetdélétère. En attendant les résultats des essais thérapeutiques débutants, seul le maintien d’une certaineactivité physique (kinésithérapie motrice, autoprogramme, etc.) ralentit la vitesse de progression de lamaladie.

© 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne(SNFMI).

eywords:nclusion-body myositisIBMyositis

athophysiologyuscle pathology

reatment

a b s t r a c t

Sporadic inclusion-body myositis (sIBM) presents in average at the sixth decade of life and affects threemen for one woman. It is a non-lethal, slowly progressive but disabling disease. Except the striatedmuscles, no other organs (such as the interstitial lung) are involved. The phenotype of this myopathy isparticular since it involves the axial muscles (camptocormia, swallowing dysfunction) and limb girdle(notably the quadriceps) but also the distal muscles (in particular the fingers’ and wrists’ flexors) in abilateral but non-symmetrical manner. The clinical presentation is then very suggestive of the diagnosis,which remains to be proven by a muscle biopsy. Histological features defining the diagnosis associateendomysial inflammatory infiltrates with frequent invaded fibres (the myositis) and amyloid depositsgenerally accompanying rimmed vacuoles (the inclusions). There is still today a debate to know if this
disease is at its beginning a degenerative or an auto-immune condition. Nonetheless, usual immunosup-pressive drugs (corticosteroids, azathioprine, methotrexate) or polyvalent immunoglobulines remainineffective and even may worsen the handicap. Some controlled randomized trials will soon be launchedfor this condition, but for now, the best therapeutic approach to slow down the rapidity of progressionof the disease is to maintain muscle exercise with the help of the physiotherapists.
© 2013 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine

Pour citer cet article : Benveniste O. La myosite à inclusions. Rev Med

Adresse e-mail : [email protected]

248-8663/$ – see front matter © 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société nattp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.001

interne (SNFMI).

1. Introduction

Interne (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.001

Le groupe des myopathies inflammatoires est hétérogène.Depuis la première classification en 1975 de Peter et Bohan [1]qui définissait la dermatomyosite (DM) et la polymyosite (PM),

tionale française de médecine interne (SNFMI).

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.001


http://www.sciencedirect.com/science/journal/02488663

mailto:[email protected]


ING ModelR

2 édecin

dsil[ccp

s(tiàapdnf

MpsCfsc

2

mqllà

F(

ARTICLEEVMED-4646; No. of Pages 8

O. Benveniste / La Revue de m

’autres entités ont été reconnues, notamment, la myosite à inclu-ions (MI) en 1995 [2] et les myopathies nécrosantes à médiationmmune en 2004 [3,4]. Ces entités correspondent à des maladies àa physiopathologie et au génie évolutif bien différent (pour revue5]). Toutes ces myopathies (généralement des ceintures) ont enommun d’être acquises et d’avoir une histologie musculaire asso-iant des phénomènes de nécrose et régénération, souvent accom-agnés (mais pas toujours) d’infiltrats inflammatoires [2,3,6].

Les myopathies à inclusions regroupent diverses maladies pré-entant les mêmes inclusions : des myopathies héréditaires raresquelques familles seulement sont décrites et seules deux muta-ions pathologiques sont rapportées) et la MI sporadique qui nousntéresse. Les formes héréditaires comptent les myopathies dues

la mutation du gène UDP-N-acétylglucosamine-2-épimerase/N-cétylmannosamine kinase (GNE, autosomique récessive) quieuvent parfois présenter une composante inflammatoire [7], etu gène p97/VCP (valosin-containing protein, autosomique domi-ante) également associée à une maladie de Paget et une démence

ronto-temporale [8].Les premiers cas rapportés de probable formes sporadiques de

I datent des années 1960 [9,10]. Le terme de MI a été employéour la première fois en 1971 pour des patients étiquetés PM pré-entant des inclusions tubulo-filamentaires sur leur biopsie [11].ette myosite est pourtant bien distincte des PM, notamment du

ait de sa résistance à la corticothérapie ou aux immunosuppres-eurs [12], et d’ailleurs, jusqu’à récemment, la MI était souventonsidérée comme une PM corticorésistante.

. Épidémiologie

Les MI représentent, selon les séries, 15 à 30 % de l’ensemble desyosites. La MI débute « toujours » après l’âge de 50 ans (même si


uelques cas sont décrits chez des trentenaires), où elle est alorsa myopathie inflammatoire la plus fréquente. Une enquête austra-ienne en 2000 rapporte une prévalence de 9,3 par million, ajustée

35,5 par million chez les plus de 50 ans [13]. Une autre étude

ig. 1. Atteintes musculaires et amyotrophies typiques de la myosite à inclusions : atteinB) ; et atteinte distale avec amyotrophie majeure des longs fléchisseurs des doigts renda

PRESSe interne xxx (2013) xxx–xxx

retrouve une prévalence de 4,9 par million en Hollande [14]. LesMI touchent le plus souvent l’homme (sex-ratio de 3 pour 1). Cer-tains facteurs génétiques doivent avoir un rôle comme le suggèrel’association de MI avec certains gènes comme HLA DRB1*0301 [15]ou HLA-B8-DR3 [16]. C’est aussi sans doute pourquoi l’incidencedans les populations non caucasiennes (comme par exemple lesAméricains d’origine africaine et les Amérindiens) est moins élevée[17]. L’importance des déterminants génétiques est aussi soulignéepar le fait que la maladie a été une fois décrite chez de vrais jumeaux[18] ou dans certaines familles [19]. Pour autant, aucune muta-tion monogénique (telle que celle retrouvée sur les gènes GNE oup97/VCP) n’a été mise en évidence au cours des MI sporadiques. Uneétude de Genome-wide Association Study (GWAS) par un consor-tium international réunissant plusieurs milliers de patients est encours.

3. Histoire naturelle, présentation clinique, examenscomplémentaires et critères diagnostiques

Le début de la maladie est insidieux sur des mois. L’âge médianest alors à 61 ans [12]. Le déficit moteur touche la musculaturestriée de fac on bilatérale mais asymétrique. Il s’agit d’un déficitprédominant sur les muscles proximaux mais aussi distaux, notam-ment les ceintures scapulaire, pelvienne, les muscles axiaux (nuquetombante, camptocormie) mais aussi les fléchisseurs des doigts, laloge antéro-externe de jambe. Ainsi, l’atteinte sélective et asymé-trique de certains muscles est très évocatrice : atteinte du tibialantérieur et du quadriceps aux membres inférieurs, des fléchisseursdu poignet et des doigts, des palmaires aux membres supérieurs(Fig. 1) et fait d’ailleurs partie des critères diagnostiques retenuspar Griggs et al. [2] (Tableau 1). Un des modes d’entrée classiquedans la maladie est, pour un patient jardinier ou bricoleur qui vient


de prendre sa retraite, son impossibilité de se relever de la posi-tion accroupie ou à monter une marche un peu haute. Des troublesde la déglutition sont également fréquents et retrouvés dans plusde 50 % des cas [12], ils peuvent alors grever le pronostic. Ils sont

te proximale avec amyotrophie des deltoïdes (A), des biceps (A) et des quadricepsnt la flexion des doigts impossible (A).


ARTICLE IN PRESSG ModelREVMED-4646; No. of Pages 8

O. Benveniste / La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx 3

Tableau 1Critères diagnostiques de la myosite à inclusions.

Caractéristiques cliniques et d’examens complémentaires Classification Caractéristiques histologiques

Compatible avec la MI MI définie histologiquement Infiltrats endomysiauxFibres envahiesVacuolesGranulations marquées par le rouge Congo ou crystal violet ou tauhyperphosphorylé (SMI-31) ou p62/SQSTM1 ou TDP-43 [23] oufilaments de 15–18 nm

Durée > 6 moisÂge > 30 ansEMG compatibleFaiblesse des quadriceps > fléchisseurs de hancheEtFaiblesse des fléchisseurs des doigts > abducteurs d’épaule

MI définie cliniquement Infiltrats endomysiauxou

CMH de classe 1sansGranulations marquées par le rouge Congo ou crystal violet ou tauhyperphosphorylé (SMI-31) ou p62/SQSTM1 ou TDP-43 [23] oufilaments de 15–18 nm

Durée > 6 moisÂge > 30 ansEMG compatibleFaiblesse des quadriceps > fléchisseurs de hancheOuFaiblesse des fléchisseurs des doigts > abducteurs d’épaule

MI possible Infiltrats endomysiauxou

CMH de classe 1sansGranulations marquées par le rouge Congo ou crystal violet ou tauhyperphosphorylé (SMI-31) ou p62/SQSTM1 ou TDP-43 [23] oufilaments de 15–18 nm

DM

rrac[dgda

p

•

•

Fs

’après [34].I : myosite à inclusions.

arement inauguraux (moins de 10 % des cas), quoiqu’ils puissentester isolés [12]. La maladie est en moyenne diagnostiquée cinqns après les premiers signes (par une biopsie musculaire), et elleonduit les patients au fauteuil roulant en une quinzaine d’années12] (Fig. 2A). En revanche, elle n’est pas létale (Fig. 2B), l’âge deécès des patients est en effet superposable à celui de la populationénérale [12,20] et les causes de décès sont rarement imputableirectement à la MI [12,20]. L’histoire naturelle de la maladie estinsi résumée sur la Fig. 2.

Comme pour les autres myosites, le diagnostic clinique est étayéar :

l’élévation du taux sérique des CPK qui comparativement auxDM/PM est souvent plus faible : leur taux reste en dec à de 12 × N(Tableau 1) et il est habituellement à 3–4 × N ;l’EMG retrouve souvent un syndrome myogène mais, de fac on


non rare, la présence de potentiels d’unité motrice larges ou defasciculations qui peuvent faire discuter une atteinte de la corneantérieure ;

ig. 2. A. Histoire naturelle de la myosite à inclusions. B. Courbe Kaplan Meier deurvie des patients MI, d’après les données publiées dans [12].

• l’IRM musculaire peut, avec une spécificité et une sensibilitéqui restent à définir, retrouver des caractéristiques orientant lediagnostic vers la MI [21]. Comparativement aux PM/DM, lesMI présentent plus d’atrophie et d’involution graisseuse qued’inflammation, avec notamment une atteinte assez élective duchef médial des gastrocnémiens [21] ;

• finalement c’est la biopsie musculaire qui pose de fac on définitivele diagnostic [2].

4. Lésions histologiques spécifiques et physiopathologie dela myosite à inclusions

La biopsie musculaire montre typiquement une formule ori-ginale qui combine infiltrats inflammatoires (la myosite) et desimages de myodégénérescence (les inclusions). Ces inclusionsapparaissent au sein des myocytes sous forme de vacuolisationset d’accumulations d’agrégats congophiliques et éosinophiles, ubi-quitinés. Leur composition est remarquablement analogue à celledes dépôts retrouvés dans le système nerveux central au cours dela maladie d’Alzheimer. Elles sont, en effet, constituées de pro-téines caractéristiques de cette maladie : �-amyloïde, précurseur�-amyloïde, tau phosphorylée, préséniline-1 [22]. Les vacuoles,visibles en microscopie optique, sont souvent bordées (mais pastoujours) et font de 3 à 30 microns de diamètre au sein du cyto-plasme des fibres musculaires normales ou atrophiques (Fig. 3Aet B). Historiquement, la microscopie électronique permettait demettre en évidence ces inclusions tubulo-filamentaires, rectilignesou curvilignes, de 15 à 18 nm de diamètre, dans le cytoplasme, plusrarement dans les vacuoles ou dans les noyaux (Fig. 3C) et quicorrespondent aux granulations éosinophiles. Elles permettaientd’affirmer le diagnostic. Aujourd’hui, la présence de marqueursrévélés par immunohistochimie remplace avantageusement lamicroscopie électronique pour le diagnostic histopathologique[23]. Nous avons ainsi montré que l’on retrouve des signaux danscertaines fibres après marquage par les anticorps dirigés contrel’ubiquitine, la protéine précurseur �-amyloide (A�PP), A�, SMI-31, SMI-310, Tar-DNA binding protein-43 (TDP-43) (Fig. 3D) et p62,


ces deux derniers marquages étant les plus sensibles et ceux quenous recommandons pour le diagnostic en routine [23].

L’origine de la formation de ces vacuoles n’est pas parfaitementcomprise. Néanmoins, différentes expériences dans des modèles



4 O. Benveniste / La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx

Fig. 3. Coupes de muscle congelé montrant les aspects histologiques de la myosite à inclusions : vacuoles bordées (flèches), coloration par l’hématoxyline-éosine (A) etp té desl ltratsc

apautAsarsvgd

fdg

t

ar le trichrome de Gomori (B), inclusions tubulo-filamentaires (dans ou à proximi’anticorps anti-TDP43, correspondant aux inclusions tubulo-filamentaires (D), infioloration par le trichrome de Gomori (E).

nimaux montrent que l’expression forcée de différents types derotéines amyloïdes (�APP42, gelsolin) conduit à une myopathievec faiblesse musculaire, apparition de vacuoles et en parallèlene augmentation des marqueurs des voies classiques de dégrada-ion des protéines (voies du protéasome et de l’autophagie) [24,25].insi, il apparaît que quand les systèmes de dégradation protéiqueont dépassés (pour quelque raison que ce soit) on assiste à uneccumulation (ici dans les fibres musculaires) de protéines malepliées et ubiquitinées sous forme de dépôts amyloïdes. C’estans doute ce même phénomène qui explique l’apparition desacuoles au cours des myopathies héréditaires par mutation duène p97/VCP, car ce complexe participe à la régulation des voies deégradation des protéines via le protéasome et l’autophagie [26].

On observe, par ailleurs, des anomalies mitochondriales sousorme de fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres) ou d’absence


’activité cytochrome oxydase (fibres COX négatives). Il s’y associeénéralement des délétions de l’ADN mitochondrial [27].

À ces lésions élémentaires s’associent des infiltrats inflamma-oires (Fig. 3B et E). Ceux-ci sont constitués principalement de

vacuoles), microscopie électronique (C), dépôts intracytoplasmiques marqués par inflammatoires endomysiaux (*, B), fibre envahie par un infiltrat inflammatoire,

macrophages et de lymphocytes T CD8+ [27], témoignant d’unmécanisme d’immunité à médiation cellulaire. On peut, en effet,observer des fibres musculaires intactes envahies par les lympho-cytes CD8+ activés (DR + ) [28] et une expression anormale desmolécules HLA de classe I sur des fibres musculaires non nécro-tiques. Des expansions oligoclonales de lymphocytes T CD8+ ontpu être mis en évidence par l’étude du répertoire de leur TCR [29].Ces accumulations de lymphocytes T peuvent persister de nom-breuses années in situ quel que soit le stade évolutif des patients[30].

Si l’existence de ces anomalies semble donc en faveur d’unecontribution dysimmunitaire au processus physiopathologiqueconduisant aux MIs, elles ne prouvent pas pour autant un pri-mum movens auto-immun. Il est remarquable, en effet, que lesMI soient dans leur très grande majorité résistantes aux trai-


tements immunosuppresseurs contrairement aux PM/DM [12].D’autre part, il est connu que d’autres myopathies ne relevantpas d’un mécanisme auto-immun peuvent également être accom-pagnées d’un infiltrat inflammatoire, comme, par exemple, celles



O. Benveniste / La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx 5

Tableau 2Essais prospectifs, randomisés, en double insu (sauf [43]) dévolus aux myosites à inclusions.

Essais n Traitement Durée Efficacité

Dalakas et al., 1997 [40] 19 IgIV ou placebo 3 mois Aucune

Walter et al., 2000 [51] 22 IgIV ou placebo 6 mois puis cross-over Aucune

Dalakas et al., 2001 [41] 36 Pred + IgIV ou placebo 3 mois Aucune

Muscle Study Group, 2001 et 2004 [36,37] 60 IFN�1a ou placebo 6 mois Aucune

Rutkove et al., 2002 [39] 19 Oxandrolone ou placebo 3 mois Aucune

Badrising et al., 2002 [52] 44 MTX ou placebo 12 mois Aucune

TX +

I TX :

l[

c

•

•

spdq(palstj

5

llcmmnc

Lindberg et al., 2003 (essai ouvert) [43] 11 MTX ou M

gIV : immunoglobulines polyvalentes par voie intra-veineuse ; Pred : prednisone ; M

iées à un déficit héréditaire des gènes codant pour la dysferline28].

Des arguments exposés précédemment, deux hypothèses prin-ipales peuvent expliquer la genèse des MI :

il est possible que la MI soit primitivement une maladieauto-immune dont le facteur déclenchant reste inconnu etdont l’infiltrat inflammatoire entraîne l’accumulation de pro-téines caractéristiques de la dégénérescence par l’élévationdans le microenvironnement musculaire de cytokines pro-inflammatoires ou de radicaux libres induisant des altérationsmitochondriales, dépassant ainsi les capacités de dégradationprotéique. En faveur de cette hypothèse, on retrouve l’associationdes MI avec différents haplotypes HLA DRB1*0301 [17] ou HLA-B8-DR3 [16] et le fait que les MI soient associées de fac on non rareà d’autres maladies auto-immunes [31]. Enfin, des auto-anticorps(anti-cytosolic 50-nucleotidase IA) assez spécifiques des MI com-mencent à être également décrits chez plus d’un tiers des patients[32] ;il est également possible que la MI soit une maladie initiale-ment dégénérative, dont le facteur déclenchant reste inconnu,où l’accumulation des protéines de la dégénérescence induiraitune réponse immunitaire cytotoxique secondaire vis-à-vis desfibres musculaires les présentant. En faveur de cette hypothèse,on retrouve la résistance des MI aux traitements immunosup-presseurs [12].

Ces deux hypothèses physiopathologiques ne sont pas néces-airement mutuellement exclusives, car les deux phénomènesourraient être intriqués et survenir à différents stades de la mala-ie. Une telle situation est connue au cours de la sclérose en plaqueui comprend des formes rémittentes et des formes progressivesprimaires ou secondaires). Les formes rémittentes affectent desatients plus jeunes, sont liées à des lésions inflammatoires et sontccessibles au traitement par les immunosuppresseurs, tandis quees formes progressives surviennent chez des patients plus âgés,ont liées à des lésions de dégénérescence et sont résistantes auxraitements [33]. La physiopathologie exacte des MI reste donc à ceour encore inconnue.

. Critères diagnostiques

Griggs et al. [2] ont donné une première définition en 1995 dea MI qui se basait pour affirmer le diagnostic essentiellement sura biopsie musculaire. Or dans plus de 50 % des cas [34], tous lesritères histologiques ne sont pas retrouvés et la méthodologie en


icroscopie électronique pour mettre en évidence les tubulofila-ents de 15–18 nm n’est plus guère réalisable en routine. Aussi,

ous avons proposé en 2010 [34] une révision basée sur des critèreslinico-histologiques (Tableau 1).

Ig anti-lymphocytes T 12 mois Discrète

méthotrexate ; Ig : immunoglobulines.

6. Traitements

La revue systématique des essais prospectifs, randomisés, endouble insu montre qu’aucun traitement à ce jour n’a fait preuved’une quelconque efficacité (Tableau 2). Néanmoins plusieursremarques concernant la conduite d’essais thérapeutiques dévolusaux MI s’imposent ici :

• Rose et al. ont évalué l’évolution naturelle de la maladie chez11 patients (non traités) par des mesures myométriques de leurforce, rapportées sous la forme d’un indice globale composite decontraction isométrique volontaire maximale [35]. En moyenne,les patients perdent 4 % de leur force en 6 mois [35] (ce quisouligne bien le caractère lentement évolutif de la maladie).Néanmoins, 3 des 11 patients ont spontanément discrètementamélioré leur performance musculaire et un quatrième a gardéla même force à 6 mois. Aussi, pour pouvoir tirer des conclusionssur l’efficacité d’une quelconque médicament, un bras contrôleplacebo est indispensable ;

• le deuxième point important concerne les effectifs et la duréed’observation des patients qui devraient être enrôlés danschaque bras d’un essai. Un collectif d’auteurs (The Muscle StudyGroup) a mené 2 essais randomisés contre placebo visant àapprécier l’efficacité de l’IFN-� chez 57 patients [36,37]. Aucuneefficacité à 6 mois n’a été constatée, la dégradation des per-formances musculaires étant similaire dans les 2 groupes etglobalement de 0,28 unités d’un score composite myométrique.Mais cette constatation fait dire aux auteurs que pour que l’effetd’un médicament capable de stopper l’évolution de la maladiesoit détectable à 6 mois (soit capable d’engendrer un gain de0,28 unités), 200 patients par groupe (traitement versus placebo)doivent être inclus [36,37], ou encore, 100 patients par groupepour une durée d’observation d’un an. On voit bien que ceseffectifs ou durées d’observation sont loin d’être respectés pourl’ensemble des essais prospectifs qui ont conclu à l’inefficacitédes médicaments testés (Tableau 2). Les conclusions de ces essaissont donc peut être biaisées par leur manque de puissance. . .

D’autre part, dans notre étude observationnelle rétrospec-tive sur 136 patients [12], 71 d’entre eux ont rec u pendant unedurée médiane de 3,5 ans des traitements immunosuppresseurs oumodulateurs. Ces traitements comprenaient la prednisone (initia-lement à 1 mg/kg/j) pour 92 % des patients, les immunoglobulinespolyvalentes (56 %), le méthotrexate (32 %) ou l’azathioprine (27 %)[12]. Lorsque nous avons revu et évalué la force des patients, nousavons constaté que les patients traités étaient globalement plus


faibles et ont évolué plus vite vers le handicap que les patientsjamais traités [12]. Cette constatation a radicalement changé notrepratique et fait que nous n’utilisons plus que rarement ces traite-ments.


ING ModelR

6 édecin

n

6

6

cd[tqersat

tmlp

6

dcnnldd

6

mlsanpmst

ltd

lAam[

6

matacrg



Néanmoins, différentes approches tant médicamenteuses queon médicamenteuses peuvent être proposées aux patients.

.1. Choix thérapeutiques

.1.1. La corticothérapieLa prednisone a largement fait preuve de son inefficacité au

ours de la MI [12]. Rappelons que les MI étaient initialementécrites comme des PM corticorésistantes. Mais dans de rares cas38], la corticothérapie peut parfois apporter des améliorations sou-enues tant au niveau de la musculature axiale et des membres,ue de celle des muscles de la déglutition. Bien entendu, cet effetst très inconstant et ne dure parfois qu’un temps. Lorsque aucunésultat n’est objectivé (ou n’est plus objectivé) au bout de quelquesemaines, la corticothérapie doit être arrêtée sous peine de n’envoir que les effets secondaires, comme l’induction d’une myopa-hie cortisonique aggravatrice [12].

D’autre part, un essai prospectif, randomisé, en double insu tes-ant un stéroïde anabolisant (oxandrolone, [39]) n’a pas non plus

ontré d’efficacité franche (notamment sur la mesure globale dea force) même si une petite amélioration au niveau de la force deréhension des mains était notée.

.1.2. Les immunoglobulines polyvalentes (IgIV)Dalakas et al. ont mené deux essais prospectifs, randomisés, en

ouble insu avec les IgIV, l’un en monothérapie [40], l’autre en asso-iation avec la prednisone [41]. Là encore, aucune efficacité clinique’était notée à 3 mois, même si au plan histologique, une dimi-ution des infiltrats inflammatoires était constatée. De nouveau,

’expérience des uns et des autres montre que parfois un certainegré d’efficacité peut être noté sous IgIV, notamment au niveaues muscles de la déglutition [42].

.1.3. Thérapeutiques innovantesLes immunoglobulines anti-lymphocytes T : un essai ouvert,

ais randomisé, sur un petit nombre de patients a testé, à 12 mois,’efficacité du méthotrexate (7,5 mg/semaine pendant 12 mois) ver-us méthotrexate précédé d’une injection d’immunoglobulinesnti-lymphocytes T [43]. Dans ce dernier groupe, les auteurs ontoté un discret gain de la force moyenne (+1,4 %) tandis que lesatients recevant uniquement le méthotrexate en perdaient dans leême temps (–11,1 % ; p = 0,02). Cet essai demande à être confirmé

ur une plus grande série de patients, mais c’est le premier à mon-rer une efficacité.

Un essai (ouvert) un peu similaire, utilisant cette fois-ci’alemtuzumab (anti-CD52) a montré peut-être une petite efficacitéransitoire chez 13 patients [44]. Mais cette étude a été terriblementécriée [45].

Un essai ouvert sur 9 patients a tenté d’évaluer l’efficacité de’étanercept (25 mg, 2 fois par semaine pendant 17 ± 6,1 mois) [46].ucune amélioration de la force musculaire n’a été constatée. Parilleurs, en utilisant le même critère de jugement basé sur leême score myométrique des essais IFN-� du Muscle Study Group

36,37], la dégradation au fil du temps était comparable [46].

.2. Approche thérapeutique

Dans la mesure où aucun traitement immunosuppresseur ouodulateur n’a réellement fait la preuve de son efficacité, mais

ussi, puisqu’il existe d’authentique cas d’amélioration sous cesraitements, nous proposons l’attitude suivante qui doit être


daptée au cas par cas, notamment en fonction des facteurs deomorbidité et du souhait des patients après leur information éclai-ée : schématiquement, chez des patients plutôt jeunes, en bon étaténéral, présentant des troubles de la déglutition invalidant ou une


infiltration inflammatoire importante de leur muscle, une corti-cothérapie (prednisone : 1 mg/kg/j) peut être proposée avec uneévaluation programmée après 2 à 3 mois. Si elle se révèle inefficaceau bout de ce délai et en cas de troubles de la déglutition associés,des cures d’IgIV (2 g/kg/mois) peuvent être ajoutées. Cette attitudeest assez consensuelle [47], même si elle n’est pas basée sur despreuves méthodologiques.

Ces options thérapeutiques doivent néanmoins être évaluéesobjectivement avant mise en route du(des) traitement(s), puis aucours du temps. L’attitude qui consisterait à reconduire ces traite-ments de mois en mois sans réelle évaluation — au prétexte quemême s’ils ne sont pas d’une grande efficacité, ils devraient ralen-tir l’évolutivité de la maladie — ne repose sur aucun fondement etconduit finalement à une perte de force plus prononcée chez lespatients traités [12]. L’arrêt des traitements, pour notamment enéviter les effets secondaires (comme la myopathie cortisonique),sur des critères objectifs d’inefficacité est bien accepté par lespatients lorsque cela leur a été expliqué initialement.

Ici aussi, la difficulté est également dans le choix de bons cri-tères d’évaluation. Le testing manuel est utile (type MRC sur 5 ou10 points, comprenant au moins 10 muscles tant distaux que proxi-maux). En pratique, il est de réalisation difficile et souvent peureproductible. Nous l’étayons donc toujours par des tests simples,réalisables en consultation :

• pour les troubles de déglutitions : le test du verre d’eau : on chro-nomètre le temps mis pour déglutir 100 ml d’eau et on note s’il ya des fausses routes ;

• pour tester la marche : on chronomètre le temps mis pour par-courir 10 m et on note si le patient utilise des aides (canne,déambulateur, etc.) ;

• pour tester les psoas et les quadriceps : le patient assis sur unechaise, on lui demande de se relever puis de s’asseoir et on notele nombre de cycles ainsi obtenus en une minute ;

• pour tester la force de préhension des mains : on réalise un griptest en demandant au patient de serrer une poignée ergomé-trique, ce qui donne une valeur en Nm ;

• pour tester la musculature axiale : on chronomètre le temps mispar le patient pour passer du décubitus dorsal à la position assise(sans ou avec l’aide des bras) ;

• pour tester la force des épaules : on réalise l’épreuve de Barré.

Les valeurs obtenues sont d’une grande variabilité interindi-viduelle, mais parfaitement reproductible chez un même patient,permettant ainsi à titre intra-individuel d’apprécier l’efficacité destraitements.

Parce qu’il n’y a pas de traitement médical réellement efficace,toutes les autres options potentiellement bénéfiques doivent êtreconsidérées, au même titre que ce qui est proposé dans les centresspécialisés, aux patients présentant des myopathies génétiques.

6.3. Approches non médicamenteuses

6.3.1. L’exercice physiqueLe maintien d’une activité physique a été récemment évalué

[48]. Il apparaît que l’exercice doux à modéré et l’entraînement àl’endurance en aérobiose améliorent la maladie et sont bien tolérés,alors que les craintes anciennes d’aggravation de l’inflammationpar l’exercice faisaient qu’il n’était pas recommandé. Par ailleurs,nous avons évalué par des mesures myométriques précises la forcede 22 patients [49]. Nous avons remarqué que les patients présen-taient de fac on significative une force plus élevée dans leur membre


supérieur dominant [49]. On peut donc en conclure que l’utilisationplus importante de ses muscles ralentit la vitesse de progression dela maladie, ce qui plaide pour le maintien d’une activité physique.Dans notre pratique, nous recommandons donc à nos patients, de


ING ModelR

édecin

mv

6

aetptp

6

tdcsê

7

pvpecten(rhldpàdnfsmdp[

D

a

R

n

l

R

[

[[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[



aintenir une activité physique douce, sous forme de marche, deélo d’appartement, ou de séances de kinésithérapie.

.3.2. Prise en charge du handicapComme pour tout patient myopathe, le handicap doit être

ppréhendé dans sa globalité. Il faut interroger chaque patientt rechercher avec lui s’il présente des difficultés sur son lieu deravail, à son domicile, au plan affectif, etc. Pour répondre à sesroblèmes, on se fera au mieux aider par des consultations mul-idisciplinaires regroupant kinésithérapeutes, ergothérapeutes,sychologues, assistants sociaux. . .

.3.3. Prise en charge des troubles de la déglutitionPrès de 50 % des patients présentent des troubles de la dégluti-

ion. Les traitements par corticoïdes ou IgIV peuvent être efficaces,u moins un temps. . . Lorsqu’ils sont dépassés, des myotomiesrico-pharyngiennes, des injections de toxine botulique dans lephincter supérieur de l’œsophage puis la gastrostomie peuventtre proposées.

. Conclusions

La MI est la plus fréquente des myopathies chez les sujets delus de 50 ans. La prise en charge thérapeutique est jusqu’ici déce-ante. Il y a donc une forte attente des cliniciens et des patientsour que les approches thérapeutiques actuelles et futures soientnfin évaluées dans de larges essais multicentriques, randomisés,ontre placebo. Afin de proposer de tels essais, un travail impor-ant de consensus entre les divers centres de références franc ais eturopéens est en cours. Il faut, en effet, préciser les critères diag-ostiques nécessaires et suffisants pour l’inclusion des patientspeut-on se contenter comme nous le faisons en pratique cou-ante, du diagnostic probable de MI [34] sans tous les critèresistologiques du diagnostic certain [34] ?). Il faut également définir

a durée idéale d’observation (12, 18 mois ?) et définir un critèree jugement composite d’évaluation de la force musculaire quirend en compte la grande variabilité des atteintes d’un patient

un autre (atteintes distales, proximales, axiales, troubles de laéglutition. . .). De telles échelles existent pour d’autres maladieseuromusculaires comme la myasthénie [50]. Ce travail doit se

aire sous l’égide de l’European Neuromuscular Center (ENMC) ete basera sur la bonne connaissance de l’histoire naturelle de laaladie telle qu’elle est rapportée dans les études existantes sur

e petits effectifs de patients [35,49] ou telle que nous l’avons rap-orté dans l’étude observationnelle à long terme sur 136 patients12].

éclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relationvec cet article.

emerciements

Nous remercions les docteurs Odile Dubourg et Thierry Maiso-obe pour leur aide à l’illustration de cet article.

Nous remercions pour son soutien l’Association franc aise contrees myopathies (AFM).

éférences


[1] Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N EnglJ Med 1975;292:344–7.

[2] Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati G, Mendell JR, et al. Inclusion-body myositis and myopathies. Ann Neurol 1995;38:705–13.

[

PRESSe interne xxx (2013) xxx–xxx 7

[3] Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, et al.119th ENMC international workshop: trial design in adult idiopathic inflamma-tory myopathies, with the exception of inclusion-body myositis, 10–12 October2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004;14:337–45.

[4] Allenbach Y, Benveniste O. [Acquired necrotizing myopathies]. Rev Med Interne2013;34:363–8.

[5] Benveniste O, Dubourg O, Herson S. [New classifications and pathophysiologyof the inflammatory myopathies]. Rev Med Interne 2007;28:603–12.

[6] Troyanov Y, Targoff IN, Tremblay JL, Goulet JR, Raymond Y, Senecal JL. Novelclassification of idiopathic inflammatory myopathies based on overlap syn-drome features and autoantibodies: analysis of 100 French Canadian patients.Medicine (Baltimore) 2005;84:231–49.

[7] Krause S, Schlotter-Weigel B, Walter MC, Najmabadi H, Wiendl H, Muller-Hocker J, et al. A novel homozygous missense mutation in the GNE gene ofa patient with quadriceps-sparing hereditary inclusion-body myopathy asso-ciated with muscle inflammation. Neuromuscul Disord 2003;13:830–4.

[8] Ju JS, Weihl CC. Inclusion-body myopathy, Paget’s disease of the boneand fronto-temporal dementia: a disorder of autophagy. Hum Mol Genet2010;19:R38–45.

[9] Adams RD, Kakulas BA, Samaha FA. A myopathy with cellular inclusions. TransAm Neurol Assoc 1965;90:213–6.

10] Chou SM. Myxovirus-like structures in a case of human chronic polymyositis.Science 1967;158:1453–5.

11] Yunis EJ, Samaha FJ. Inclusion-body myositis. Lab Invest 1971;25:240–8.12] Benveniste O, Guiguet M, Freebody J, Dubourg O, Squier W, Maisonobe T,

et al. Long-term observational study of sporadic inclusion-body myositis. Brain2011;134:3176–84.

13] Phillips BA, Zilko PJ, Mastaglia FL. Prevalence of sporadic inclusion-body myo-sitis in Western Australia. Muscle Nerve 2000;23:970–2.

14] Badrising UA, Maat-Schieman M, van Duinen SG, Breedveld F, van Doorn P, vanEngelen B, et al. Epidemiology of inclusion-body myositis in the Netherlands:a nationwide study. Neurology 2000;55:1385–7.

15] Shamim EA, Rider LG, Miller FW. Update on the genetics of the idiopathicinflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2000;12:482–91.

16] Badrising UA, Schreuder GM, Giphart MJ, Geleijns K, Verschuuren JJ, Wint-zen AR, et al. Associations with auto-immune disorders and HLA class I andII antigens in inclusion-body myositis. Neurology 2004;63:2396–8.

17] Shamim EA, Rider LG, Pandey JP, O’Hanlon TP, Jara LJ, Samayoa EA, et al.Differences in idiopathic inflammatory myopathy phenotypes and genotypesbetween Mesoamerican Mestizos and North American Caucasians: ethnogeo-graphic influences in the genetics and clinical expression of myositis. ArthritisRheum 2002;46:1885–93.

18] Amato AA, Shebert RT. Inclusion-body myositis in twins. Neurology1998;51:598–600.

19] Sivakumar K, Semino-Mora C, Dalakas MC. An inflammatory, familial,inclusion-body myositis with auto-immune features and a phenotype iden-tical to sporadic inclusion-body myositis Studies in three families. Brain1997;120(Pt 4):653–61.

20] Cox FM, Titulaer MJ, Sont JK, Wintzen AR, Verschuuren JJ, Badrising UA. A 12-year follow-up in sporadic inclusion-body myositis: an end stage with majordisabilities. Brain 2011;134:3167–75.

21] Cox FM, Reijnierse M, van Rijswijk CSP, Wintzen AR, Verschuuren JJ, BadrisingUA. Magnetic resonance imaging of skeletal muscles in sporadic inclusion-bodymyositis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1153–61.

22] Askanas V, Engel WK, Nogalska A. Inclusion-body myositis: a degenerativemuscle disease associated with intra-muscle fiber multi-protein aggregates,proteasome inhibition, endoplasmic reticulum stress and decreased lysosomaldegradation. Brain Pathol 2009;19:493–506.

23] Dubourg O, Wanschitz J, Maisonobe T, Behin A, Allenbach Y, Herson S, et al.Diagnostic value of markers of muscle degeneration in sporadic inclusion-bodymyositis. Acta Myol 2011;30:103–8.

24] Kitazawa M, Green KN, Caccamo A, LaFerla FM. Genetically augmentingAbeta42 levels in skeletal muscle exacerbates inclusion-body myositis-like pathology and motor deficits in transgenic mice. Am J Pathol2006;168:1986–97.

25] Page LJ, Suk JY, Bazhenova L, Fleming SM, Wood M, Jiang Y, et al. Secretion ofamyloidogenic gelsolin progressively compromises protein homeostasis lea-ding to the intracellular aggregation of proteins. Proc Natl Acad Sci U S A2009;106:11125–30.

26] Meyer H, Bug M, Bremer S. Emerging functions of the VCP/p97 AAA-ATPase inthe ubiquitin system. Nat Cell Biol 2012;14:117–23.

27] Dalakas MC, Polymyositis. dermatomyositis and inclusion-body myositis. NEngl J Med 1991;325:1487–98.

28] Engel AG, Arahata K. Mononuclear cells in myopathies: quantitation offunctionally distinct subsets, recognition of antigen-specific cell-mediatedcytotoxicity in some diseases, and implications for the pathogenesis of thedifferent inflammatory myopathies. Hum Pathol 1986;17:704–21.

29] Dimitri D, Benveniste O, Dubourg O, Maisonobe T, Eymard B, Amoura Z, et al.Shared blood and muscle CD8+ T-cell expansions in inclusion-body myositis.Brain 2006;129:986–95.

30] Amemiya K, Granger RP, Dalakas MC. Clonal restriction of T-cell receptor


expression by infiltrating lymphocytes in inclusion-body myositis persists overtime. Studies in repeated muscle biopsies. Brain 2000;123:2030–9.

31] Koffman BM, Rugiero M, Dalakas MC. Immune-mediated conditions andantibodies associated with sporadic inclusion-body myositis. Muscle Nerve1998;21:115–7.


http://refhub.elsevier.com/S0248-8663(13)00644-9/sbref0005




























































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































ING ModelR

8 édecin

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[



32] Pluk H, van Hoeve BJA, van Dooren SHJ, Stammen-Vogelzangs J, van der Hei-jden A, Schelhaas HJ, et al. Autoantibodies to cytosolic 5′-nucleotidase IA ininclusion-body myositis. Ann Neurol 2013;73:397–407.

33] Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002;359:1221–31.

34] Benveniste O, Hilton-Jones D. International Workshop on Inclusion-body Myo-sitis held at the Institute of Myology Paris, on 29 May 2009. Neuromuscul Disord2010;20:414–21.

35] Rose MR, McDermott MP, Thornton CA, Palenski C, Martens WB, Griggs RC. Aprospective natural history study of inclusion-body myositis: implications forclinical trials. Neurology 2001;57:548–50.

36] Muscle Study Group. Randomized pilot trial of betaINF1a (Avonex) in patientswith inclusion-body myositis. Neurology 2001;57:1566–70.

37] Muscle Study Group. Randomized pilot trial of high-dose betaINF-1a in patientswith inclusion-body myositis. Neurology 2004;63:718–20.

38] Alexandrescu DT, Bhagwati NS, Fomberstein B, Wolfe DE, Feliz A, Wiernik PH.Steroid-responsive inclusion-body myositis associated with endometrial can-cer. Clin Exp Rheumatol 2005;23:93–6.

39] Rutkove SB, Parker RA, Nardin RA, Connolly CE, Felice KJ, Raynor EM. Apilot randomized trial of oxandrolone in inclusion-body myositis. Neurology2002;58:1081–7.

40] Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatmentof inclusion-body myositis with IVIg: a double-blind, placebo-controlled study.Neurology 1997;48:712–6.

41] Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, Spector S, Sivakumar K, Cupler E. A control-


led study of intravenous immunoglobulin combined with prednisone in thetreatment of IBM. Neurology 2001;56:323–7.

42] Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Simon A, Herson S, et al. Intrave-nous immunoglobulin for dysphagia of inclusion-body myositis. Neurology2002;58:326.

[


43] Lindberg C, Trysberg E, Tarkowski A, Oldfors A. Anti-T-lymphocyte globulintreatment in inclusion-body myositis: a randomized pilot study. Neurology2003;61:260–2.

44] Dalakas MC, Rakocevic G, Schmidt J, Salajegheh M, McElroy B, Harris-Love MO,et al. Effect of Alemtuzumab (CAMPATH 1-H) in patients with inclusion-bodymyositis. Brain 2009;132:1536–44.

45] Greenberg SA. Comment on alemtuzumab and inclusion-body myositis. Brain2009;133:e133–5 [author reply: e136].

46] Barohn RJ, Herbelin L, Kissel JT, King W, McVey AL, Saperstein DS, et al. Pilottrial of etanercept in the treatment of inclusion-body myositis. Neurology2006;66:S123–4.

47] Oldfors A, Lindberg C. Diagnosis, pathogenesis and treatment of inclusion-bodymyositis. Curr Opin Neurol 2005;18:497–503.

48] Johnson LG, Collier KE, Edwards DJ, Philippe DL, Eastwood PR, WaltersSE, et al. Improvement in aerobic capacity after an exercise programin sporadic inclusion-body myositis. J Clin Neuromuscul Dis 2009;10:178–84.

49] Allenbach Y, Benveniste O, Decostre V, Canal A, Eymard B, Herson S, et al.Quadriceps strength is a sensitive marker of disease progression in sporadicinclusion-body myositis. Neuromuscul Disord 2012;22:980–6.

50] Gajdos P, Sharshar T, Chevret S. Standards of measurements in myastheniagravis. Ann N Y Acad Sci 2003;998:445–52.

51] Walter MC, Lochmuller H, Toepfer M, Schlotter B, Reilich P, SchroderM, et al. High-dose immunoglobulin therapy in sporadic inclusion-bodymyositis: a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol 2000;247:


22–8.52] Badrising UA, Maat-Schieman ML, Ferrari MD, Zwinderman AH, Wessels

JA, Breedveld FC, et al. Comparison of weakness progression in inclusion-body myositis during treatment with methotrexate or placebo. Ann Neurol2002;51:369–72.

















































































































































































































































































































































































































































































































































Documents

La myosite à inclusions