La toxicité comme une fonction du temps d’expositionLa toxicité comme une fonction du temps d’exposition Profile de risque des insecticides néonicotinoïdes et leurs conséquencesProfile de risque des insecticides néonicotinoïdes et leurs conséquences

Discours à l’Institut de Santé public, Université de Heidelberg Discours à l’Institut de Santé public, Université de Heidelberg (Allemagne)(Allemagne)

16/02/201116/02/2011

parparHenk TennekesHenk Tennekes

Services de Toxicologie Expérimentale (ETS) Hollande bvServices de Toxicologie Expérimentale (ETS) Hollande bv

Centre allemand de recherche sur le cancer d’HeidelbergCentre allemand de recherche sur le cancer d’Heidelberg

• Henk Tennekes diplômé de l’Université d’Agriculture de Wageningen, Hollande en 1974, il effectua son Ph. D. work au Shell Recherche à Sittingbourne au Royaume Uni.

• Il a travaillé au Centre allemand de recherche sur le cancer d’Heidelberg de 1980 à 1985, où Hermann Druckrey devint son mentor

• Durant leur dernière rencontre, Druckrey, un pharmacologiste et chercheur sur le cancer renommé, a fourni une copie d’un livre qu’il avait publié en 1949, le résultat d’une collaboration avec le mathématicien Karl Küpfmüller, sur les principes théoriques de la relation dose / réponse en toxicologie et pharmacologie

Règle de Haber

• A cette époque (1920-23) la règle de Haber fut connue comme le produit de la concentration (c) par la durée d’exposition (t) produisant un même effet biologique

• Ainsi, la Règle de Haber prévoit qu’en doublant la concentration et en réduisant le temps de moitié on aura le même effet

• Sur un graphique la relation est représentée par une hyperbole, dans un repère log-log par une droite

• Fritz Haber: Zur Geschichte des Gaskrieges. In fünf Vorträge aus den Jahren 1920-1923. Julius Springer, Berlin

La collaboration de Druckrey avec KüpfmüllerLa collaboration de Druckrey avec Küpfmüller

• Druckrey fut intéressé par cette relation parce qu’il avait montré chez les rats qu’elle décrivait la carcinogénicité pour le foie du 4-dimethylaminoazobenzène (4-DAB), connu aussi sous le nom de beurre jaune

• Il notait que la relation c.t-poisons, comme il l’a décrit, était caractérisée par une liaison irréversible avec les constituants de la cellule ou bien était inducteur de modifications fonctionnelles irréversibles en elles-mêmes

• Druckrey et Küpfmüller ont utilisé le théorème de Paul Ehrlich – (qui postule) qu’un effet pharmacologique résulte d’une réaction physique ou chimique d’un poison avec des récepteurs spécifiques – en termes de réactions cinétiques

• Mais en premier lieu ils décrivirent les processus qui déterminent les relations complexes entre dose et effet

• Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau.

Les relations complexes entre dose et effetLes relations complexes entre dose et effet

• Le premier processus est l’absorption qui détermine la relation entre la dose et la concentration de poison au site d’action et sa durée dans diverses parties du corps.

• Le second processus comprend la réaction chimique du poison avec les récepteurs spécifiques, i.e., la relation entre la concentration du poison au site d’action et la liaison au récepteur.

• La liaison au récepteur déterminera le troisième processus : l’effet biologique réel.

• Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau.

Analyse quantitativeAnalyse quantitative

• Cinétique de la réaction d’une réaction bimoléculaire de 4-DAB avec des récepteurs spécifiques

dCR / dt = K (R - CR) C – CR / TR (1)

dCR / dt = K (R - CR) C (2)

dCR / dt = K R C (3)

CR = K R C tCR = K R C t (4)

• RR: concentration initiale des récepteurs spécifiques avec lesquels le 4-DAB réagit

CRCR: concentration des récepteurs liés, CR« R CC : concentration moyenne du 4-DAB, au site d‘action induite par les doses journalières de 4-DAB, supposée constante

•KK : constante de réaction pour l‘association

TRTR : constante de temps pour la dissociation = ∞

• H. Druckrey und K. Kupfmuller, Z. Naturforschg. (1948)

La réversibilité de la liaison au récepteur et la réversibilité de l’effetLa réversibilité de la liaison au récepteur et la réversibilité de l’effet

• Bien que ce raisonnement fournit une explication théorique pour la Règle de Haber, il suppose une proportionnalité entre la concentration des récepteurs liés et l’effet. Ceci n’est peut-être pas toujours le cas

• La réversibilité de la liaison au récepteur peut avoir la même signification pour des doses-réponses caractéristiques que la réversibilité de l’effet

• Un effet dépendra de la concentration du poison à un site d’action seulement quand, à la fois, la liaison au récepteur et l’effet sont rapidement réversibles

• Ceci est représenté par la courbe N°1

• Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor GmbH, Freiburg im Breisgau

L’effet renforcé par la durée d’expositionL’effet renforcé par la durée d’exposition

• Si la liaison au récepteur est irréversible l’effet sera déterminé par l’intégrale de la concentration du produit au site d’action au fil du temps

• Ceci est représenté par la courbe 3

• Si à la fois, la liaison au récepteur et l’effet sont irréversibles, l’effet sera déterminé par la double intégrale de la concentration du produit au fil du temps

• Ceci est représenté par la courbe 4

• Dans ce cas l’effet est renforcé par la durée d’exposition

• Druckrey, H. & Küpfmüller, K. (1949). Dosis und Wirkung. Beiträge zur theoretischen Pharmakologie, Editio Cantor

GmbH, Freiburg im Breisgau

Induction du cancer du foie chez le rat par le diéthylnitrosamineInduction du cancer du foie chez le rat par le diéthylnitrosamineDans un graphe log-log la relation apparaît comme une droiteDans un graphe log-log la relation apparaît comme une droite

Druckrey, H., Schildbach, A., Schmaehl, D., Preussmann, R., Ivankovic, S., 1963. Quantitative analysis ofthe carcinogenic effect of diethylnitrosamine. Arzneimittelforschung 13, 841–851

Tumeurs de la peau dans une étude de photo-carcinogénicité chez la souris sans poilsTumeurs de la peau dans une étude de photo-carcinogénicité chez la souris sans poils

de Laat, A., van der Leun, J. C., and de Gruijl, F. R. (1997) Carcinogenesis 18, 1013-20

Induction du cancer du foie chez le rat par le diethylnitrosamineInduction du cancer du foie chez le rat par le diethylnitrosamineL’effet carcinogénique est renforcé par la durée d’expositionL’effet carcinogénique est renforcé par la durée d’exposition

Druckrey, H., Schildbach, A., Schmaehl, D., Preussmann, R., Ivankovic, S., 1963. Quantitative analysis of

the carcinogenic effect of diethylnitrosamine. Arzneimittelforschung 13, 841–851

963

460

213 91 64

0

100

200

300

400

500

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800

900

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9.6 2.4 0.6 0.15 0.075

Dose totale cumulée

Durée

Une dose sûre ne peut pas être définie pour les carcinogènesUne dose sûre ne peut pas être définie pour les carcinogènes

Knudson AG (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc Natl Acad Sci U S A. 68(4):820-3Knudson AG (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc Natl Acad Sci U S A. 68(4):820-3

• Une seule fois peut suffire pour induire un cancer

• La protéine Rétinoblastoma (Rb) est une protéine suppresseur de tumeur qui est dysfonctionnelle dans de nombreux types de cancers

• Les mutations du rétinoblastoma (Rb) peuvent être héritées. Le gène muté est récessif.

• Si une cellule devait maintenir seulement une seule mutation dans l’autre gène Rb, toutes les protéines pRb dans la cellule seraient inefficaces

Toxicité des insecticides néonicotinoïdes sur les ArthropodesToxicité des insecticides néonicotinoïdes sur les Arthropodes

Toxicité de l’Imidaclopride et du Thiaclopride sur les ArthropodesToxicité de l’Imidaclopride et du Thiaclopride sur les ArthropodesEn graphe log-log la relation apparaît comme une droiteEn graphe log-log la relation apparaît comme une droite

Sanchez-Bayo, F., 2009. Ecotoxicology 18, 343–354.

Effet létale de l’imidaclopride sur Cypridopsis viduaEffet létale de l’imidaclopride sur Cypridopsis viduaLa période de latence est inversement proportionnelle à la La période de latence est inversement proportionnelle à la

concentrationconcentrationTennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4Tennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4

0

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4000 1000 250 64 16 4

Latent P.

Effet létal de l’imidaclopride sur Cypridopsis viduaEffet létal de l’imidaclopride sur Cypridopsis viduaL’effet est renforcé par la durée d’expositionL’effet est renforcé par la durée d’exposition

((La dose létale totale est de plus en plus faible au fur et à mesure que la durée s’allongeLa dose létale totale est de plus en plus faible au fur et à mesure que la durée s’allonge )) Tennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4Tennekes, H.A. (2010) Toxicology 276, 1-4

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4000 1000 250 64 16 4

Dose létale

Mécanisme d’action des insecticides néonicotinoïdesMécanisme d’action des insecticides néonicotinoïdes

Abbink, J., 1991. The Biochemistry of Imidacloprid. Pflanzenschutz-NachrichtenAbbink, J., 1991. The Biochemistry of Imidacloprid. Pflanzenschutz-NachrichtenBayer, Germany, F.R, Serial ID – ISSN: 0340-1723.Bayer, Germany, F.R, Serial ID – ISSN: 0340-1723.

• « L’imidaclopride est le premier insecticide hautement efficace dont le mode d’action trouvé dérive d’un blocage presque complet et virtuellement irréversible des récepteurs post-synaptiques nicotiniques de l’acéthylcholine (nAChRs) du système nerveux central des insectes. »

Eau de surface contaminée par l’imidacloprideEau de surface contaminée par l’imidaclopride

• L’imidaclopride a potentiellement la capacité d’atteindre l’eau de surface. De plus, sa haute solubilité et sa haute mobilité sont source d’inquiétudes en raison de son transport vers les eaux de surface par dissolution dans les eaux de ruissellement

• L’imidaclopride est persistante dans les sols. Sa plus petite demi-vie fut de 107 jours dans les sols couverts de gazon en Géorgie, mais dans les sols de culture de maïs du Minnesota la concentration d’imidaclopride n’avait pas diminué un an après le traitement

En Hollande, la contamination des eaux de surface contaminées par En Hollande, la contamination des eaux de surface contaminées par l’imidaclopride est massive en certains endroits et menace les insectesl’imidaclopride est massive en certains endroits et menace les insectes

Dutch Water Boards, Pesticides in Surface Water

Effets négatifs persistants des pesticides sur la biodiversitéEffets négatifs persistants des pesticides sur la biodiversité

F. Geiger et al. (2010) Basic and Applied Ecology 11, 97-105F. Geiger et al. (2010) Basic and Applied Ecology 11, 97-105

• « Dans une étude à l’échelle européenne dans huit pays de l’ouest et l’est européen, nous avons trouvé des effets négatifs importants de l’intensification agricole sur les plantes sauvages, la diversité des espèces de carabes et d’oiseaux

• Des 13 composantes de l’intensification que nous avons mesurées, l’usage des insecticides et des fongicides a des effets négatifs attendus sur la biodiversité

• Les insecticides réduisent aussi le contrôle biologique potentiel (des ravageurs en détruisant les auxiliaires des cultures) »

Oiseaux des milieux agricoles : déclin, voire extinction du Oiseaux des milieux agricoles : déclin, voire extinction du Bruant proyer (bleu) et du Bruant Ortolan (vert)Bruant proyer (bleu) et du Bruant Ortolan (vert)

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Le Tarier des prés n’est plus considéré comme une espèce des milieux Le Tarier des prés n’est plus considéré comme une espèce des milieux agricoles en Hollandeagricoles en Hollande

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Oiseaux des milieux agricoles : l’Alouette des champs est en déclin Oiseaux des milieux agricoles : l’Alouette des champs est en déclin massif en Hollandemassif en Hollande

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Oiseaux des milieux agricoles : les populations de la Perdrix grise en Oiseaux des milieux agricoles : les populations de la Perdrix grise en Hollande est en forte baisseHollande est en forte baisse

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Oiseaux des milieux agricoles : le Faisan commun est aussi en déclin Oiseaux des milieux agricoles : le Faisan commun est aussi en déclin en Hollandeen Hollande

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La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons)réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons)

van Dijk, T., M.Sc. Thesis, Utrecht University, 2010

Hollande : fort déclin des papillons depuis l’introduction des Hollande : fort déclin des papillons depuis l’introduction des insecticides néonicotinoïdesinsecticides néonicotinoïdes

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Barge à queue noire : elle se reproduit dans les prairies Barge à queue noire : elle se reproduit dans les prairies humides en Hollande et est maintenant sur la Liste Rouge humides en Hollande et est maintenant sur la Liste Rouge

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La mésange à tête noire : se reproduit dans les forêts mixtes et est en La mésange à tête noire : se reproduit dans les forêts mixtes et est en fort déclin en Hollandefort déclin en Hollande

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Le Cochevis huppé : il se reproduit dans les milieux ouverts avec de la Le Cochevis huppé : il se reproduit dans les milieux ouverts avec de la végétation clairsemée – il est éteint en Hollandevégétation clairsemée – il est éteint en Hollande

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Huîtrier pie : l’un des oiseaux les plus caractéristiques des côtes de la Huîtrier pie : l’un des oiseaux les plus caractéristiques des côtes de la Mer du Nord, il est prévu qu’il s’éteigne en Hollande en 2020Mer du Nord, il est prévu qu’il s’éteigne en Hollande en 2020

Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

La Rousserolle turdoïde : se reproduit dans la végétation aquatique La Rousserolle turdoïde : se reproduit dans la végétation aquatique émergeant des eaux stagnantes peu profondes. En voie de disparition émergeant des eaux stagnantes peu profondes. En voie de disparition

en Hollandeen Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

Traquet motteux : se reproduit sur les dunes côtières. Proche de Traquet motteux : se reproduit sur les dunes côtières. Proche de l’extinction en Hollandel’extinction en Hollande

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Pipit rousseline : se reproduit dans les landes, maintenant près de Pipit rousseline : se reproduit dans les landes, maintenant près de l’extinction en Hollandel’extinction en Hollande

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Les étourneaux sansonnets : associés aux paramètres altérés par Les étourneaux sansonnets : associés aux paramètres altérés par l’homme. En déclin en Hollandel’homme. En déclin en Hollande Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

Le Moineau domestique : étroitement associé aux populations Le Moineau domestique : étroitement associé aux populations humaines. En fort déclin en Hollandehumaines. En fort déclin en Hollande

Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)Netwerk Ecologische Monitoring (SOVON, CBS)

Conclusions

• Le mode d’action des insecticides néonicotinoïdes dérive d’un blocage presque Le mode d’action des insecticides néonicotinoïdes dérive d’un blocage presque complet et virtuellement irréversible des Récepteurs post-synaptiques nicotiniques de complet et virtuellement irréversible des Récepteurs post-synaptiques nicotiniques de l’AcétylCholine ((nAChRs) du système nerveux central des insectes.l’AcétylCholine ((nAChRs) du système nerveux central des insectes.

• La toxicité des nécotinoïdes pour les arthropodes est renforcée par la durée La toxicité des nécotinoïdes pour les arthropodes est renforcée par la durée d’exposition. Leurs relations dose / réponse caractéristiques sont fortement similaires d’exposition. Leurs relations dose / réponse caractéristiques sont fortement similaires à ceux des carcinogènes. Ainsi, il n’y a pas de niveau d’exposition sûr.à ceux des carcinogènes. Ainsi, il n’y a pas de niveau d’exposition sûr.

• La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est massive dans certaines La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est massive dans certaines parties de la Hollandeparties de la Hollande

• Des 13 composantes de l’intensification que nous avons mesurées, l’usage des Des 13 composantes de l’intensification que nous avons mesurées, l’usage des insecticides et des fongicides ont des effets négatifs attendus sur la biodiversitéinsecticides et des fongicides ont des effets négatifs attendus sur la biodiversité

• La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une La contamination des eaux de surface par l’imidaclopride est corrélée avec une réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons)réduction de l’abondance des diptères (Mouches et moucherons)

• Fort déclin des papillons depuis l’introduction des insecticides néonicotinoïdesFort déclin des papillons depuis l’introduction des insecticides néonicotinoïdes

• De nombreuses espèces d’oiseaux dépendants des invertébrés (dans des habitats De nombreuses espèces d’oiseaux dépendants des invertébrés (dans des habitats très différents) sont en déclin, certains sont maintenant éteints.très différents) sont en déclin, certains sont maintenant éteints.

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