La PrEP: Prophylaxie

Pre-Exposition du VIH

Jean-Michel Molina

Hôpital Saint-Louis, Université de Paris Diderot,

Inserm U944, Paris, France

Liens d’Intérêt avec l’Industrie

• Consultant pour les laboratoires Gilead, Merck, ViiV, Janssen, Sanofi et Teva

• Subvention de recherche de Gilead pour l’essai ANRS Prevenir

• Gilead a fourni les traitements de l’essai ANRS Ipergay (TDF/FTC et placebo)

• Brevet avec I’ANRS pour la PrEP à la demande

1,8 Millions d’Infections par le VIH en 2017

6000 Nouvelles Infections Chaque Jour !

UNAIDS. Report 2018

12,000

25,000

88,000

94,000

110,000

350,000

1.5 Million

2017 Nouvelles

Infections / an

0

500

1000

1500

2500

2000

Nb

re d

e n

ou

veau

x d

iag

no

stic

s V

IH 43% HSH

23% Hétero étrangers F

15% Hétéro étrangers M

9% Hétéro Français M

7% Hétéros Français F

2% Toxicomanes

6000 nouveaux diagnostics en 2016

Santé Publique France, Décembre 2017

Stabilisation des Nouvelles Infections VIH

chez les HSH en France

Prévention de l’Infection VIH/SIDA

ABC et Préservatifs: l’usage doit en être renforcé

Circoncision masculine: réduit de 60% le risque de transmission de la

femme à l’homme (2005 Essai ANRS 12126)

Dépistage et Traitement Antirétroviral des Personnes Infectées:

réduction de 96% du risque de transmission lorsque la réplication virale

est contrôlée (2011 Essai HPTN052)

Utilisation des Antirétroviraux en Prévention

Prévention de la transmission materno-fœtale de l’infection VIH

(1994 Essai ANRS/ACTG 076: réduction de 67.5% du risque avec

l’AZT)

Prophylaxie post-exposition (1997 France/USA : réduction de 80% du

risque avec 4 semaines d’AZT chez les personnels soignants)

Prophylaxie pré-exposition (PrEP)

Une Révolution dans la Prévention du VIH

Qu’est-ce que la PrEP ?

• Prise d’antirétroviraux débuté avant un rapport

sexuel et poursuivis après le rapport pour réduire le

risque d’infection VIH chez des sujets à haut risque

• Efficacité démontrée dans le modèle macaques

• Prophylaxie AB pour prévenir les infections du site

opératoire…

• Prévention du paludisme

– Moustiquaires et sprays

– Antimalariques débutés avant et poursuivis après l’exposition

0 2 4 6 8 10 12 14 0

25

50

75

100

Nombre d’inoculations rectales de SHIV (une fois /semaine)

% a

nim

au

x n

on

in

fect

és

Témoins (n = 18)

FTC injectable (n = 6)

TDF/FTC injectable (n = 6)

TDF/FTC oral (n = 6)

TDF oral (n = 4)

Efficacité de la PrEP en

Continu chez les Macaques

Garcia-Lerma , PLoS Medicine 2008

Essai iPrEx

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

HSH non infectés par le

VIH mais à haut risque

d’infection par le VIH

TDF/FTC 1 cp/j

(n=1251)

Placebo 1 cp/j (n=1248)

Haut risque: sexe anal avec > 4 partenaires, IST, prostitution, rapports sans préservatifs (Prévalence du HIV à l’inclusion: 8%)

Essai basé sur le nombre d’événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter l’hypothèse nulle d’une efficacité < 30% si l’efficacité réelle est > 60%

Tests VIH rapides tous les mois avec counseling sur l’adherence

Essai randomisé en double-aveugle contre placebo

iPrEx : Incidence de l’Infection VIH

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Suivi moyen de 14 mois: 100 infections, 36 bras TDF/FTC et 64 bras placebo :

Réduction relative de 44% de l’incidence du VIH (IC 95% : 15-63, p=0.005)

Observance: 50% des patients ont des taux détectables de TDF

0 2 4 6 8 10 12 14 0

25

50

75

100

Nombre d’incoluation rectales de SIV (hebdomadaires)

% U

nin

fec

ted

an

ima

ls

Témoins non traités (n = 32)

Double dose orale TDF/FTC

(n = 6) HR : 16,7 p = 0.006

Effet d’une Double Dose de TDF/FTC orale (-2h, + 24h)

Garcia-Lerma et al.,Science Trans Med 2010, 14,14ra4

% Macaques non infectés

83% Efficacité

PrEP à la Demande

• HSH non infectés par le VIH

• Rapports anaux sans préservatifs

• Clairance creat. > 60 mL/mn

Prévention renforcée *

TDF/FTC avant et après rapports

Prévention renforcée* Placebo avant et après rapports

Préservatifs, gels, tests de dépistage du VIH (test combiné 4G) et des IST, traitement des

IST, vaccinations Hépatites A et B, et accompagnement associatif avec counseling

Critère de jugement: infection VIH-1 avec 64 HIV-1 infections, 80% puissance pour

détecter une réduction de 50% de l’incidence du VIH-1 avec TDF/FTC vs placebo

(incidence estimée de 3/100 PA avec placebo)

Suivi à 1 mois et tous les deux mois

Essai Randomisé en Double-aveugle contre Placebo

www.ipergay.fr

Molina NEJM 2015

Implication Communautaire

Vendredi Samedi Dimanche Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche

Ipergay : PrEP à la Demande

2 comprimés 2-24 heures avant

les rapports sexuels

1 comprimé 24 heures plus tard

1 comprimé 48 heures

après la première prise

Incidence de l’Infection VIH-1 avec et sans PrEP à la demande

Suivi moyen de 13 mois: 16 sujets infectés

14 bras placebo (incidence: 6.6/100 PA), 2 bras TDF/FTC (incidence: 0.9/100 PA)

Réduction relative de 86% de l’incidence du VIH-1 (95% CI: 40-99, p=0.002)

Nombre de sujets à traiter un an pour prévenir une infection: 17

Décompte des Comprimés

4.00 0 or missing

]1 – 4]

2.00 ]4 – 11]

3.00 ]11 – 18]

4.00 ]18 – 25]

]25 – 30]

TDF/FTC Nb pills/month

Placebo Nb pills/month

4.00 0 or missing

]1 – 4]

2.00 ]4 – 11]

3.00 ]11 – 18]

4.00 ]18 – 25]

]25 – 30]

Nombre médian de

comprimés utilisés par

mois : 15 (IQR: 10-23)

Evènements Indésirables

Nb de Participants (%) TDF/FTC

n=199

Placebo

n=201

P

Tous EI 184 (92) 178 (89) 0.18

EI sévères 18 (9) 16 (8) 0.70

EI Grade 3 ou 4 17 (9) 14 (7) 0.56

Arrêt du traitement lié à EIs 1* 0

EIs liés au traitement 25 (13) 11 (6) 0.013

Nausée/vomissement 15 2

Douleur abdominale 11 4

Diarrhée 7 5

* Thrombose veineuse récidivante

Anomalies Biologiques

Nb de Participants (%) TDF/FTC

n=199

Placebo

n=201

P value

Grade 1 Créatinine 28 (14%)* 15 (7%) 0.042

Proteinurie ≥ 2+ 10 (5%) 9 (5%) 0.83

Glycosurie ≥ 2+ 1 (1%) 0 (0%) 1.00

Tous Grades ALAT 33 (17%) 26 (13%) 0.37

Grade 3 ou 4 ALAT 1 (1%)** 4 (4%)*** 0.36

* 2 Participants avec TDF/FTC clairance < 60 ml/mn transitoire

** infection HCV

*** infection HCV et syphilis

Incidence du VIH Phase Ouverte

Suivi Médian en Ouvert 18,4 mois

1 seule infection VIH: liée à un arrêt de la PrEP

97% de réduction de l’incidence par comparaison au placebo !

Traitement Suivi

Pts-années

Incidence / 100

Pts-année (95% CI)

Placebo 212 6.60 (3.60-11.1)

TDF/FTC (double-aveugle) 219 0.90 (0.11-3.30)

TDF/FTC (ouvert) 515 0.19 (0.01-1.08)

Molina et al Lancet HIV 2017

PrEP en Continu chez

les MSM en GB

Groupe No. d’

infection

Suivi

(PA)

Incidence

(/100 PA)

90% CI

Global 23 465 5.0 3.5–6.9

Immediat 3 243 1.2 0.4–2.9

Différé 20 222 9.0 6.1–12.8

Efficacité = 86% (90% CI: 64-96%) P =0.0001 Nombre à traiter pour éviter une infection =13 (90% CI: 9 – 23)

S. McCormack et al Lancet 2016

Janvier 2016

Autorisation de la PrEP en France

PrEP en France Aujourd’hui

• PrEP approuvée et remboursée

• Adultes à haut risque d’infection par le VIH

• Génériques de TDF/FTC depuis Juillet 2017

Recommandations Nationales

La PrEP: Pour Qui ?

• Adultes (18 ans ou plus)

• Sérologie VIH négative (ELISA 4ème génération)

• Absence de signe de Primo-Infection

• Absence d’exposition récente au VIH (< 1 mois)

• Haut risque d’infection par le VIH par voie sexuelle

Haut Risque d’Infection VIH

par Voie Sexuelle

• HSH ou Transgenres:

– Rapports sexuels sans préservatif avec > 2 partenaires dans les 6 derniers mois

– Episodes d’IST répétés (syphilis, chlamydiae, gono, HBV, HCV) dans l’année

– Plusieurs TPE dans l’année

– Utilisation de drogues au moment des rapports sexuels (cocaine, GHB, MDMA, etc…)

• Autres Personnes à risque au cas par cas :

– Travailleurs du sexe exposés à des rapports sans préservatifs

– Personnes vulnérables exposées à des personnes appartenant à un groupe à haut

risque

• Personne originaire d’une région à forte prévalence

• Personne avec partenaires multiples

• Toxicomane par voie IV

– Personnes ayant des rapports sans préservatifs avec des partenaires ayant des

ulcérations génitales, IST, saignements pouvant augmenter le risque

– Autres situations à risque élevé d’infection à préciser

Contre-Indications de la PrEP

• Sérologie VIH positive ou inconnue

• Signes or symptômes de primo-infection VIH

• Clairance de la créatinine < 50 ml/mn

• Infection VHB chronique si PrEP à la demande

• Allaitement

• Hypersensibilité au TDF, FTC ou excipients

Modalités de Prescription et Suivi

• Choix de la posologie

– Continu: 1 cp/j

– A la demande chez les HSH (protocole Ipergay)

• Suivi des patients

– Initiation: Sérologies HIV/HBV/HCV, tests pour les IST et

créatinine (envoyer une ordonnance)

– M1: Sérologie VIH (test combiné 4G) et créatinine

– Tous les 3 mois : Sérologie VIH et créatinine

– Tous les ans: Dépistage des ISTs

La Première Consultation de PrEP

• ATCD médicaux et évaluation du

comportement sexuel à risque

• Analyse des tests sanguins (sérologie

VIH, créatinine, ALAT) et des tests IST

(GC/CT, syphilis, Hépatites ABC)

• Examen clinique: IST, primoinfection VIH

• Prévention du VIH (préservatifs)

connaissance de la PrEP et posologie

• Première prescription pour 1 mois,

traitement des IST, vaccins hépatites

• Prise en charge addictologique,

anuscopie, psychologique

• Prendre les prochains RV à 1 et 3 mois

Accompagnement Communautaire

• Membre d’AIDES formé à la prévention

• Discussion des stratégies de réduction

des risques pour VIH et IST

• Expliquer l’utilisation de la PrEP avec

fourniture de préservatifs et de gel

• Expliquer les différentes posologies et

l’importance cruciale de l’observance

• Préciser les effets indésirables de la

PrEP

• Evaluer les autres conduites à risque:

chemsex, troubles psychiques

• Aider les patients à s’y retrouver à

l’hôpital et à programmer les RV suivants

Délivrance de la PrEP Integrée

dans le Système de Soins

• Service hospitaliers VIH (01/2016)

• Cegidd (06/2016)

• Généralistes peuvent renouveler (02/2017)

• PrEP délivrée en pharmacie de ville ou à l’hôpital

Plus de 250 Sites en 2018

Bilan de la 1ère Année d’Utilisation

01/2016 à 02/017

Patients (%) N= 2774

Age 37 (18-73)

Français 90%

Hommes 98%

Femmes 0.7% (n=19)

Transgenres 0.4% (n=11)

HSH 98%

Chemsex 23%

IST dans les 12 mois 36%

TPE dans les 12 mois 11%

PrEP à la demande 57%

4 séroconversions VIH avec 1435 personnes-années de suivi

Incidence : 0.28/100 PA (95% CI: 0.06-5.5)

Molina JM et al IAS 2017, Paris

Utilisation du TDF/FTC

en PrEP en France

• Données du 1er janvier 2016 au 30 Juin 2018 à partir des fichiers

SNIIRAM (Sécurité sociale)

• Personnes VIH négative (pas d’ALD) et se faisant rembourser une boite

de TDF/FTC

• 10,405 personnes ont débuté PrEP

• 500 nouvelles initiations par mois depuis 01/18

• 98% sont des hommes d’age moyen de 38 ans (IQR:30-45)

• 50% vivent en Ile de France, 10% en Auvergne-Rhone-Alpes and 9%

en PACA, <1% DOM-TOM

• 91% des prescriptions initiales se font à l’hôpital

Billoti de Gage, Aubriere, Dray-Spira, ANSM Report, November 2018

Campagne de Prévention 2016

Gel Vaginal/Rectal Anneau Vaginal

Idéalement: haute efficacité, bonne tolérance, faible cout, simplicité d’utilisation

Plusieurs choix possibles

Combinaisons avec des contraceptifs

Futures Modalités de PrEP

Implants Injections Comprimés

Polis CB et al. Contraception 2016

Taux d’Echec des Differents Modes de

Contraception dans 43 Pays

La PrEP peut-elle aider à

contrôler l’épidémie du

VIH ?

Ratmann O, et al. Sci Transl Med. 2016 Jan 6;8(320):320ra2

Origine de l’Infection VIH chez les HSH

En 2013 aux Pays-Bas parmi 617 infections VIH récentes chez les HSH:

- 71% des transmissions provenaient d’HSH non diagnostiqués

- Traitement immédiat + PrEP pourrait réduire de 66% ces nouvelles infections VIH

Nbre sous PrEP:

<100

100 - 1,000

1,000 – 10,000

10,000 – 100,000

>100,000 Data from AVAC.org 2018 -

https://www.prepwatch.org/country-updates/

1,100

225,000

1,500

14,600

700

Plus de 300.000 Personnes sous PrEP

Diagnostics VIH Annuels

et Nbre de PrEPeurs

Infections VIH: 6.000

PrEPeurs: 10.000

Ratio: 1,6:1

Infections VIH: 40.000

PrEPeurs: 78.360

Ratio: 1,96:1

Infections VIH: 1.100

PrEPeurs: 14.600

Ratio: 13:1

Nombre à traiter par PrEP: 6000 x 17 =100,000

Déclin du Nombre de Nouvelles Infections

VIH chez les HSH en Australie (NSW)

Grulich A. et al et al Lancet HIV 2018

PrEP

Déclin de 25% 2015-2017

Infections VIH en Angleterre

Public Health England Sep 2018

2017/ 2015: - 31%

PrEP

Projet “ANRS PREVENIR”

• Etude prospective de 3 ans en Ile de France pour réduire le nombre de nouveaux diagnostics du VIH chez les HSH

• Partenariat avec AIDES

• Cible d’au moins 3000 personnes recrutées en 2 ans

• PrEP avec TDF/FTC en continu ou à la demande

• Mobiliser la communauté médicale et étendre l’offre de PrEP dans la région

• 26 sites: 9 Cegidd (7 hopitaux, 2 communautaires), 17 hôpitaux (sites spécialisés VIH)

Molina JM et al AIDS 2018 Amsterdam

Caractéristiques à l’Entrée

Caracteristiques (Médiane, IQR) or (n, %) N = 1628

Age (ans) 36 (30-44)

Caucasien 1385 (85.2)

HSH 1607 (98.8)

Heterosexuel (homme ou femme) 12 (0.8)

Transgenre 8 (0.5)

Pas de partenaire régulier 839 (51.7)

ATCD de PrEP 930 (57.2)

Utilise le Chemsex* 257 (15.8)

Utilise le Slam 26 (1.6)

PrEpP à la demande 870 (54.6)

Nb rapports sexuels sans préservatifs (4 semaines) 2 (0-5)

Nb partenaires sexuels (3 mois) 10 (6-20)

* au dernier rapport sexuel: cocaine, GHB, MDMA, mephedrone

HIV Incidence du VIH

Durée moyenne de suivi: 7 mois

Incidence de l’arrêt de suivi:

3.3/100 PA dont 1.5/100 PA qui ont arrêté la PrEP

Traitement Suivi

Pts-années

Incidence du VIH

pour 100 Pts-ans

(95% CI)

TDF/FTC (Continu) 443 0 (0-0.8)

TDF/FTC (à la Demande) 506 0 (0-0.7)

85 infections VIH évitées *

* en postulant une incidence de 9.17/100 PY comme celle de l’essai ANRS Ipergay à Paris

Principaux Défis de la PrEP

- Lever le scepticisme de certains: médecins, milieu

associatif, payeurs, et population générale

- Améliorer l’information sur la PrEP et accroitre l’offre de

PrEP

- Eviter la stigmatisation des utilisateurs de PrEP

- Discuter du coût et expliquer l’enjeu de santé publique

de la prévention combinée

- Ecarter une primo-infection avant le début de la PrEP

- Mieux dépister et traiter les IST

Nombre de Patients avec Séroconversion VIH sous PrEP et Résistance

Essai N (mITT ) Séroconversions,

Resistant / Total

iPrEx 1224 0/36

Partners PrEP* 3140 4/51

TDF2 601 0/10

FEM-PrEP* 1024 4/33

VOICE 1978 1/113

PROUD 275 1/3

IPERGAY 199 0/2

TOTAL 8441 10/248 (4%)

Grand Total 8441 10/8441 (0.1%) des sujets exposés

PrEP et Resistance du VIH

Resistance rare dans les essais cliniques de PrEP

Mutations de résistance: M184V/I (FTC) rare K65R, K70E (TDF)

Resistance si PrEP chez un sujet avec primo-infection VIH: 8/29 (27.5%)

Algorithme Sérologique de Dépistage

51

Recherche Ac anti VIH-1 et VIH-2

et Ag p24 par un test combiné

Western-Blot / Immuno-Blot

+/- différentiation VIH-1/2

+

Absence d’infection

En l’absence d ’exposition dans

les 6 semaines précédentes

(3 mois si prophylaxie)

-

Second prélèvement (ELISA) Recherche Ag p24 ou de

l’ARN plasmatique

+

- ou indéterminé

Infection VIH

confirmée

+

Erreur

d’identification

-

Contrôles

sérologiques

Primo-infection

probable Probable réaction non

spécifique, Absence d’infection

- +

Contrôles

sérologiques Contrôles sérologiques

Evolutivité du WB à 6 sem.

Apparition Séquentielle des Marqueurs

Viraux au cours de l’Infection VIH Aigue

Cohen M. et al NEJM 2011

Jours 7-21 7 5

85690 pts

Test VIH Ag/Ag Combiné

Test VIH ARN poolé

227 Test s Combinés

Ag/Ac Reactifs

170 Tests ARN VIH

poolés Reactifs

93 Faux Positifs

134 Infections Aigues

6 Faux Positifs

164 Infections Aigues*

82% infections aigues detectées

VPP: 59%

98 % infections aigues detectées

VPP: 96.5%

86836 pts venant pour test VIH

Screen avec tests rapides VIH

Test Rapide Reactif

n=1177

Confirmé n=1158 (1.3%)

Faux positif n=19 (1.6%)

Peters PJ et al. JAMA 2016

Performance des Tests Combinés Ag/Ac

Pourt la Détection d’une Infection VIH Aigue

* 4 faux negatifs: 2 elite controlers (VL: 50 c/ml), < 400 c/ml, > 105 c/ml (pool of 80)

Gestion d’un Test ELISA Positifs sous PrEP

J0

J3

J5-7

J10

-

J30

Poursuivre max J30 jusqu’à ARN +

Test ELISA et ARN VIH & arrêt PrEP

ELISA J0 -

ARN VIH J0 -

ELISA J0 +

ARN VIH J0 +

ELISA J0 -

ARN VIH J0 +

ELISA J0 +

ARN VIH J0 –

Dosage TFV /FTC

Pré

lève

me

nt

co

ntr

ôle

ELISA J3 -

ARN VIH J3 -

Reprise PrEP

Pré

lève

me

nt

Co

ntr

ôle

+ b

ilan

V1

Initiation ARV

ELISA J3 +

ARN VIH J3 +

Pré

lève

me

nt

Co

ntr

ôle

Initiation ARV

ELISA J3 +

ARN VIH J3 +

ELISA J3 +

ARN VIH J3 –

Dosage TFV /FTC

Pré

lève

me

nt

Co

ntr

ôle

ELISA Jx +

ARN VIH Jx +

Pré

lève

me

nt

Co

ntr

ôle

Initiation ARV

ELISA J5 +

ARN VIH J5 +

Pré

lève

me

nt

Co

ntr

ôle

+ b

ilan

V1

ELISA Jx +

ARN VIH Jx -

Faux +

RQ : 1) ELISA +, compléter par un WB;

Initiation ARV si ARN > 500

La PrEP est Cout-Efficace

Années de PrEP

Durand Zaleski I et al AIDS 2018

Euros (€)

Truvada° (500 €)

Générique (200 €)

Générique hôpital (50 €)

Cout d’1 infection VIH - cout annuel de la PrEP pour éviter une infection

NNT par PrEP par an pour éviter une 1 infection VIH : 17 (< 20)

Les Succès des Antirétroviraux pour le

Traitement et la Prévention du VIH

• ARV pour le traitement de l’infection VIH

• Amélioration des ARV pour surmonter les résistances

• ARV et prévention de la transmission aux partenaires

• ARV pour tous les patients infectés par le VIH

• PrEP pour les personnes VIH négatives à risque

Réduction de la perception du risque de VIH/SIDA/Décès

Compensation du risque: moins de préservatifs

ISTs: nouvelle priorité pour VIH positifs ou négatifs

Hammer et al NEJM 1997, Cohen et al NEJM 2011; Lundgren et al. NEJM 2015, Grant et al. NEJM 2010

Figure 10

Nouveaux diagnostics de VIH et d’IST chez

les HSH en Angleterre de 1996 à 2015

Unemo M et al. Lancet Infect Dis 2017

Infections à Gonocoques en

Grande-Bretagne (1922-2012)

Hughes and Field, Future Microbiol. (2015) 10(1), 35–51

Penicillin G AIDS

ISTs dans l’essai PROUD

p=0.08

p=0.44

p=0.08

p=0.32

p=0.44

0

10

20

30

40

50

60

Immediate

Deferred

Mc Cormack et al Lancet 2015

12.8

13.5

42.0 51.3

75.2

99.8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Acute HBV Acute HCV HIV Gonorrhea Syphilis LGV

Heterosexual MSM Other

Nouveaux Diagnostics d’ISTs en 2016 chez

les HSH et Hétérosexuels en Europe

Population

Amato A, STI Meeting Amsterdam July 2018

3-4

• Toute personne symptomatique

• Asymptomatique: Une fois /an, ou tous les 3 mois si partenaires multiples et IST bactérienne récente – Sérologie VIH si négative

– Sérologie de la Syphilis

– Dépistage Chlamydia et Gonocoque

• Urine (PCR)

• Anal (PCR)

• Pharyngée (gonocoque: PCR)

– Sérologies (PCR) Hepatites A, B, C

• Ne pas tester les infections asymptomatiques à M. genitalium chez les HSH

CDC 2017, BHIVA 2017 , France 2018, MMWR STD Treatment Guidelines 2015

Dépistage des IST chez les HSH

Impact de la Fréquence du Dépistage

des IST chez les HSH sous PrEP

Jenness et al CID 2017

40% des infections à NG et CT pourraient être évitées sur 10 ans

Conclusions

• L’épidémie de VIH/SIDA non contrôlée en France

• La PrEP réduit fortement le risque d’infection VIH

• La PrEP permet aussi d’identifier et de traiter rapidement les personnes infectées par le VIH

• La PrEP doit s’intégrer dans un programme global de prévention avec dépistage et traitement du VIH

• La combinaison des outils de prévention autour du préservatif doit permettre de contrôler l’épidémie

• Favoriser l’accès rapide à la PrEP des personnes à risque pour contrôler l’épidémie

Merci pour votre

Attention !