L’INSTITUT CARNOT CALYM en 2016 2016_fr.pdfCALYM en 2016 L’INSTITUT CARNOT 4 CALYM en 2016 5 I. LABEL CARNOT 3 : UNE NOUVELLE ÉTAPE POUR CALYM Avec le renouvellement du label,

L’INSTITUT CARNOTCALYM en 20161

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Faire progresser le diagnostic & le traitement du LYMPHOME ensemble



L’INSTITUT CARNOTCALYM en 2016 32

L’un des enjeux majeurs de CALYM sur la durée est de faciliter et accélérer le continuum recherche préclinique / recherche clinique sur les thérapies et le

diagnostic du lymphome.

Une nouvelle étape majeure a été franchie en 2016 dans le développement de notre institut avec l’obtention de la labellisation « Carnot 3 » par le Ministère de l’enseignement supérieur et

de la recherche, gage de sa pérennisation. Cette labellisation s’est accompagnée d’un changement de périmètre de CALYM avec l’intégration de nouvelles équipes reconnues sur le plan international

pour la qualité de leurs recherches et nous nous en réjouissons.

Cette année a été très riche sur le plan scientifique avec une forte participation de nos chercheurs aux congrès scientifiques internationaux et la publication de résultats de recherche précliniques et cliniques dans des journaux à fort impact, notamment sur le lymphome du manteau.

Le développement de notre R&D partenariale a été potentialisé avec le déploiement du consortium FINDMED qui, à l’instar de GLOBAL CARE, devrait permettre de nouer de nouveaux partenariats industriels avec les PME françaises. L’organisation des FAID 2016 par GLOBAL CARE a été un véritable succès qui a permis d’accroître notre visibilité aux États-Unis et de présenter la France comme une étape stratégique des développements cliniques.

Un autre temps fort de cette année 2016 a été l’organisation de notre troisième journée scientifique et partenariale au mois d’octobre qui a permis de rencontrer près d’une quarantaine d’industriels et de renforcer les liens avec nos partenaires, mais aussi entre les équipes du consortium.

2016 a également correspondu au renouvellement de notre certification qualité ISO 9001 : 2008 pour la gestion et le suivi de nos activités de recherche partenariale et la coordination de la collection CeVi de cellules vivantes de lymphomes, gage de notre professionnalisme. Ce renouvellement devrait frayer la voie à notre prochaine grande étape qualité de l’année prochaine, qui est le passage à la nouvelle norme ISO 9001 : 2015.

Les perspectives de CALYM sont ambitieuses, la médecine personnalisée étant un axe fort de sa stratégie de développement. Toutes les conditions sont aujourd’hui réunies au sein de notre consortium pour mener à bien notre mission au service des patients et continuer de « faire avancer ensemble la recherche contre le lymphome » !

Gilles SallesPrésident de CALYM

SOMMAIRE

I. LABEL CARNOT 3 :

UNE NOUVELLE ÉTAPE POUR CALYM P. 4

II. UNE FORTE PRODUCTION

ET ACTIVITÉ SCIENTIFIQUES P. 6

Un engagement fort aux congrès scientifiques

Une offre de formation unique

Focus scientifiques

Recherche clinique

Des projets de ressourcement scientifique variés

Projet collaboratif CeVi_Collection

III. DÉVELOPPEMENT DES PARTENARIATS P. 15

Chiffres clés de la recherche partenariale

Des relations fortes avec les autres Carnot et le réseau

Temps fort : troisième journée scientifique et partenariale de CALYM

Développement international

Deux exemples de partenariats réussis avec l’industrie

2016



I. LABEL CARNOT 3 : UNE NOUVELLE ÉTAPE POUR CALYM

Avec le renouvellement du label, CALYM fait partie des vingt-neuf instituts de recherche français labellisés par le Ministère sur les quarante-cinq candidatures reçues. Tous précédemment « Carnot 2 » sauf le nouvel entrant INRA, ils bénéficieront de l’abondement de leurs recettes de recherche partenariale via l’Agence Nationale de la Recherche à une hauteur budgétaire stable de 57 M€ en 2016. Ce label est pérenne, chaque Carnot faisant l’objet d’une évaluation tous les trois ans, moment où leur périmètre peut évoluer. « Il s’agit d’une nouvelle étape importante pour l’institut, qui contribuera fortement à faire avancer la recherche sur le lymphome », se félicite Pascal Deschaseaux, directeur général de CALYM. L’un des enjeux majeurs de CALYM sur la durée est de faciliter et accélérer le continuum recherche préclinique /recherche clinique sur les thérapies et

le diagnostic du lymphome à travers notamment ses projets de centre de développement préclinique, sa recherche translationnelle et le renforcement de sa plateforme d’essais cliniques de phases précoces. CALYM accompagne en parallèle l’évolution de sa recherche clinique via des thématiques transversales de recherche émergeant rapidement, telles que la bio-informatique, le diagnostic moléculaire, les données de vie réelle ou la modélisation in silico. Ces enjeux scientifiques et médicaux sont en phase avec les intérêts des industriels déjà partenaires et ceux nouveaux que CALYM identifie en France via la filière Carnot « Santé - Médicament » FINDMED** et à l’international via le consortium des cinq instituts Carnot en santé humaine, GLOBAL CARE Initiative***, dont CALYM fait partie.

* : voir tableau page suivante** : voir page 15*** : voir page 19

CALYM a obtenu le 6 juillet 2016, la labellisation « institut Carnot 3 » par le Ministère de la Recherche et de l’Enseignement Supérieur, dans son nouveau périmètre : les associations LYSA et LYSARC et treize laboratoires* de recherche publique de premier plan dans le domaine du lymphome.

NOM DE L’ÉQUIPE LABORATOIRE RESPONSABLE

Anticorps anticancer UMR1052 Inserm 5286 CNRS Centre Léon Bérard, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

C. Dumontet

Contrôle de la réponse immune B et lymphoproliférations

UMR7276 CNRS, Centre de Biologie et Recherche en Santé

M. CognéJ. Feuillard

Immunité et cancer U1068 Inserm UMR7258 CNRS, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille B. Olive

Immunologie et oncogénèse des tumeurs lymphoïdes

U955 Inserm, Institut Mondor de Recherche biomédicale P. Gaulard

Instabilité génomique et hémopathies humaines

U1104 Inserm UMR7280 CNRS, Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy B. Nadel

Modèles cliniques et expérimentaux de lymphomagenèse

UMR1052 Inserm 5286 CNRS Centre Léon Bérard, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

G. SallesL Genestier

Laboratoire des mécanismes cellulaires et moléculaires des désordres hématologiques et implications thérapeutiques

U1163 Inserm 8254 CNRS ERL, Institut des Maladies Génétiques Imagine O. Hermine

Génomique et biomarqueurs du lymphome et des tumeurs solides

U1245 Inserm F. Jardin

Génétique moléculaire dans les tumeurs hématopoïétiques

UMR 1037 Inserm UPS ERL 5294 CNRS, Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse

L. Brousset

Microenvironment Cell differentiation, iMmunology And Cancer (MICMAC)

UMR U1236 Inserm K. Tarte

Récepteurs de cytokines et signalisation

UMR5235 CNRS, Dynamique des Interactions Membranaires Normales et Pathologiques

G. Uzé

Stades précoces de la transformation des cellules hématopoïétiques

UMR1170 Inserm, Institut Gustave Roussy O. Bernard

Régulation des protéines des familles Bcl2 et p53 dans le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau

UMR892 Inserm 6299 CNRS, Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers M. Amiot

Équipes de recherche publique membres de CALYM



II. UNE FORTE PRODUCTION ET ACTIVITÉ SCIENTIFIQUES

225 PERSONNELS PERMANENTS (en équivalent temps plein - ETP)

45 DOCTORANTS

18 POST-DOCTORANTS

237 PUBLICATIONS

36 HABILITATIONS À DIRIGER DES RECHERCHES (ETP)

UN ENGAGEMENT FORT AUX CONGRÈS SCIENTIFIQUES

UNE OFFRE DE FORMATION UNIQUE

UNE PARTICIPATION TRÈS ACTIVE AUX CONGRÈS INTERNATIONAUX

CALYM participe à des événements scientifiques au niveau international pour faire progresser la recherche contre le lymphome. L’année 2016 a encore une fois été riche en présentations orales et publications diverses.

Les chercheurs de CALYM ont participé aux plus grands congrès internationaux dédiés au cancer et/ou à l’hématologie : 36ème congrès de la SFH (Société Française d’Hématologie), congrès annuel de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology), 21ème congrès de l’EHA (European Hematology Association), 2ème conférence internationale sur « New Concepts in B-Cell Malignancies », 10ème Symposium International sur le Lymphome de Hodgkin (ISHL), 58ème congrès annuel de l’ASH (American Society of Hematology).

Au total, ce sont 21 communications orales, 13 posters, 2 sessions de formation et 2 vidéos qui ont été présentés par nos scientifiques.

LANCEMENT DE THE LYMPHOMA ACADEMYLors des journées du LYSA, le LYSARC a présenté le projet « The Lymphoma Academy » dont l’objectif est de proposer une offre de formation pour les professionnels impliqués ou intéressés par la R&D du lymphome. Cette offre vise à répondre en premier lieu aux besoins internes de professionnalisation du LYSA, du LYSARC, des

autres entités de CALYM et de l’Institut Européen du Lymphome (European Lymphoma Institute - ELI*) et dans un second temps aux besoins exprimés par les partenaires sur une base contractuelle. The Lymphoma Academy repose sur une équipe de formation dédiée, hautement qualifiée, constituée des meilleurs experts du lymphome, reconnus au niveau international. Elle bénéficie d’une interface web qui sera accessible courant 2017.

* : ELI (www.eli.eu) réunit treize groupes académiques européens – dont LYSA et LYSARC – spécialistes du lymphome dans le cadre d’un institut dédié à la recherche, à la formation et à l’éducation sur ce cancer. Ils se sont engagés à collaborer pour définir des stratégies, afin d’analyser et caractériser ce cancer, des procédures diagnostiques et des standards thérapeutiques communs et pour faciliter la recherche clinique et fondamentale européenne sur le lymphome.

UNE FORTE IMPLICATION DES CHERCHEURS DANS L‘ORGANISATION D’ÉVÉNEMENTS

CALYM a contribué à l’organisation de plusieurs congrès scientifiques auxquels les chercheurs ont participé ou sont intervenus.

Lancement du premier congrès européen annuel en hématologie : « Focus sur les maladies lymphoïdes – Paris Lymphomas » dont le Pr. Gilles Salles co-présidait le programme scientifique, du 4 au 5 novembre à Paris.

6ème workshop international « PET in Lymphoma », les 20 et 21 septembre à Menton, dont CALYM était partenaire.

Symposium organisé le 13 septembre, à Paris, sur le thème « Lymphoma Translational Research : some Highlights from CALYM Institute », à l’occasion de la venue, en France, dans le laboratoire de Philippe Gaulard de l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale, du Pr. Tak W. Mak du Campbell Family Institute for Breast Cancer Research at Princess Margaret Cancer Centre University Health Network, Toronto, Canada.

Les Journées du LYSA du 6 au 8 octobre à Lyon, avec 500 participants, où CALYM a présenté sur un stand partagé avec le LYSA, le LYSARC et l’Institut Européen du Lymphome*, « Les outils pour faire avancer la recherche sur le lymphome ».

Forum du Cancéropôle Auvergne Rhône-Alpes (CLARA) du 29 au 30 mars 2016 à Lyon où CALYM tenait un stand d’exposition.

Journées du LYSA

LymphomaACADEMY

THE



FOCUS SCIENTIFIQUES

La Fondation ARC pour la recherche sur le cancer a remis une subvention de 350 000 euros à l’équipe de Bertrand Nadel du laboratoire Inserm U1104, pour ses travaux sur le lymphome folliculaire en novembre 2016. Les travaux de Bertrand Nadel, responsable de l’équipe « Instabilité génomique et hémopathies humaines », s’inscrivent dans le cadre de l’appel à

projets « Programmes Labellisés Fondation ARC ». Ils permettront, à terme, de mieux diagnostiquer le lymphome folliculaire et de le traiter plus efficacement.Ce projet est le pendant d’une collaboration de recherche qui a été menée depuis 2011 avec la société américaine MedImmune. (Voir « Deux exemples de partenariat réussi » page 20).

Plusieurs chercheurs de CALYM (Olivier Hermine - Inserm U1163 CNRS ERL 8254, Vincent Ribrag - UMR 1170, Steven Le Gouill - Inserm U1232 CNRS ERL6001 Université de Nantes) font partie du réseau européen sur le lymphome du manteau et contribuent à faire avancer le diagnostic et le traitement de ce cancer.

Le lymphome du manteau est caractérisé par une évolution agressive avec une survie médiane d’environ trois ans et une survie à long terme d’environ 10% seulement. En raison du pouvoir pronostique limité des biomarqueurs cliniques et biochimiques disponibles, il a longtemps été impossible d’établir un profil de

risque individuel fiable. Dans ce contexte, les cliniciens, les pathologistes et les biologistes moléculaires ont construit et consolidé au cours des dernières années un réseau européen pour évaluer des stratégies thérapeutiques novatrices et étudier les mécanismes moléculaires de la transformation maligne dans le lymphome du manteau (MCL).Le réseau a notamment défini des critères diagnostiques histologiques stricts. Des marqueurs de prolifération ont été identifiés comme étant les marqueurs de pronostic les plus importants dans le MCL.Des articles* issus du réseau sont publiés chaque année dans des journaux à fort impact.L’article d’Olivier Hermine et coll., paru dans le Journal The Lancet**, présente les résultats d’un essai clinique de phase III ayant permis de montrer que l’administration de fortes doses de cytarabine avant une transplantation de cellules souches autologues pourrait être considéré comme un traitement de référence pour les patients de moins de 65 ans dans le MCL.

Face au mauvais pronostic du lymphome du manteau, qui est encore aujourd’hui considéré comme un cancer incurable, l’équipe de Martine Amiot et Steven Le Gouill du laboratoire Inserm U1232 CNRS ERL6001 Université de Nantes, a mis en place une cohorte de patients prospective, REFRACT-LYMA*, pour faire avancer la recherche dans ce domaine.

Il est aujourd’hui crucial de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents de la résistance associée aux traitements du lymphome du manteau afin de proposer aux patients la thérapie la plus adaptée. La constitution d’une collection d’échantillons tumoraux avant le lancement de nouveaux traitements ou au moment de l’échec potentiel d’une thérapie est nécessaire. REFRACT-LYMA est la première cohorte prospective de patients atteints de lymphome du manteau rassemblant des échantillons biologiques tumoraux et des données « de vie réelle » épidémiologiques, médicales et de qualité de vie. L’ensemble de ces données est régulièrement récolté tout au long de la maladie auprès des patients consentants.L’objectif de cette cohorte est d’apporter une vision intégrative du lymphome du manteau pour améliorer sa prise en charge clinique et proposer à terme aux patients des traitements personnalisés.

*“The REFRACT-LYMA cohort study : a French observational prospective cohort study of patients with mantle cell lymphoma”. Hanf M. et al. BMC cancer (2016) 16:802

L’ÉQUIPE DE BERTRAND NADEL RÉCOMPENSÉE PAR LA FONDATION ARC

REFRACT-LYMA, LA PREMIÈRE COHORTE DE PATIENTS POUR UN TRAITEMENT PERSONNALISÉ DU LYMPHOME DU MANTEAU

DES AVANCÉES DANS LE LYMPHOME DU MANTEAU GRÂCE AU RÉSEAU EUROPÉEN « EUROPEAN MCL NETWORK »

RECHERCHE CLINIQUE

EN 2016, CINQ NOUVELLES ÉTUDES CLINIQUES DU LYSA SE SONT AJOUTÉES

AUX DIX-SEPT ÉTUDES EN COURS DE RECRUTEMENT DE PATIENTS

BV-ICE

Essai de phase I/II de combinaison du brentuximab vedotin (BV), anticorps anti-CD30 conjugué, associé à de la chimiothérapie ICE (ifosfamide, carboplatine, étoposide) chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin en deuxième ligne, éligibles à l’autogreffe.

EPI-R-CHOP

Essai de phase I/II de combinaison du tazemetostat, agent modificateur de l’épigénétique à du R-CHOP (chimiothérapie CHOP - cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone - associant l’anticorps rituximab) chez des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules en première ligne, âgés de 60 à 80 ans.

LYMA101

Essai de phase II de traitement des lymphomes du manteau en première ligne par une induction obinutuzumab suivie d’une chimiothérapie DHAP (dexaméthasone, cytarabine, cisplatine), consolidation par autogreffe et traitement d’entretien par obinutuzumab.

SELINDA

Essai de phase Ib de combinaison du selinexor oral, agent inhibant le transport nucléaire avec une chimiothérapie R-DHAOx (dexaméthasone, cytarabine en forte dose, oxaliplatine) ou R-GDP (gemcitabine, dexaméthasone, cisplatine) chez des patients atteints de lymphomes B en récidive. L’objectif est la détermination de la dose de selinexor dans cette association.

TRANSPLANT-BRAVE

Essai de phase I/II de combinaison du brentuximab vedotin, anticorps anti-CD30 conjugué, associé à une chimiothérapie DHAP chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin en deuxième ligne éligibles à l’autogreffe. L’objectif de la phase II est d’améliorer le taux de réponse métabolique complète en fin de traitement.

*”Minimal residual disease monitoring by 8-color flow cytometry in mantle cell lymphoma: an EU-MCL and LYSA study.” Cheminant M. et al. Haematologica. 2016 Mar;101(3):336-45. doi: 10.3324/haematol.2015.134957.

”Prognostic value of Ki-67 index, cytology, and growth pattern in mantle-cell lymphoma: results from randomized trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network. ” Hoster E. et al. J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1386-94. doi: 10.1200/JCO.2015.63.8387.

** “Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase III trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network.” Hermine O. et al. Lancet 2016 Aug 6;388(10044):565-75.

Coupe histologique : lymphome du manteau



DES PROJETS DE RESSOURCEMENT SCIENTIFIQUE VARIÉS

Ce projet qui démarrera en 2017 est une étude clinique non-interventionnelle qui vise à répondre aux attentes de l’industrie pharmaceutique dans le domaine de la médecine personnalisée. Les caractéristiques moléculaires évaluées seront recueillies avec à la fois des technologies de routine et de transfert, en temps réel, impliquant un réseau national de plateformes spécialisées. Ces caractéristiques ont non seulement un intérêt pronostique, mais également

théranostique. En effet, plus de quinze des altérations évaluées pourraient permettre de renseigner, identifier, randomiser ou stratifier les populations de patients atteints de DLBCL pour une thérapie ciblée. Les données collectées de biomarqueurs des patients pourraient se révéler pertinentes en cas de rechute et faciliter la stratification de ces derniers dans de futurs essais de phase II avec de nouveaux traitements ciblés.

FINALISATION DE TROIS ESSAIS CLINIQUESDU LYSA

RAD001-R

Étude de phase I/II étudiant l’association du RAD001 (everolimus) et du rituximab chez des patients présentant un lymphome non-hodgkinien. Les résultats de cette étude sont en cours de soumission.

LYMA

Cette étude de phase III ouverte et randomisée a permis de montrer que des patients traités pour un lymphome du manteau en première ligne par R-DHAP/autogreffe suivi d’un entretien par rituximab pendant trois ans présentaient une amélioration de leur survie globale par rapport à une simple observation.Présentation orale à l’ASH 2016 : « Rituximab maintenance after autologous stem cell transplantation prolongs survival in patients with mantle cell lymphoma LyMa : a randomized phase III trial of the LYSA group. ». S. Le Gouill et al. Article qui sera très prochainement publié dans un grand journal

REMARC

Cette étude a montré que des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules entre 60 et 80 ans traités par R-CHOP puis lenalidomide en entretien pendant vingt-quatre mois présentaient une amélioration de leur survie sans progression.Présentation orale à l’ASH 2016 : « Final analysis of an international double-blind randomized phase III study of lenalidomide maintenance in elderly patients with DLBCL treated with R-CHOP in first line, the REMARC study ». C Thieblemont et al. Article publié en 2017 dans le Journal of Clinical Oncology.

RECRUTEMENT DES PATIENTS : LANCEMENT DE L’APPLICATION CLINTRIAL REFER LYSA

Le LYSA a lancé fin 2016 lors de son congrès annuel, les journées du LYSA qui se sont déroulées à Lyon du 6 au 8 octobre, son application pour smartphone ClinTrial Refer LYSA. Ce nouvel outil a pour objectif d’accélérer le recrutement des patients dans les essais cliniques du LYSA qui sont conduits dans ses centres en France et à l’étranger. ClinTrial Refer fournit aux médecins en temps réel les informations de chaque essai en cours, ce qui facilite le recrutement des patients qu’ils voient lors de leurs consultations. Disponible sur iOS ou Android, cette application est complètement anonyme et ne stocke pas de données confidentielles.

RT-MLPA GCB-ABC, Signature 14 gènes

* : Real-Time Tailored Therapy

RT3* : MISE EN PLACE D’UN ESSAI INNOVANT PROSPECTIF EN DONNÉES RÉELLES

Grâce à l’abondement Carnot, le LYSARC a mis en place en 2016 un essai innovant, RT3, dont l’objectif est la « caractérisation moléculaire en temps réel des lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) dans le but d’adapter les stratégies thérapeutiques ».

SEPT PROJETS SCIENTIFIQUES FINANCÉS PAR CALYM GRÂCE À L’ABONDEMENT CARNOT

« Mise en place d’un modèle de xénogreffe de lymphome folliculaire : intérêt du CD40L »- projet porté par Karine Tarte, UMR U1236

Le lymphome folliculaire (LF) est un lymphome indolent (à évolution lente) caractérisé par une dépendance forte à un microenvironnement tumoral de soutien, constitué en particulier de cellules stromales lymphoïdes, de lymphocytes T auxiliaires TCD4 et de macrophages. Il n’existe à ce jour aucun modèle de xénogreffe de LF, du fait de la dépendance des cellules tumorales à ce microenvironnement. Ceci limite considérablement la possibilité de tester de nouvelles molécules thérapeutiques in vivo et constitue un enjeu majeur pour les partenaires industriels. Le projet vise à optimiser la xénogreffe de cellules primaires de patients atteints de LF à des souris, en co-injectant des cellules stromales. En effet, l’équipe a précédemment démontré que ces cellules jouaient un rôle de soutien de la survie des lymphocytes B malins in vitro et in vivo (c.f. projet XEMOFOLY, rapport d’activités 2015). Cependant, ce modèle ne reproduit pas l’aide des lymphocytes TCD4 qui est également cruciale pour la croissance tumorale. L’objectif du projet est de transduire les cellules stromales avec la molécule CD40L, mimant ainsi un contact avec les lymphocytes T, avant leur utilisation en xénogreffe.

« Etude prospective de l’évolution de l’architecture clonale de la leucémie lymphoïde chronique sous ibrutinib » - projet porté par Gilles Salles, UMR Inserm 1052 CNRS 5286

Environ 10% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique présentent une rechute sous traitement par ibrutinib, en raison de l’émergence de sous-clones avec des mutations de l’enzyme BTK ou PLCG2. L’analyse de l’émergence de sous-clones et leur dynamique de mobilisation, ainsi que le profil de mutations est un enjeu important pour apprécier les mécanismes d’apparition de ces résistances. Or, du fait de l’effet particulier des inhibiteurs de BTK qui provoquent une importante lymphocytose (augmentation du nombre de lymphocytes dans le sang) périphérique, l’évaluation de cette architecture clonale peut être appréciée à partir de l’évolution des sous-clones analysés dans le sang périphérique des patients sous traitement par inhibiteurs de BTK. Le projet vise à étudier l’évolution de cette architecture clonale.



PROJET COLLABORATIF CEVI_COLLECTION

LA COLLECTION CEVI INTÈGRE UN ESSAI CLINIQUE DU LYSA

La collection CeVi regroupe des échantillons de cellules humaines vivantes issues de prélèvements lymphoïdes tumoraux (principalement ganglions) ou non-tumoraux (tout tissu ou liquide biologique siège d’une potentielle prolifération tumorale). Ces échantillons rares, associés à des données cliniques et biologiques permettent aux équipes de CALYM de mettre en place de nouveaux modèles de lymphomes in vitro et in vivo, d’étudier le microenvironnement tumoral ou d’identifier de nouveaux biomarqueurs sanguins et tissulaires. Les résultats de ces recherches offrent ainsi des opportunités de valorisation via la recherche partenariale.En 2016, la collection CeVi a été sollicitée à deux reprises pour fournir du matériel complémentaire aux études ancillaires des essais cliniques du LYSARC. De plus, elle a franchi un nouveau cap en intégrant un premier essai clinique du LYSARC dès sa mise en place. Ce projet pilote pour CeVi sera structurant et sera une source innovante de matériel pour les chercheurs. L’ensemble des plateformes CeVi sont impliquées et s’organisent pour le lancement du projet Ento-R-CHOP prévu mi-2017.

CHIFFRES

CLÉS CEVI

AU 31/12/2016

833 prélèvements

3370 tubes

« Développement et validation d’un panel de gènes NGS dans les lymphomes T périphériques » - projet porté par Philippe Gaulard, Inserm U955

Le but du projet est d’évaluer un nouveau test moléculaire développé par l’équipe, à visée diagnostique et théranostique dans les lymphomes T périphériques (PTCL). Un panel d’une dizaine de gènes, sélectionnés sur la base de données de l’équipe et de la littérature, comme étant altérés dans différentes entités PTCL a été développé sur une plateforme de séquençage et sera appliqué sur une série de patients ayant un PTCL bien annoté sur le plan clinique, pour lesquels le matériel tumoral est disponible au sein de la cohorte TENOMIC du LYSA. La technique utilisée est le séquençage en profondeur NGS de l’ADN tumoral pour la détection d’altérations géniques. Le panel de gènes comporte des gènes candidats de traitements « ciblés » dont pourraient bénéficier les patients atteints de PTCL. Sa pertinence diagnostique, pronostique et également prédictive de réponse à des traitements spécifiques sera évaluée.

« Screening moléculaire des lymphomes traités en phase I » - projet porté par Vincent Ribrag, UMR 1170Ce projet vient dans le prolongement du projet financé par CALYM en 2014. L’objectif est de proposer une meilleure caractérisation des anomalies moléculaires dans les hémopathies lymphoïdes chez des patients pouvant bénéficier d’un essai thérapeutique. L’étape ultérieure est de mieux caractériser ces tumeurs sur d’autres anomalies éventuellement associées et de caractériser des mécanismes éventuels de résistance à ces nouvelles thérapies ciblées. L’équipe dispose à présent de deux panels de gènes permettant de réaliser des portraits moléculaires dans les grandes entités de lymphomes et la leucémie lymphoïde chronique. L’étape ultérieure est d’implémenter des techniques de Whole Exome pour la mise en évidence d’anomalies induites par les thérapies ciblées. L’analyse des données générées en Whole Exome permettra de lever des verrous scientifiques : aborder les concepts de résistance secondaire aux drogues de type thérapies ciblées qui sont en cours de développement à un stade très précoce et pouvoir ainsi générer des hypothèses pouvant secondairement faire l’objet de travaux collaboratifs au sein de l’institut CALYM.

« Biologie des ARN non codants dans les lymphomes » - projet porté par Pierre Brousset, UMR 1037 Inserm

Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une étude en cours (projet financé par CALYM en 2014) visant à améliorer la classification des lymphomes T et à trouver des marqueurs pronostiques/thérapeutiques et de nouvelles cibles thérapeutiques. Il vise à identifier les anomalies génétiques, les profils d’expression des ARNm et ARN non codants sur 300 cas de lymphomes T, incluant des lymphomes anaplasiques à grandes cellules (Projet national Lymphome PAIR).

« Activation oncogénique de TAL1 dans les leucémies aigües lymphoblastiques T »- projet porté par Bertrand Nadel, Inserm U1104

TAL1 est un oncogène surexprimé dans environ 40% des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T). Pour plus de la moitié de ces leucémies TAL1+, aucune altération génomique évidente du locus TAL1 n’est observée, pointant l’existence de mécanismes de dérégulation encore inconnus. Dans ces cas TAL1+ « non résolus », l’expression de TAL1 peut être alors mono ou bi-allélique. L’équipe a mis en place des modèles de xénogreffes de LAL-T dans des souris immunodéficientes réalisés à partir de cellules primaires humaines. Sa collection de xénogreffes sera complétée avec des LAL-T TAL1+ mono-alléliques et TAL1+ bi-alléliques, puis les greffons leucémiques seront analysés. Les chercheurs vérifieront l’expression de TAL1, le statut épigénétique du locus TAL1 et caractériseront d’éventuelles mutations dans les protéines du complexe Polycomb qui pourraient potentiellement être à la base de l’activation bi-allélique de TAL1. Un certain nombre de cas TAL1+ « non résolus » mono-alléliques présentent une mutation par insertion de quelques nucléotides à un site spécifique, situé en amont du promoteur TAL1. L’insertion crée systématiquement un site de fixation MYB qui est à la base de la formation de novo d’une structure « super-enhancer ». L’équipe souhaite exploiter cette découverte pour induire un switch épigénétique. Ainsi, elle a entrepris de récapituler cette mutation dans diverses lignées cellulaires grâce à la technologie CRISPR. Puis ces cellules « éditées » seront analysées et serviront d’outils pour mieux comprendre la mise en place/maintenance des marques épigénétiques et les facteurs protéiques impliqués.

« Ciblage des composés de signalisation du TCR comme nouvelle approche thérapeutique chez les patients PTCL » - projet porté par Laurent Genestier, UMR Inserm 1052 CNRS 5286

Le récepteur des cellules T (TCR) est le mécanisme de signalisation majeure régulatrice de la croissance des cellules T normales. Bien que son implication dans la lymphomagenèse des cellules T n’ait pas été étudiée jusqu’à présent, des données récentes montrent que la signalisation TCR joue un rôle dans la lymphomagenèse du lymphome T périphérique humain (PTCL). En outre, une nouvelle preuve est fournie par deux nouveaux modèles PTCL de souris récemment mis en place par l’équipe, dans laquelle l’engagement de TCR contribue au développement et à la survie de PTCL. L’objectif principal de ce projet est de faire la preuve de concept que l’utilisation d’inhibiteurs qui ciblent les composés de signalisation du TCR peut avoir une activité anti-tumorale.



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82 198 €

174 000 €

1 153 468 €

16 887 725 €

1 780 000 €

CHIFFRES CLÉS DE LA RECHERCHE PARTENARIALE

III. DÉVELOPPEMENT DES PARTENARIATS

RÉPARTITION DES RECETTES PAR TYPE DE RECHERCHELe chiffre d’affaires généré en 2016 par l’institut Carnot CALYM est issu de cinq types d’activité :

La recherche contractuelle composée des activités de recherche menées en partenariat avec les acteurs du monde socio-économique, en réponse à un besoin exprimé par ces derniers

La recherche contractuelle hors monde socio-économique : recherche contractuelle effectuée sur la base d’un contrat de recherche direct avec un partenaire qui ne rentre pas dans l’assiette du calcul de l’abondement Carnot. (ex: un institut Carnot, DGA, ADEME, CNES…)

La recherche collaborative qui représente les projets de recherche subventionnés par les pouvoirs publics (État, collectivités territoriales, agences nationales, fonds européens…)

Les prestations techniques

Les redevances de propriété intellectuelle : licences, vente de brevets

Évolution du nombre de contacts avec les entreprises depuis 2012

Chiffres clés de la propriété intellectuelle

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40

60

80

100

2012

715

51

82 84

2013 2014 20150

20

40

60

80

100

2012

7 3

2016

84 contacts ont été pris en 2016, dont 84% avec des PME, TPE et ETI. Ils ont donné lieu à une vingtaine de propositions de collaborations scientifiques.

Nombre total de brevets prioritaires déposés dans l’année 8

Nombre total de brevets prioritaires détenus en portefeuille 48

Redevances (en M€) sur titres de propriété intellectuelle (licences d’exploitation actives) 1,78

DES RELATIONS FORTES AVEC LES AUTRES CARNOT ET LE RÉSEAU

CA

RNOT FILIERES

FINDMED

ANR-15-CRNT-0007

DÉVELOPPEMENT DE FINDMED

CALYM, aux côtés de neuf autres instituts Carnot a remporté, en 2015, l’appel à projets « Valorisation - instituts Carnot », dans le cadre du programme d’Investissements d’Avenir, opéré par l’ANR. Ainsi, la filière Carnot « Sante / Médicaments » appelée FINDMED* est née.

Le lancement officiel de cette action dont l’objectif est la structuration de l’offre des instituts Carnot en réponse aux besoins des entreprises des sciences de la vie, a eu lieu lors de la réunion du 15 janvier 2016 qui s’est tenue à Paris. Les trois axes de développement de FINDMED qui ont été présentés sont les suivants :

construction d’une offre d’innovation coordonnée et structurée pour répondre aux enjeux et aux besoins de la filière « Santé / Médicaments »,

développement et organisation de réseaux d’équipements et de plateformes,

développement de projets de R&D de court terme avec des PME et ETI qui ne font pas ou rarement appel à la recherche publique et dont l’ambition est de créer à terme des collaborations à fort potentiel d’innovation.

L’essentiel de nos recettes correspond à de la recherche contractuelle avec le monde socio-économique. En 2016, les licences sur nos bases de données, constituées à partir de nos essais cliniques, ont généré 9% de nos recettes pour un montant de 1,78 M€.

Recherche contractuelle avec le monde socio-économique

Recherche contractuelle hors monde socio-économique

Recherche collaborative Prestations techniques Redevances de propriété intellectuelle



L’équipe opérationnelle de FINDMED s’est peu à peu constituée, suite à la nomination de son directeur, Damien Salauze au mois de février. Un accord de consortium a été signé entre les différents instituts Carnot fin juillet 2016 afin de définir précisément les modalités de fonctionnement du consortium et l’organisation des relations entre les membres.

Les différentes plateformes technologiques des instituts qui associent équipements de haute technologie et savoir-faire, ont fait l’objet d’une offre structurée afin de répondre aux besoins d’innovations des PME. Cette offre est désormais

accessible par thématiques sur le site web de FINDMED (www.findmed.fr), via des collaborations de recherche ou des prestations.

* : FINDMED est porté par 6 instituts Carnot** dont le cœur de métier est la santé humaine ou animale, rejoints par 4 autres instituts Carnot*** qui apportent des compétences techniques complémentaires nécessaires aux programmes de R&D dans le domaine de la santé (TIC, chimie, galénique).

** : CALYM, Curie Cancer, ICM, France Futur Élevage ICSA, Pasteur MS, Voir et Entendre.

*** : CEA LIST, Chimie Balard Cirimat, Inria, M.I.N.E.S

L’équipe opérationnelle de CALYM a participé aux différentes réunions et événements organisés par le réseau des instituts Carnot.

Rendez-Vous Carnot les 5 et 6 octobre 2016, offrant une visibilité aux instituts et facilitant la recherche de partenaires industriels. Huit rendez-vous en face-à-face ont été pris lors de ces journées pour CALYM.

Groupes de travail et séminaires permettant la recherche de solutions et le partage de bonnes pratiques entre les instituts.

Conseils d’administration et plénières du réseau permettant la collecte et le partage d’informations.

FINDMED et CALYM au 17-20 des instituts Carnot

Le 6 juillet 2016, l’Association des instituts Carnot organisait le 17-20, sa rencontre annuelle à destination des industriels.

Entreprises, laboratoires, institutionnels, acteurs du monde de la recherche et de l’innovation se sont réunis et ont échangé autour du thème « La transformation industrielle par l’innovation - Les instituts Carnot se mobilisent au service des PME et ETI des filières ». A cette occasion, dans la zone d’exposition, les participants ont pu rencontrer les responsables des huit actions Carnot filières mises en place dans les domaines : Manufacturing, Médicament, Industries extractives et première transformation, Aéronautique, Automobile et mobilité, Mode & Luxe, Sport et bien-être, Eco-énergies. FINDMED y était représenté ainsi que CALYM.

CALYM CONTRIBUE ACTIVEMENT À LA CONCEPTION ET LA MISE EN ŒUVRE DE LA STRATÉGIE DES INSTITUTS CARNOT

Stratégie internationale de l’Association des instituts CarnotCALYM a également contribué directement à la mise en oeuvre de la stratégie de développement à l’international de l’Association des instituts Carnot (Ai Carnot) via son directeur général Pascal Deschaseaux, en tant que Vice-Président de l’Ai Carnot en charge de l’international. Des relations ont été instaurées en mars 2016 avec des entreprises en Australie et Nouvelle Zélande lors du déplacement d’une délégation française menée par le MEDEF à laquelle l’Ai Carnot et CALYM ont participé. Le réseau Carnot a notamment été présenté aux grands acteurs de recherche et innovation australiens, dont le « Group of Eight » des huit premières universités australiennes.

TEMPS FORT : TROISIÈME JOURNÉE SCIENTIFIQUE ET PARTENARIALE DE CALYM

« ADVANCING LYMPHOMA DIAGNOSIS & TREATMENT TOGETHER »

La troisième journée scientifique et partenariale de CALYM à destination de ses partenaires industriels a eu lieu le 17 octobre 2016 à Paris.

Cet événement international, riche en interactions a permis aux chercheurs et cliniciens de l’institut de présenter leur nouvelle offre de R&D et leurs derniers résultats de recherche devant un parterre de plus de 110 personnes dont 36 industriels, représentants d’entreprises pharmaceutiques, de biotechnologie, de diagnostic et d’imagerie telles que ABBVIE, BAYER, BioOncology Genentech, Boehringer Ingelheim, CELGENE, GILEAD, IPSEN, JANSSEN, KEOSYS, MSD, NovImmune, ONXEO, PFIZER, ROCHE, TAKEDA, ULTIVUE, etc.

Le programme de la journée était divisé en trois sessions principales :

• Cibles thérapeutiques et recherche in vitro• Recherche in vivo et clinique• Biomarqueurs

Deux représentants de grands groupes pharmaceutiques ont été invités à apporter leur regard industriel. Marc de Garidel, président d’IPSEN et président du conseil d’Administration de l’Innovative Medicines Initiative a présenté ses réflexions et son expérience réussie de partenariats de recherche académiques-industriels.

Ken Takeshita, Vice-Président de CELGENE a présenté les intérêts mutuels pour les académiques et les industriels de collaborer ensemble sur des projets d’études cliniques dans le domaine du lymphome. Il s’est notamment appuyé pour cela sur l’expérience de CELGENE avec le LYSARC promoteur d’une dizaine de leurs essais depuis 2008.

Au cours des pauses de networking, des posters présentant les activités de recherche et l’offre R&D des équipes de CALYM étaient exposés pour faciliter les échanges entre les participants. Ils sont désormais disponibles sous la forme d’un livret en téléchargement sur le site web de CALYM.



CALYM réalise une grande partie de son activité de recherche partenariale avec des sociétés à l’international, notamment de grands groupes pharmaceutiques. Afin de trouver de nouveaux partenaires potentiels, l’institut participe aux majeures conventions d’affaires internationales.

Ainsi en 2016, CALYM était présent à BIO Europe Spring du 4 au 6 avril 2016 à Stockholm, en Suède, à BIO international convention du 6 au 9 juin à San Francisco, aux États-Unis, à BIO Japan du 12 au 14 octobre à Yokohama, au Japon et à BIO Europe du 7 au 9 novembre à Cologne en Allemagne. Quarante-cinq contacts industriels ont été réalisés à ces différents événements.

La moitié des contrats en France et à l’étranger concerne des travaux de recherche préclinique, l’autre moitié les essais cliniques de phase I à III. La part la plus importante des recettes des contrats de recherche est effectuée à l’étranger, avec des grands groupes pharmaceutiques pour mener notamment des essais cliniques internationaux de phase III, en collaboration avec le LYSA-LYSARC.

DÉVELOPPEMENT INTERNATIONAL

FRANCE

21

CHINE 1

CORÉE DU SUD 2

JAPON 5

TAÏWAN 2

INDE 1ISRAËL 1

ÉTATS-UNIS

19

EUROPE

(HORS FRANCE)

29

CANADA 3

Répartition des recettes contractuelles avec le monde socio-économique

Répartition géographique des contacts en 2016

NOMBRE DE CONTRATS

MONTANT DES RECETTES (€)

NOMBRE D’ENTREPRISES

ENTREPRISES NATIONALES 38 2 034 078 27

ENTREPRISES ÉTRANGÈRES 25 14 647 768 13

GLOBAL CARE INITIATIVE, UN BILAN TRÈS POSITIF

JOURNÉES FRANCO-AMÉRICAINES DE L’INNOVATION 2016 : UNE BELLE VITRINE DE LA R&D FRANÇAISE EN SCIENCES DE LA VIE !

Les actions de développement de partenariats, ciblées sur l’Europe, les États-Unis et l’Asie, ont été mutualisées pour accroître la force de frappe des instituts. En janvier 2016, le consortium disposait de trois implantations internationales à San Francisco, Boston et Séoul, tout en conservant la coordination à Paris et des ressources pour la prospection européenne.

GLOBAL CARE a été perçu de façon très positive par les industriels qui ont apprécié l’aspect mutualisation et le guichet unique. L’action de l’équipe des « business developers » a permis de rencontrer physiquement environ 40% du marché Asie/Europe/États-Unis des entreprises de biotechnologies et groupes pharmaceutiques. Ces rencontres ont généré 888 contacts et ont permis d’établir 254 mises en relation directes entre les industriels et les instituts, ce qui représente en l’espace de deux ans et demi d’action effective, une moyenne de 8 mises en relation par mois. Au total, c’est un réseau de 1148 contacts personnels de

haut niveau - Président, CEO et CSO - qui a été établi. Pour CALYM, cela a représenté 149 contacts et 41 mises en relation.

Outre le développement de partenariats à l’international, le consortium a également été au centre de la candidature filière Carnot « Santé - Médicaments » avec le projet FINDMED qui a permis de renforcer les liens avec les instituts Carnot des domaines connexes et de développer la prospection au niveau national en complément logique à GLOBAL CARE.

Autre réalisation remarquable de GLOBAL CARE, l’organisation des Journées franco-américaines de l’innovation (FAID) 2016 à Cambridge aux États-Unis, les 9 et 10 février (voir article ci-après).

La marque GLOBAL CARE est désormais connue et c’est donc, fort des différents enseignements et de ses succès, et en pleine maitrise des méthodes, que le consortium souhaite conserver la dynamique créée.

Le projet GLOBAL CARE, « The Global Partnering Research Initiative of the Carnot Human Health Institutes » retenu au titre de l’appel à projets « Carnot International », dans le cadre des Investissements d’Avenir, a été mis en place en 2012.

Il rassemble les cinq instituts Carnot en santé humaine : CALYM, Pasteur MS, Curie Cancer, l’ICM et Voir & Entendre autour d’un objectif commun : l’augmentation de la R&D partenariale de chacun des instituts réalisée à l’étranger, via des actions internationales coordonnées.Les actions réalisées s’articulaient autour de deux dimensions : développement des partenariats et R&D. Côté R&D, GLOBAL CARE a apporté une vraie dynamique d’échange et de partage de bonnes pratiques au sein du consortium, qui s’ajoute aux réalisations opérationnelles communes sur le terrain.

Les 9 et 10 février 2016, CALYM participait aux journées franco-américaines de l’innovation FAID, organisées par GLOBAL CARE, en collaboration avec l’Ambassade de France aux États-Unis, au MIT Media Lab à Cambridge (États-Unis).

Cette édition 2016 portait sur le thème « Médecine de précision & nouvelles technologies : la recherche clinique transformée ». L’événement a réuni, au coeur du premier biocluster mondial, près de 350 participants français et américains - chercheurs académiques, représentants industriels, investisseurs, incubateurs et représentants des autorités réglementaires - pour échanger sur une évolution récente de la recherche biomédicale, domaine d’expertise des deux pays.

Les fondateurs et responsables des cinq instituts Carnot en santé humaine, une délégation de scientifiques de premier plan issus du consortium et des représentants de PME, ont présenté ensemble, l’expertise française et la capacité partenariale de GLOBAL CARE, affichant ainsi une ambition internationale conjointe.

Les instituts Carnot, aux côtés de leurs partenaires, les pôles de compétitivité Medicen et Lyonbiopôle, et de l’agence du gouvernement du Massachusetts pour soutenir l’industrie bio-médicale - le Massachusetts Life Science Center -, ont ainsi pu échanger et/ou entretenir les connections déjà existantes avec des leaders de

l’industrie pharmaceutique, des biotechnologies, de l’imagerie, mais également avec les sociétés des technologies de l’information. En outre, les FAID 2016 ont permis de présenter l’Europe et en particulier la France comme étape stratégique des développements cliniques. De nombreux contacts ont été initiés débouchant sur des collaborations internationales transatlantiques de haut niveau.

Pour en savoir plus : http://faid2016.france-science.org/

MIT Media Lab, (Cambridge, États-Unis



Le lymphome folliculaire (LF), deuxième lymphome à cellules B le plus fréquent chez l’adulte, dans les pays occidentaux, est souvent caractérisé par une évolution clinique indolente asymptomatique sur plusieurs années. Par conséquent, le diagnostic est fréquemment tardif et le traitement est réalisé sur une tumeur en grande partie disséminée. Malgré les progrès thérapeutiques de ces dernières années, ce cancer reste incurable.

Les patients traités rechutent rapidement et deviennent résistants aux traitements ou voient leur maladie évoluer vers une forme agressive de lymphome B diffus à grandes cellules. La prévention et le traitement de ce type de lymphome sont en grande partie dépendants de l’identification de biomarqueurs précoces et d’approches thérapeutiques innovantes ciblant les étapes précoces de développement de la maladie.C’était l’objectif du projet collaboratif mis en place par l’équipe Inserm de Bertrand Nadel avec la société Medimmune et intitulé : « Identification de biomarqueurs de progression du lymphome folliculaire et nouvelles cibles thérapeutiques candidates pour une intervention antitumorale précoce ».Ce projet s’est appuyé sur une grande cohorte européenne - The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort, EPIC - de plus de 520 000 participants en bonne santé lors de leur recrutement qui ont été suivis pendant plus de 15 ans. Les patients pour lesquels le diagnostic d’un lymphome folliculaire a été réalisé pendant cette période ont été sélectionnés pour cette étude. Les patients atteints de LF présentent dans leur génome une mutation correspondant à un échange réciproque de matériel génétique entre les chromosomes 14 et 18. Cette translocation t(14;18) conduit à une production anormale de la protéine oncogène BCL2. Cette molécule, dite « anti-apoptotique », contribue à une survie prolongée de la cellule en réduisant sa capacité à s’autoréguler, et entraine une cascade d’évènements secondaires menant au développement du cancer.

La translocation t(14;18) est détectable dans le sang de personnes saines, mais en très faible quantité. L’analyse du génome des patients atteints de LF de la cohorte EPIC a permis de mettre en évidence une fréquence plus élevée de la translocation t(14;18) dans leur sang, des années avant le diagnostic de leur cancer. L’étude a aussi montré que les cellules B ayant cette translocation constituent une population clonale en expansion de cellules B atypiques, qui présentent une combinaison de caractéristiques génotypiques et phénotypiques, exclusivement observées dans le LF. Enfin, les chercheurs ont mis en évidence que le clone pré-clonal était bien responsable de la tumeur. Les clones circulants t(14;18) positifs peuvent donc être considérés comme des cellules précurseuses (CPC) impliquées dans le développement du LF jusqu’à 10 ans avant la manifestation clinique de la maladie. Les différences inter individuelles de leur fréquence dans le sang reflètent différents stades de progression dans la chaine causale d’événements menant au développement du lymphome. Fait important, ces CPC pourraient également être à l’origine des rechutes du LF, rechutes constituant actuellement l’un des principaux enjeux médicaux de ce cancer incurable.

Les étapes suivantes du projet ont consisté à caractériser génétiquement ces CPC dans le sang des patients de la cohorte EPIC et à identifier les facteurs clés qui, associés à la translocation t(14;18), conduisent, chez certains sujets, à l’apparition de ce cancer. Des gènes candidats ont été identifiés et un modèle de souris de LF a été développé par l’équipe pour valider fonctionnellement in vivo ces gènes candidats qui pourront constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Ce projet très exploratoire a permis de réelles avancées dans la compréhension de la lymphomagenèse et a donné lieu à plusieurs publications communes avec MedImmune dans des journaux à fort impact tels que le Journal of Clinical Oncology (S. Roulland et al. 1;3213:1347-55, May 2014) ou le Journal of Clinical investigation (S. Sungalee et al. 12412:5337-51, Dec 2014).

Il sera poursuivi au-delà de 2016 grâce notamment à l’obtention d’une subvention de 350 000 euros de la part de La Fondation ARC.

* : Ce projet a également été soutenu par la Fondation de France, l’Association pour la Recherche sur le Cancer, l’Inserm, le CNRS, ITMO Cancer, France Lymphome Espoir.

DEUX EXEMPLES DE PARTENARIATS RÉUSSIS AVEC L’INDUSTRIE

PRÉVENIR ET TRAITER PRÉCOCEMENT LE LYMPHOME FOLLICULAIRE : UN PARTENARIAT RÉUSSI ENTRE LA SOCIÉTÉ MEDIMMUNE ET L’ÉQUIPE DE BERTRAND NADEL

Coupe histologique : lymphome folliculaire

L’équipe « Anticorps anticancer » du Pr. Charles Dumontet du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon collabore depuis une dizaine d’années avec la société Roche/Glycart au développement de nouveaux anticorps thérapeutiques contre les lymphomes non-hodgkiniens.

Le traitement de référence qui a révolutionné la prise en charge des lymphomes non-hodgkiniens (LNH) est l’anticorps anti-CD20 de type 1, le rituximab en combinaison avec de la chimiothérapie. Cependant, les lymphomes indolents (développement lent asymptomatique) tels que le lymphome folliculaire restent encore incurables avec une forte proportion de patients en rechute, atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL). La société Roche/Glycart a mis au point, au début des années 2000, un nouvel anticorps humanisé anti-CD20 de type II, l’obinutuzumab ou GA101 pour compléter l’arsenal thérapeutique contre les LNH. Le mécanisme d’action de ce nouvel anticorps et son activité anti-lymphome au niveau préclinique ont été étudiés en collaboration avec l’équipe de Charles Dumontet.

Les chercheurs ont ainsi montré que GA101 était plus puissant seul ou en combinaison avec le cyclophosphamide que le rituximab in vitro et in vivo dans des modèles de souris xénogreffées de lignées de lymphome folliculaire. De plus, GA101 s’est avéré plus efficace que le rituximab et l’ofatumumab, autre anticorps anti-CD20 de type 1 dans des modèles de souris xénogreffées de DLBCL.

Le mécanisme d’action du GA101 diffère de celui du rituximab dans le sens où il induit plus fortement une mort cellulaire directe et intervient dans une faible mesure dans la cytotoxicité dépendante du complément (CDC).

GA101 a été modifié par glyco-ingénierie pour augmenter son affinité pour les récepteurs des cellules immunitaires effectrices (cellules tueuses naturelles, macrophages, monocytes) recrutées dans la cytotoxicité et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity et ADCP – antibody dependant cellular phagocytosis). Les chercheurs ont montré que GA101 activait plus fortement cette voie de destruction des cellules que le rituximab. La stimulation de ce mécanisme pourrait être importante notamment pour les patients qui sont porteurs d’un allèle de faible affinité de leur récepteur.

Les résultats de ces études ont fait l’objet de plusieurs publications scientifiques et du dépôt d’un brevet*. Elles ont naturellement conduit à la mise en place d’essais cliniques comparant l’activité du GA101 à d’autres traitements.

L’obotuzimab est commercialisé en France depuis 2014 sous le nom de Gazyvaro en indication pour la leucémie lymphoïde chronique. Depuis 2016, associé à la bendamustine en induction, suivi d’un traitement d’entretien par Gazyvaro, il est indiqué chez des patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les six mois suivant un traitement incluant du rituximab. La collaboration entre l’équipe de Charles Dumontet et Roche/Glycart se poursuit aujourd’hui autour de cette molécule et des interactions médicamenteuses qu’elle peut engendrer.

DÉVELOPPEMENT PRÉCLINIQUE DE L’OBINUTUZUMAB : UN PARTENARIAT AU LONG COURS ENTRE L’ÉQUIPE DU PR. CHARLES DUMONTET ET LA SOCIÉTÉ ROCHE/GLYCART

* : Publications :Dalle S. et al. Mol Cancer Ther. 2011 Jan;10(1):178-85 / Herter S. et al. Mol Cancer Ther. 2013 Oct;12(10):2031-42

Brevet : ROCHE GLYCART AG, Dumontet Charles, Friess Thomas, Herting Frank, Klein Christian, Umana Pablo (WO2009118142). “Use of a type II anti-CD20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicin for treating non-Hodgkin’s lymphomas.” WO/2009/118142, PCT/EP2009/002111, Application 23/3/2009

Les travaux de l’équipe de Bertrand Nadel du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy qui portent sur une meilleure compréhension de la lymphomagenèse dans le lymphome folliculaire ont fait l’objet d’un contrat de collaboration de recherche avec la société MedImmune de 2011 à 2016*.

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CONTACTSVéronique STANIEK Directrice opérationnelle

[email protected] Tél. + 33 (0)4 72 66 93 33

Recherche partenariale [email protected]

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