lAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

l’Agence française de sécurité sanitaire des

produits de santé (Afssaps)

Evolution de l’agence au sein du dispositif de sécurité sanitaire

• 1993 : loi relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament

• création de l’Agence du médicament (1993-1999) et de l’Agence française du sang (AFS)

• 1998 : loi relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme

• création de l’Afssaps (mise en place en 1999) ; l’AFS devient l’Etablissement français du sang (EFS)

• création également de l’Afssa, Afsset, et restructuration de l’ensemble du dispositif (INVS, INPES, …)

• 2005 : la HAS et l’Agence de Biomédecine (EFG+ANAES)

Pourquoi cette refonte complète du dispositif ? Rappel historique

• Les années 1980 : l’affaire du sang contaminé

• Deux nécessités sont apparues :

permettre l’indépendance des décisionsl’indépendance des décisions de sécurité sanitaire

séparerséparer la sécurité sanitaire de la décision économique

Historique (2)

• mars 1993 : Création de l’Agence du médicament réunissant pour la 1ère fois dans une même structure :

• l’évaluation du médicament (ex-direction de la pharmacie et du médicament –DPhM- du ministère de la santé)

• le contrôle (ex-laboratoire national de la santé-LNS)

• l’inspection (création d’une inspection centralisée)

1ère étape

Historique (3)

• 19981998 : création de l’Afssaps

• une extension du domaine de compétence :

des médicaments et réactifs de laboratoire à l’ensemble des produits de santé destinés à l’homme (médicaments + dispositifs médicaux (dm et div) + produits sanguins labiles et autres produits biologiques (tissus, cellules,…) + cosmétiques,…)

• conséquence : une séparation désormais complète des fonctions de production et des fonctions de contrôle pour tous les produits de santé destinés à l’homme

2ème étape

La organisation sanitaireactuelle [4 tutelles concernées :

Santé (Afssaps) + Agriculture et Consommation (Afssa) + Environnement (Afsset)]

Afssaps Afssa Afsset

EFS

HAS

Agence de

Biomedecine

IRSN

InVS

Ministère chargé de la santéComité national de sécurité sanitaire

(secrétariat : DGS)

Les spécificités de l ’Afssaps

1. Le directeur général prend au nom de l’Étatprend au nom de l’État toutes les décisions de santé

2. L’Agence réunit les trois pôles de l’évaluation (sur dossier), du contrôle (du produit) et de l’inspection (sur site), permettant des décisions globales et globales et rapidesrapides de sécurité sanitaire des produits de santé

3. L’Afssaps a ainsi une connaissance élargie de tous connaissance élargie de tous les produitsles produits de santé destinés à l’homme (évaluation, contrôle, inspection, vigilances), sur toute la chaîne (des essais cliniques à la mise sur le marché), avec également, un contrôle de la publicité

Les spécificités (2)

4. Une expertise du plus haut niveau grâce à un équilibre entre une expertise interne et une expertise externe

5. la mise en place d’un cadre déontologique strict cadre déontologique strict pour ce qui concerne l’expertise externe

6. Un défi européen défi européen : l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (European Agency for evaluation of medicinal products -EMEA- siège à Londres) entraîne une situation de compétitivité entre les différentes agences nationales européennes (Afssaps en France, MHRA [ex MCA] en Grande Bretagne, Agemed en Espagne, Infarmed au Portugal, ….)

NB : L’Afssaps n’est pas compétente en matière de :

• Prix (la fixation du prix -pour les produits de santé remboursés- se fait au sein du Comité économique Comité économique des produits de santé-CEPSdes produits de santé-CEPS)

• Distribution / Officines pharmaceutiques (DGS)

• Pratique professionnelle (HAS)

• Médicament vétérinaire (Agence nationale pour le médicament vétérinaire-ANMV, qui dépend de l’AFSSA)

L’Afssaps et la Commission de la Transparence

* l’Agence du médicament (ADM) puis l’Afssaps n’ont * l’Agence du médicament (ADM) puis l’Afssaps n’ont jamais eu de compétence tarifairejamais eu de compétence tarifaire

Cependant, il convient de noter que la Commission de la Commission de la transparence(CT), transparence(CT), dont la fonction est de donner un avis sur l’intérêt d’inscrire un médicament sur les listes des spécialités hospitalières ou remboursables (évaluation du SMR ou de l’AMSR, et du taux du remboursement à envisager), a successivement été rattachée :

- de 1993 à1999 : à l’ADM qui était alors est en charge d’une évaluation pharmaco-économique par le biais des activités de la CTCT; l’agence en publiait les avis, ainsi que les fiches de Transparence (coût comparé des traitements).

L’Afssaps et la Commission de la Transparence

- à partir de 2000 : la CT est rattachée au ministère de la Santé/Direction de la sécurité sociale (DSS), l’Afssaps n’en assure que le secrétariat (de même que celui d’une nouvelle commission mise en place, la Commission d’évaluation des produits (DM) et prestations (CEPP)

- en 2005 : la CT est rattachée à la Haute Autorité de santé Haute Autorité de santé (HAS), (HAS), de même que la CEPP; l’Afssaps n’a plus aucun lien institutionnel avec la CT

A noter :A noter : la procédure de fixation des prix relève, sous l’égide du Comité économique des produits de santé (CEPS),Comité économique des produits de santé (CEPS), de la DGS et la DSS pour le Ministère de la Santé (de 1993 à 1999, le nom du CEPS était Comité économique du médicament).

Les pouvoirs du directeur général

Le directeur général de l’Afssaps est nommé par le Président de la République, en Conseil des ministres, sur proposition du ministre de la Santé (décret, mandat de 3 ans renouvelable)

• Le directeur général est délégataire d’un pouvoir d’Etat en matière de police sanitaire : il prend toutes les il prend toutes les décisions de santé au nom de l’Etatdécisions de santé au nom de l’Etat (système original par rapport au droit commun des EPA);

• il prend toutes les décisions d’organisation, de gestion et de politique générale de l’Afssaps au nom de l’établissement (autonomie pour les activités de gestion comme pour tout EPA)

Les missions de l ’Afssaps

• ÉvaluationÉvaluation médico-technique des produits

• ContrôleContrôle des produits et leur publicité

• InspectionInspection des établissements (production, distribution en gros

et essais cliniques)

• VigilancesVigilances (pharmaco, hémo, réacto, matério, cosméto, bio)

• InformationInformation et Bon usage (Recommandations de bonnes pratiques)

ces missions débouchent sur des décisions de santé et/ou de police sanitaire

• Élaboration des textes législatifs et réglementaires

• Activités européennes & internationales

• Contribution aux programmes de santé publique (plan

cancer, préparation à pandémie grippale, plans canicule, sécurité routière…)

Les produits de compétence Afssaps : tous les produits de santé destinés à l’homme

• Médicaments à usage humain, préparations magistrales, hospitalières, officinales, plantes médicinales,

• Matières premières à usage pharmaceutique

• Dispositifs médicaux et DM de diagnostic in vitro (réactifs de laboratoire)

• Produits biologiques d’origine humaine (Produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules, et produits thérapie génique et cellulaire)

• Produits thérapeutique annexes

• Produits cosmétiques et de tatouage

• Lait maternel collecté, qualifié, préparé et conservé dans les lactariums

Les structures de l’AfssapsLes organes délibérants

L’organigramme et les différents sites

L’expertise interne et externe

Les réseaux

Les organes délibérants

• un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 19 membres :

• 9 membres de droit

• 4 membres qualifiés dans les domaines de compétence de l’Agence

• 1 représentant de la CNAMTS

• 1 représentant des organisations de consommateurs

• Rôle : fixe les orientation générales de la politique de l’Agence (organisation, budget, personnel…)

LE CONSEIL D ’ADMINISTRATION

Les organes délibérants (2)

• un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 25 membres :

• 8 présidents de commissions,

• 12 membres scientifiques,

• 1 représentant de l’InVS, de l’Afssa, de l’Afsset, de l ’INSERM, du CNRS

• Rôle : oriente et veille à la cohérence de la politique scientifique de l’Agence

LE CONSEIL SCIENTIFIQUE

- Mission internationale et des relations européennes- Cellule Communication et Internet

- Secrétariat des conseils- Service de coordination de l’information des vigilances,

des risques et des actions de santé publique

Direction des Ressources Humaines-Systèmes d ’information et documentation-

Cellule Assurance Qualité-Audit interne-

Secrétaire GénéralMichel POT

Directeur GDirecteur GéénnééralralJean MARIMBERTJean MARIMBERT

Conseil Scientifique

Alain GRIMFELD

Conseil d’Administration

François CHOLLETContrôle d’Etat

Albert PEIRANO

Agence Comptable

Odile FONTANA

Ministère des Finances

Service des affaires juridiques et européennes

Élisabeth HERAILVeille déontologique

Adjointe au Directeur généralFabienne BARTOLI

Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques (DEMEB)

Direction de l’évaluation des dispositifs médicaux (DEDIM)

Direction des laboratoires et des contrôles (DLC) (3 sites)

Direction de l’inspection et des établissements (DIE)

Direction de l’évaluation de la publicité, des produits cosmétiques et biocides (DEPPCB)

Direction de l’administration et des finances (DAF)

Organigramme

Directeur GénéralJean MARIMBERT

Direction de l’Évaluation des Médicaments et des Produits Biologiques

Philippe LECHAT DEMEB

Direction de l’Évaluationdes Dispositifs Médicaux Jean-Claude GHISLAIN DEDIM

Direction des Laboratoires et des Contrôles Alain NICOLAS DLC

Direction de l’Inspection et des Établissements Marc STOLTZ DIE

Direction de l’Évaluation de la Publicité,des Produits Cosmétiques et Biocides Catherine DESMARES DEPPCB

Direction de l’Administrationet des Finances Jean-Pierre GONDRAN DAF

La Direction des laboratoires et des contrôles de l’Afssaps : 3 sites en France

PARIS

LYON

MONTPELLIER

Site de Saint-Denis (61 agents)

CONTRÔLE du sang, produits sanguins, cellules, médicaments issus des biotechnologies,allergènes, nutrition clinique, plantes,homéopathie

PHARMACOPEE

Site de Lyon (41 agents)

CONTRÔLE des vaccins, sérums

Site de Vendargues (98 agents)

CONTRÔLE des médicaments chimiques, produits de thérapie génique, cosmétiques, dispositifs médicaux, biocides

L’expertise interne

L’expertise interne est très développée et constituée par l’ensemble du personnel scientifique de l’Afssaps, soit les 2/3 de l’effectif total de 950 personnes

Elle se fait par un haut niveau de recrutement qui s’appuie sur :

• un cadre d’emploi permanent qui a été revalorisé en 2003 dans le cadre d’une importante réforme statutaire

• une mobilité statutaire entre les différentes agences de sécurité sanitaire (Afssaps, Afssa, Afsset, InVS, Agence de Biomédecine, HAS,…)

L’expertise externe

• L’expertise externe est constituée par les membres permanents des commissions (30 membres / commission, 11 commissions, 350 experts environ) et des experts occasionnels

• Ce sont des professeurs des universités, praticiens hospitaliers, médecins spécialistes, etc…, en activité.

• L’indépendance de l’expertise est au cœur des principes fondateurs de l’Agence : les experts externes sont soumis à une charte de déontologie (déclaration annuelle d’intérêts depuis 1994 -de même, pour les agents de l’Afssaps depuis février 2007, appel à candidatures, …)

• Ces déclarations d’intérêts sont publiées chaque année en annexe du RA d’activité de l’Afssaps

L’expertise externe (2)

• Les Commissions ont une fonction consultative essentielle : les avis des commissions servent de base aux décisions du directeur général qui a, en permanence, le souci de l’impartialité

• Le dispositif de gestion des conflits d’intérêts est associé à une démarche de transparence, notamment par la publication sur internet des CR de commissions

L’expertise externe (3)11 Commissions, 9 groupes d’experts, 9 sous-

commissions, 30 groupes de travail

• Les 11 Commissions

• Commission d’AMM; de pharmacovigilance ; des stupéfiants et psychotropes ; du contrôle de la publicité; contr pub en faveur des objets, appareils et méthodes ; de matériovigilance; des DMDIV ; de la pharmacopée ; de cosmétologie ; de thérapie génique et cellulaire; de biovigilance.

• Elles sont instituées par décret, arrêté ministériel ou décision du directeur général

Les réseaux

• Réseau des Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) + réseau européen EUDRAvigilance

• Réseau des Centres d ’évaluation et d’information sur les pharmacodépendances

• Réseau des centres de pharmacologie clinique

• Réseau des correspondants de matériovigilance

• Réseau national d’hémovigilance (correspondants locaux des établissements de santé et de transfusion sanguine)

Les réseaux (2)

• Réseau européen des laboratoires de contrôle des médicaments : le Service Européen de la Qualité du Médicament- SEQM (ou EDQM-European Department for the Quality of Medicines) du Conseil de l ’Europe (siège : Strasbourg) comprenant d ’une part :

• les services de la Pharmacopée européenne et d’autre part,

• le Secrétariat des Laboratoires officiels de contrôle des médicaments : les « OMCL » = Official Medicines Control Laboratories

Les réseaux (2)

• Réseau européen des Chefs d’Agence (2004)

• L’objectif principal est l’échange d’information entre les agences européennes entre elles et avec l’EMEA (27 EM + 3 AELE + EMEA)

• Une stratégie des Chefs d’Agence a été définie en ce sens (Nov 2005), feuille de route (roadmap) publiée sur le site Head of Medicines

Agency-HMA www.hma.eu). Le Directeur général de l’Afssaps est le Président de ce groupe

• Un des objectifs visés est de développer un système règlementaire reposant sur les meilleures pratiques : exercice de benchmarking entamé en 2006

• Un des autres objectifs importants est la mutualisation des moyens

http://www.hma.eu/

Les liens avec l’EMEA

EMEA (European Agency for Medicines Evaluation) Agence européenne pour l’évaluation des médicaments

• Organe décentralisé de l’UE (Commission), créé en 1993, mis en place en 1995, siège à Londres, 450 personnes (fonctions essentiellement administratives)

• Mission principale : évaluation scientifique des demandes d’AMM en procédure centralisée (1 seule AMM valable dans les 27 Etats de l’UE) (médicaments humains et vétérinaires)

• Pour ce faire, l’EMEA fait appel aux Agences nationales européennes telles que l’Afssaps (un pays rapporteur, un co-rapporteur)

Les liens avec l’EMEA et la Commission européenne

• Le dossier est présenté par le pays rapporteur au sein du Comité des spécialités pharmaceutiques (CHMP) où tous les pays de l’UE sont représentés)

• L’EMEA émet un avis scientifique qui est transmis à la Commission européenne

• Sur la base de cette avis, la Commission octroie ou non l’AMM

• L’Afssaps est très investie dans l’évaluation européenne (parmi les 4 agences les plus souvent désignées pour être rapporteur); elle participe à de très nombreux GT ; le Président de CHMP (médicaments humains) est un des représentants de l’Afssaps (DEMEB) (élu en juin 2007)

Les liens avec l’EMEA, la Commission européenne, le Conseil de l’Europe

• L’Afssaps participe également à l’élaboration des textes européens, voire aux directives, au sein du Comité pharmaceutique, ou en amont, dans les nombreux GT et comités en charge de différents sujets (PBC, BPF excipients, cosmétiques, DM,…)

• Très nombreuses missions à Londres, Bruxelles ou Strasbourg

Financement

Le financement de l ’Afssaps

Une grande autonomie de fonctionnement et de Une grande autonomie de fonctionnement et de financementfinancement ; un contrôle financier à demeure ; un ; un contrôle financier à demeure ; un budget 2009 de 109 M€ budget 2009 de 109 M€

• subvention d’État 8%taxes, droits et redevances 80% prestations de services 10% produits financiers et autres 2%

• dépenses de personnel 62%subventions et études 5%

Les relations avec la tutelle

La tutelle

• Les orientations de santé publique sont définies par le ministre de la Santé (direction générale de la santé)

• Les responsabilités de sécurité sanitaire de l’Afssaps lui sont conférées directement par la loi

• Un contrat de performance (CoP) avec l’Etat, en cours de réalisation délicate, compte tenu de l’évolution régulière des missions

• Un contrôle financier usuel quotidien

Quelques chiffres

• Budget 1999 : 423 MF (64.49 M€)

• Budget 2001 : 500 MF (76.22 M€)

• Budget 2003 : 87.26 M€

• Budget 2007 : 98.83 M€

• Budget 2008 : 109.18 M€

• Effectif 1993 : 350 personnes

• Effectif 1999 : 750 personnes

• Effectif depuis 2002 : 950 personnes

ACTIVITES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS

Site de Saint-Denis (60 agents)LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition

clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION

PARIS

LYON

MONTPELLIER

LOCALISATION

Site de Lyon (48 agents)LABORATOIRES (Vaccins ; Sérums)

Site de Vendargues (99 agents)LABORATOIRES (Médicaments

chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs

médicaux ; Biocides)

143/147, bd Anatole France93 285 SAINT-DENIS CEDEX

635, rue de la Garenne34 740 VENDARGUES

321, avenue Jean Jaurès69 007 LYON

LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS

EVALUATION

CONTRÔLE

INSPECTION

DEMEB DEDIM DE2PCB

DOSSIERS

PRODUITS

ETABLISSEMENTS

DIE

LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE L’AFSSAPS

LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR

LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR :

- L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT

Faite par les Autorités d’Enregistrement (en France : Afssaps)

- L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION

Faite par les Autorités d’Inspection (en France : Afssaps)

- LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE

Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps)

- dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant

OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE

EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU

PRODUIT

COMPOSITION QUALITATIVE

COMPOSITION QUANTITATIVE

CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES

ESSAIS

PURETE

STABILITE

PROPRETE MICROBIOLOGIQUE

ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

LES REFERENTIELS DES CONTROLES

DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE :

- CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités)

- VALIDES

- OPPOSABLES

PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME)

GUIDELINES SPECIFIQUES

LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

LES ECHANTILLONS DE PRODUITS

Règles d’échantillonnageConditions d’envoi

LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

LA PHARMACOPEE

EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES

ADAPTES

PERSONNEL QUALIFIE

LES QUESTIONS POSEES

LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE

- PHARMACOPEE (Nationale – Européenne)- PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM

LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

Identification du principe actifDosage du principe actifNature et taux d’impuretésMasse, sécabilité, pH

Propreté microbiologiqueStérilité

Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro)

Toxicité anormaleTolérance locale

LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

37 États membres (inclus 27 pays de l’Union européenne) : Allemagne Autriche Belgique Bosnie et Herzegovine Bulgarie ChypreCroatie Danemark Espagne Estonie Finlande France Grèce Hongrie Irlande Islande Italie LettonieLituanie LuxembourgMalte NorvègePays-bas PologneRépublique Tchèque Portugal Macédoine (FYROM) RoumanieRoyaume-Uni Serbie et Monténégro Slovaquie SlovénieSuède Suisse Turquie

Commission des Communautés européennes

14 Observateurs :• Pays européens : Albanie Georgie Ukraine • Pays non - européens Algérie Australie Canada Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie Tunisie

• OMS

PHARMACOPEE EUROPEENNE

LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS

LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE

NATIONAL Ministère

DGS

EUROPEEN Conseil de l’Europe

PROGRAMMES EUROPEENS :

- AMM CENTRALISEES

- AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE

- LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS

- STANDARDISATION

Réseau OMCLs 35 Etats

DEQM Strasbourg

PROGRAMMES NATIONAUX :

- POUR LES AMM NATIONALES

- POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE

MEDICAMENTS

EMEA Londres Union

Européenne

DLC 3 sites

AFSSAPS Saint-Denis

LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE

Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES(vaccins et Médicaments dérivés du sang)

LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES

Pour les autres MEDICAMENTS

SURVEILLANCE DU MARCHE

-Programme annuel de contrôle

systématique ou analyse de risque

-Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….)

-Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences

LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE

DIRECTION DES LABORATOIRESET DES CONTROLES

A. NICOLAS

Coordinateur qualité DLCS. LEFRANCOIS

Responsables qualité des sites de Saint-Denis , Lyon

et MontpellierM. TOUREAU,

C. MOREAU, S. LEFRANCOIS

SITE DE MONTPELLIERMédicaments et MP chimiques ; Produits

de thérapie génique ; Cosmétiques ;Dispositifs Médicaux ; Produits

frontières ; BiocidesP.A. BONNET\ C. GRASMICK

LogistiqueA. JEANJEAN

Physico-ChimieO. GARINOT

MicrobiologieG. HUYGHE

Physico-Chimie 1D. CHAUVEY

Biologie moléculaire etCellulaireI. FABRE

MicrobiologieS. MAISONNEUVE

Contrôles vaccinsBactériensD. GARCIA

Contrôles de Bioactivitéet Radioanalyse

D. SAUVAIRE

MicrobiologieY. CORTEZ

Gestion Administrative des sites de la DLCSites de Saint-Denis et Lyon : S. BERTRAND

Site de Montpellier : T. ABOULAFIA

Contrôles vaccins virauxet sécurité virale

S. MORGEAUX

SITE DE LYONVaccins ; Sérums animaux ; PTA

Sécurité virale

L. LEMPEREUR

StatistiquesB. POIRIER

LogistiqueJ.P. ALLARD

SITE DE SAINT-DENISProduits sanguins ; Cellules ;

Médicaments issus des Biotechnologies ; Protéines ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie

L. MOUILLOT

Produits sanguins etThérapies Cellulaires

L. FLEURY

Biotechnologies etBiochimie des protéines

et macromoléculesJ. DAYAN-KENIGSBERG

LogistiqueF. DUPERRAY

PHARMACOPEE

A. LÊ

ORGANIGRAMME

DLC

Physico-Chimie 2C. CIVADE

DIRECTION DES LABORATOIRES ET DES CONTRÔLES

Site de Montpellier-Vendargues

LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE

AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE

MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE

PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES…

SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR L’AFSSAPS

ET

EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS D’INCIDENT OU D’ACCIDENT

AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS

LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DESBIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE

PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DEQM / l’EMEA

LES MEDICAMENTS EN RECONNAISSANCE MUTUELLE OU PROCEDURE DECENTRALISEE – COORDINATION RESEAU OMCLS DEQM – WGPT HMA

DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES

MISSIONS

• Contrôle de marché

• Médicaments chimiques• Matières premières – Principes actifs• Cosmétiques• Dispositifs médicaux• Produits de tatouage

• Participation à la libération de lots

• Médicaments immunologiques

• Développement de méthodes

• Méthodes alternatives à l’utilisation de l’animal de laboratoire

• Produits de thérapie génique (Laboratoire L3)• Référentiels Pharmacopée/Normalisation• Nouvelles méthodologies : microbiologie, physico-chimie• Biotox/Piratox


REFERENTIELS

• Spécialités chimiques

• Dossiers d’AMM Partie Pharmaceutique• Monographies Pharmacopée

• Dispositifs Médicaux

• Normes

• Cosmétiques

• Méthodes réglementaires (Annexes Directive) – SCCP• Normes


MISSIONS

• Médicaments chimiques

• Participation au réseau européen des OMCLsMédicaments en procédure centralisée

Médicaments en reconnaissance mutuelle

• EnquêtesGénériques, Anticancéreux, Antitabac

• Demandes spécifiquesAntidotes (Biotox/Piratox)

Pandémie Grippe

Contrefaçons (ex: Antirétroviraux)

Urgences (DIE, DRASS), Demandes Autorités ext.,

• Missions dans un cadre internationalOMS – Programme de préqualification Antirétroviraux

Mise en place réseau de LNCQ Afrique francophone


MISSIONS

• Matières premières

•Enquêtes génériques

•Pharmacopée Française et Européenne

• Cosmétiques

Enquêtes et Développement de méthodes

•Recherche de substances interdites ou limitée

•Elaboration de normes

• Dispositifs médicaux

Enquêtes et développement de méthodes

•Qualité / Sécurité

• Produits de tatouage

• Biocides

DLC SITE MONTPELLIER VENDARGUES

CONTROLES ANNUELS 2008

1339 Bulletins d’Analyse – 1000 Certificats d’Analyse(366 Urgences)

MEDICAMENTS CHIMIQUES: 755 BA 599 Spécialités Génériques : 327 292

CAP / MRP : 88 53

MATIERES PREMIERES: 203 BA (164 génériques)

COSMETIQUES: 228

DISPOSITIFS MEDICAUX: 58

MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES: 973 CA

RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT: 42 protocoles d’étude

367 rapports d’essai

LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES DE L’AFSSAPS

DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES

EVALUATION

ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES

INSPECTION

CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES

CONTRÔLE

GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES

- IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF

- QUALITE MICROBIOLOGIQUE

- TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

LES GENERIQUESLES CONTROLES EN LABORATOIRE

1 GROUPE GENERIQUE LA REFERENCE ET SES GENERIQUES LES PRODUITS FINIS LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE »

- - -

UNE SERIE D’ANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES

- - -

VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS

- - -

2 QUESTIONS :

CONFORME OU NON CONFORME ?

MEME QUALITE OU PAS ?

REFERENCES GENERIQUES

Nombre de

spécialités

Nombre NC

(% NC)

Nombre

de

spécialités

Nombre NC

(% NC)

Test

statistique

Contrôles

systématiques

(1999-2007)

35419

(5,37 %)1308

108

(8,26 %) NS

Enquête Dissolution

(2001-2003)17 0 30

3

(10 %)NS

Contrôles motivés

(2000-2007)80

16

(20 %)308

45

(14,61 %)NS

BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR L’AFSSAPS (1999 – 2007)

2097 produits

(2428 lots)

CAUSES DE NON CONFORMITE

Tous types de programmes confondus

Princeps (N=451 somme

des 3 programmes)

Spécialités génériques (N=1646 somme des

3 programmes)

Teneur en Principe Actif 3 (0,7%) 20 (1,2%)

Contamination croisée 1

Tests galéniques (hors sécabilité) 4 7

Sécabilité 19 (4,2%) 73 (4,4%)

Caractères organoleptiques 3 (0,7%) 37 (2,2%)

Masse moyenne/Uniformité de masse 3 (0,7%) 12 (0,7%)

pH 3

Essais de dissolution 6

Présence d’impuretés hors normes 3 5

Contamination microbiologique 1 2

Étiquetage 2

1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités

ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps

Suivi des réunions non-conformités inter-directions

Inspections 20

Retraits de lots 11

Modifications de méthode /dossier/fabrication 78

Re-contrôles, contrôles d’autres lots/spécialités 29

Modifications de conditionnement 4

Modifications de formule 2

Arrêts de fabrication 3

Informations Inspection Etrangère 3

En cours 17

174 Actions menées pour un total de 2097 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 12 produits contrôlés

LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Contrôle des ARV en France et en Europe:

ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP):

Evaluation centralisée par l’EMEA

Inspections coordonnées par l’EMEA

Contrôles en laboratoire coordonnés par l’EDQM

CONTROLES EN LABORATOIRE

- prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots)

- répartis entre laboratoires compétents du réseau

- sur la base des dossiers d’AMM et monogr. PE

- suivi coordonné par l’EDQM / EMEA

1999-2006: 22 ARV contrôlés dont 6 par l’AFSSAPS

ARV principes actifs:Monographies de référence

PHARMACOPEE EUROPEENNE:

Monographies principes actifs:

Didanosine (CRS + Imp. identif)

Indinavir (CRS + Imp. identif)

Lamivudine (CRS + Imp. identif)

Névirapine (CRS + Imp. identif))

Ritonavir (CRS + Imp. identif)

Stavudine (CRS + Imp. identif)

Zidovudine (CRS + Imp. identif)

Saquinavir (en cours)

ARV principes actifs:CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne

Substance Number

Substance Certificate Holder Certificate Number Issue Date

Status Type

1059

Zidovudine Xiamen Mchem Laboratories Limited RC 361022 Xiamen

R0-CEP 2003-276-Rev 00

19/10/2005 VALID Chemistry

1059

Zidovudine Yuhan Chemical Inc. SCO 425-110 Ansan-Shi, Kyunggi-Do

R0-CEP 2004-035-Rev 00


1059

Zidovudine Medichem, S.A. E 17460 Celrà (Girona)

R1-CEP 1997-033-Rev 01


1059

Zidovudine

GlaxoSmithKline Research & Development Limited GB UB6 0HE Greenford

R0-CEP 2001-321-Rev 03


1059

Zidovudine

Samchully Pharmaceutical Co., Ltd. SCO 135-735 Seoul

R1-CEP 1998-117-Rev 00


1059

Zidovudine Aurobindo Pharma Limited IND 500 038 Hyderabad

R0-CEP 2005-063-Rev 01


Médicaments ARV : Monographies de référence

Pharmacopée Internationale

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia

Abacavir tablets

Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets

Lamivudine tablets

Stavudine capsules

Zidovudine capsules, IV infusion,

Zidovudine & Lamivudine tablets

Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia

Médicaments ARV : Pré-qualification OMS

Programme de préqualification OMS

http://www.who.int/prequal

- Evaluation des dossiers

- Inspections des sites de production (rapports publics)

- Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de l’OMS

Préqualification des produits: médicaments / producteur

Sept. 2009: 247 médicaments préqualifiés

Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons

Expertise spécifique de la DLC

- Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV

- Développement et validation de 2 méthodes complémentaires d’identification et de dosage des ARV (HPLC UV)

- Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec l’OMS

- Possibilité d’identification de produits inconnus par HPLC/MS/MS


Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV

Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine


Méthode de contrôle Contrefaçons

Mise au point par les laboratoires de l’AFSSAPS

Deux méthodes complémentaires permettant:

- l’identification des principes actifs ARV

- le dosage des ARV dans le produit fini

- Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV:

- 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase

- 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase

- Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

Les médicaments anti-rétroviraux

H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007) 376-383.



ARV Nucléosides


ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

Exemple: Ginovir

GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain)

Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie

Formule : Zidovudine 200 mg

Lamivudine 150 mg

Indinavir 40 mg

Contrôles AFSSAPS: Zidovudine 201 mg

Stavudine 40 mg

- Absence de Lamivudine et Indinavir

- Présence d’un autre composé (non ARV)

identifié par HPLC/MS: Guanosine

Retrait international des lots de VIRACEPT

VIRACEPT: Nelfinavir mésilate

Comprimés 250 mg, poudre orale

P.E.: Monographie sur les mésilates: La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates d’alkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates d’alkyles ne sont pas détectables dans le produit final.

Retrait international des lots de VIRACEPT

VIRACEPT: Nelfinavir mésilate

Problème: détermination dans le produit fini des taux d’EMS et MMS (méthane sulfonates)

Juin 2007: Mise au point et validation d’une méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS

DLC: Méthode sur la base d’une méthode mise au point sur différentes matières premières.

Difficulté d’adaptation au PF (pb d’extraction et de spécificité)

- Extraction liquide liquide (Acétate d’éthyle) + filtration

- Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm

Présence dans plusieurs lots d’EMS

Etude de performance de la spectrométrie dans le

Proche Infra Rouge (PIR/NIR)dans le cadre de la détection de

contrefaçons

Conseil Scientifique du 17 octobre 2007

LES CONTREFACONS DE MEDICAMENTS

Contrefaçon de Médicament: produit de qualité X ne provenant pas de l’origine mentionnée

Est-ce que le produit analysé est celui indiqué ?Reconnaitre une production autorisée

• 1 médicament sur 10 concerné par la contrefaçon (OMS)• Les contrefaçons: 10 % du marché mondial (FDA)• Apparition de contrefaçons au niveau européen • France encore protégée par circuit de distribution

• Mondialisation des circuits• Développement des importations parallèles

Risques nouveaux

PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE

Pourquoi une étude en Proche Infra-Rouge :

• Technique de plus en plus utilisée par les Industriels (PAT)

• Technique déjà mise en œuvre pour des dosages de préparations en milieu hospitalier (Robert Debré)

• Technique déjà utilisée par certains OMCLs dans le cadre des contrefaçons (Pays bas et Grande Bretagne)

• Technique très rapide et non destructrice

• Technique publiée récemment à la Ph. Européenne


Pourquoi une étude sur des génériques :

Simulation de cas de contrefaçons les plus difficiles à détecter

GENERIQUES = MODELEProduits très proches – Spécialités difficiles à différencier

• Deux formes pharmaceutiques: Comprimés et Gélules• Nombre de spécialités différentes: une 15aine dans les

2 cas• Nombre important de fabricants différents répertoriés

dans les dossiers

• Même teneur en principe actif (20 mg ou 500 mg)• Existence de formulations différentes• Existence de copies-copies


CIPROFLOXACINE 500 mg comprimés

Génériques de la spécialité CIFLOX 500 mg Comprimé

Nombre de spécialités

Nombre de

sites de fabrication

Nombre de

formules

Copies-copies

16 spécialités / 75 lots

6 spécialités étrangères

12 spécialités / 1 site de fabrication

4 spécialités / 2 sites de fabrication

8 classes de

formulation

1. Merck/Qualimed

2.RPG/Zydus/Irex/

Biogaran/Winthrop


FLUOXETINE 20 mg gélules

Génériques de la spécialité PROZAC 20 mg Gélules

Nombre de spécialités

Nombre de

sites de fabrication

Nombre de

formules

Copies-copies

17 laboratoires /

73 lots

3 spécialités

étrangères

16 spécialités / 1 site

de fabrication

1 spécialités / 2 sites de fabrication

6 classes

de

formulation

1.Bouchara/EG/

G.Gam/Ivax

2. Lilly/RPG

3. Merck/Qualimed

4. Arrow/Sandoz/

Ratiopharm

5. Winthrop/Zydus

Fluoxétine

• Gélules : La composition de l’enveloppe peut-elle masquer les informations de composition ?

• 20 mg de Principe Actif, importantes différences de compositions vis à vis des excipients

• Mesure de 5 gélules de chaque lot, 1 spectre coté corps et 1 coté coiffe

Fluoxétine: spectres SPIR

• Spectres des gélules traités avant analyse en composantes principales

Fluoxétine: ACP et groupes de formulation

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Cellulose mic.c.

Lactose mh

Talc

Silice c. a.

St Mg

Huile Silicone

Amidon Maïs

Fluoxétine

Fluoxétine: gélules vs contenu

Contribution de l’enveloppe à la discrimination des formulations

Fluoxétine: PLS-DA

• Identification positive

• 1 lot de spécialité par groupe de formulation

• 2 critères:

• Appartenance au modèle

• Valeur du groupe de formulation

• Reconnues positivement

• Spécialités « étrangères »

• Ranbaxy (RPG) de formulation proche du groupe 1

• Magrilan, Plazeron, Fluxil (OMCL Chypre)

• Ranbaxy:• Modèle: correct• Classe: pas

de classe

• Autres: • diffèrent du modèle

Ciprofloxacine

• Comprimés d’environ 750 mg dont 500 mg de principe actif

• Taille et forme homogène entre les spécialités

• Nombre de formulations plus élevé que pour la fluoxétine

• Mesure de 5 comprimés pour chaque lot.

Ciprofloxacine: ACP

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Classe

1

Classe

2

Classe

3

Classe

4

Classe

5

Classe

6

Classe

7

Classe

8

Ciprofloxacine Cellulose mc Crosscarmellose

Amidon Maïs Amidon prégel. crospovidone

CMC Na CMA Na Silice

St. Mg/ Ac. St Talc

Ciprofloxacine: PLS-DA

• Identification positive

• 1 lot de chaque classe de formulation

• Même méthodologie que pour la fluoxétine

• Identification correcte

• Spécialités « étrangères »

• OMCL Chypre ZINDOLIN,

SYNTOFLOX et VIPROLOX

• OMCL Suède

RANBAXY et BMM

HEXAL identifié comme appartenant au groupe 8

Correct après comparaison des formules quantitatives

Contrefaçons Plavix

Comparaison de lots

- authentiques ()

- rappelés ()

- contrefaits ()

par SPIR.

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120

t[2]

t[1]

ToDB_Plavix Contrefaçons_SNV.M2 (PCA-X)t[Comp. 1]/t[Comp. 2]Colored according to classes in M2

R2X[1] = 0.686359 R2X[2] = 0.205192 Ellipse: Hotelling T2 (0.95)

Class 1Class 2Class 3

SIMCA-P 11 - 10/10/2007 17:57:57

Documents

lAgence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)