www.Professionsante.ca | avril – mai 2013 | Québec Pharmacie | 13

Le liraglutide (VictozaMD)

Objectifs d’apprentissage :1. Comprendre les mécanismes d’action du liraglutide.2. Être en mesure d’identifier les limites des études actuelles sur le liraglutide et de déterminer sa place dans la thérapie.3. Identifier les patients pour qui l’utilisation de ce médicament pourrait être bénéfique.4. Informer les patients sur l’utilisation et les effets indésirables du liraglutide.

Depuis la découverte de l’insuline par Banting en 1921, de nombreuses molécules pour le traite-ment du diabète sont apparues dans l’arsenal thérapeutique du diabète1. Cependant, les effets indésirables des molécules utilisées, les comor-bidités des patients, la prévalence et la progres-sion de la maladie font en sorte que le traitement optimal du diabète demeure d’actualité2-5. Au fil du temps, l’évolution de la pharmacothérapie a été grandement influencée par notre compré-hension de la physiopathologie du diabète et de ses complications macrovasculaires et micro-vasculaires1. La découverte récente du moyen d’utiliser sur le contrôle glycémique les effets des incrétines endogènes, sécrétées par certaines cellules intestinales, bouleverse à nouveau l’algo-rithme de traitement. Parmi ces hormones, les deux principales sont le « glucagon-like peptide 1 » (GLP-1) et le « glucose-dependent insulino-tropic polypeptide » (GIP)2-7. Le tableau I présente les principales caractéristiques de ces deux hormones.

La demi-vie du GLP-1 est inférieure à deux minutes et celle du GIP est de cinq à sept minu-tes2. Sur le plan pharmacocinétique, ces deux peptides sont rapidement dégradés par des enzymes endogènes, soit la dipeptityl pepti-

dase-4 (DPP-4) et l’endopeptidase neutre (NEP). Puisque l’effet du GLP-1 est diminué ou absent chez le patient diabétique, plusieurs molécules prolongeant ou mimant l’effet du GLP-1 ont été mises au point4-6. Ainsi, deux classes médica-menteuses ont récemment été commercialisées sur le marché canadien : la famille des inhibi-teurs de la DPP-4, comprenant entre autres la sitagliptine (JanuviaMD), la saxagliptine (Ongly-

zaMD) et la linagliptine (TrajentaMD), et celle des analogues des incrétines, incluant l’exénatide (ByettaMD) et le liraglutide (VictozaMD). Ce der-nier, commercialisé par NovoNordisk, est approuvé au Canada depuis juillet 20098.

Pharmacologie et mécanisme d’action Le mécanisme d’action du liraglutide est simi-laire à celui du GLP-1 endogène, c’est-à-dire

avez-vous entendu

parler de...

Texte rédigé par Isabelle Dupont, B. Pharm., M. Sc., pharmacienne, Pharmacie Isabelle Dupont et Hôpital Brome-Missisquoi-Perkins, Cowansville.

Texte original soumis le 30 novembre 2011.

Texte final remis le 27 août 2012.

Révision : Sophya Berrada, B. Pharm., M. Sc., pharmacienne, Pharmacie Consolante, Delli Colli, Caron et Loranger, conférencière invitée, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

Présentation du patient

Monsieur X vous rencontre afin de discuter d’un nouveau médicament, le liraglutide (VictozaMD). Lors de sa plus récente visite médicale, son médecin lui a appris que son diabète s’était détérioré. Étant donné qu’il prend déjà de la metformine (Glucopha-geMD) et du glyburide (DiabetaMD) à des doses maximales, son médecin envisage l’ajout de liraglutide. Pour cette raison, il désire connaître les principaux avantages de cet agent et ses effets secondaires, et sou-haite que vous lui disiez si ce médicament est une bonne option pour lui.

L’auteure et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

I Mécanismes d’action des incrétines endogènes2,4,5,7,8

Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)

SéCrétIonS Cellules L de l’iléon distal et du côlon Cellules K du duodénum et du jéjunum modulées par la quantité de glucose modulées par la quantité de nutriments

MéCanISMeS D’aCtIon Libération glucodépendante d’insuline Libération glucodépendante d’insuline Inhibe la sécrétion de glucagon Stimule la sécrétion de glucagon et de somatostatine ( production glucose par le foie) Favorise la satiété Favorise la prise de nourriture Favorise la perte de poids Favorise le gain de poids Stimule la prolifération des cellules Stimule la prolifération des cellules bêta-pancréatiques bêta-pancréatiques Diminue probablement la résistance à l’insuline Ralentit la vidange gastrique

II Pharmacocinétique des analogues du GLP-1 disponibles au Canada5,6,8

Paramètres Liraglutide (Victoza) exénatide (Byetta)

Mode d’administration Sous-cutané Sous-cutané Biodisponibilité Absolue 51 % à 55 % Relative 93 % à 97 % Concentration maximale 9 à 12 heures 2 heures Temps de demi-vie (T½) 10 à 14 heures 2,4 heures Durée d’action 24 heures 4 à 6 heures % liaison protéinique 98 % Non disponible Métabolisme Aucun organe majeur Aucun organe majeur Volume de distribution (Vd) 11 à 17 litres 28,3 litres Élimination Aucune voie spécifique majeure Surtout rénale

Les auto-injecteurs EpiPenMD et EpiPenMD Jr sont indiqués pour le traitement d’urgence des réactions anaphylactiques chez les patients qui présentent des risques accrus d’anaphylaxie, y compris les personnes ayant des antécédents de réactions anaphylactiques. Le choix de la concentration appropriée est déterminé en fonction du poids du patient.

Il n’y a pas de contre-indication absolue à l’utilisation de l’épinéphrine dans une situation d’allergie potentiellement mortelle. L’utilisation d’épinéphrine doit être évitée chez les patients atteints de choc cardiogène, traumatique ou hémorragique, de dilatation cardiaque ou d’artériosclérose cérébrale. L’administration d’épinéphrine doit être évitée chez les patients souf rant d’atteinte cérébrale organique ou de glaucome à angle fermé. Administrer avec prudence chez les personnes âgées et les personnes souf rant d’hyperthyroïdie, chez les femmes enceintes et chez les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou de diabète.

Les auto-injecteurs EpiPenMD et EpiPenMD Jr sont conçus comme un traitement de soutien d’urgence uniquement et non comme un remplacement de soins médicaux ou hospitaliers ultérieurs; ils ne sont également pas conçus pour remplacer l’hyposensibilisation au venin d’insecte.Référence : Renseignements thérapeutiques sur EpiPenMD et EpiPenMD Jr. Dey Pharma, L.P., 13 mars 2012.

© 2012 Pfi zer Canada inc., Kirkland (Québec) H9J 2M5 • Numéro sans frais : 1 877 EPIPEN1 (1-877-374-7361)EpiPenMD et EpiPenMD Jr sont des marques déposées de Mylan, Inc. dont la licence exclusive a été accordée à Dey Pharma, L.P. de Napa, Californie, États-Unis, société affi liée en propriété exclusive; sous-titulaire, Pfi zer Canada inc., Kirkland (Québec) H9J 2M5

Voir le résumé des renseignements posologiques à la page

OGILVY DIVISION PUB: Quebec Pharmacie AD #: PFZEPI/12015/F/FP/QP/3-12

Print Production Contact: FORMAT: Magazine FILE: 02-35127-PFZEPI12015FFPQP3-12-SWOP.PDF

TERRI MAIDA TRIM: 7.875" X 10.75" CLIENT: PFIZER

RedWorks Delivery/Technical Support: (416) 945-2388 JOB #: P.PFZ.PFZEPI.12015.B.011

O G I LV Y D I V I S I O N

S:7”

S:1

0”

T:7.875”

T:1

0.7

5”

14 | Québec Pharmacie | avril – mai 2013 | www.Professionsante.ca

qu’il produit l’effet agoniste du GLP-1 sur ses récepteurs8. Au niveau des cellules pancréati-ques, l’activation du récepteur couplé à l’adényl-cyclase par la protéine G stimulatrice (Gs) augmente la formation de l’adénosine mono-phosphate cyclique intracellulaire (AMPc). Cette hausse d’AMPc se traduit par une syn-thèse et une sécrétion d’insuline gluco-dépen-dante5,6,8. De plus, le ligarutide ralentit la vidange gastrique et réduit la libération du glu-cagon également de manière glucodépen-dante3,5,6,8. Concernant sa structure chimique, le ligarutide présente une analogie structurelle de 97 % avec le GLP-1 endogène6,8. Ces change-ments moléculaires lui permettent de se lier davantage aux protéines plasmatiques, ce qui, par conséquent, empêche sa désactivation par les enzymes endogènes6,8. Ainsi, sa demi-vie est de loin supérieure à celle du GLP-1 endogène, passant de 2 minutes à 10 à 14 heures5,8.

Indications Actuellement, le liraglutide est officiellement indiqué au Canada chez les diabétiques de type 2 en association avec la metformine à dose maxi-male tolérée, quand cette dernière et les mesures non pharmacologiques (MNP) n’ont pas permis l’atteinte des cibles thérapeutiques. Il est aussi approuvé en combinaison avec la metformine (GlucophageMD) et une sulfonylurée, quand la médication et les MNP ne permettent pas une maîtrise adéquate de la glycémie8. Selon la litté-rature médicale, le liraglutide pourrait être uti-lisé dans d’autres contextes cliniques, incluant en monothérapie ou en association avec l’insu-line9. Pour le moment, ces indications sont non officielles.

essais cliniques En matière d’essais cliniques, tous les résultats consultés sont en faveur du liraglutide concer-nant, entre autres, sa capacité à réduire l’hémo-globine glyquée (HbA1c), la glycémie capillaire et le poids2,5,6,8-16. Parmi ces essais, LEAD-1 a démontré que le liraglutide permettait un meilleur contrôle glycémique. En effet, après 26 semaines, les patients des sous-groupes liraglu-tide 1,2 mg et 1,8 mg ont présenté une baisse de l’HbA1c supérieure à celle de la rosiglitazone (AvandiaMD) (p < 0,0001)10, une diminution cli-niquement intéressante de l’HbA1c, puisque 42 % des sujets ont présenté une HbA1c inférieure à 7 % avec le liraglutide 1,8 mg par jour. Ainsi, le liraglutide permet d’obtenir une meilleure HbA1c que le glimépiride (AmarylMD), en mono-thérapie ou en association avec la rosiglitazone (Avandia). Cependant, dans cette étude, les

avez-vous entendu

parler de...

III Principales études cliniques sur le liraglutide10-15

études Population à l’étude randomisation résultats Commentaires et mesures principales

PratLey r, nauCk M, BaILey t, et CoLL. Étude multicentrique, randomisée, Population Metformine + liraglutide 1,2 mg die Variation de l’HbA1c n Randomisation adéquate groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète de type 2 (n = 225) Liraglutide 1,2 mg =  1,29 % n Groupe comparateur avec un groupe comparateur sous traitement Metformine (≥ 1500 mg/jour) Liraglutide 1,8 mg =  1,51 % n Absence de groupe placebo depuis au moins 3 mois Metformine + liraglutide 1,8 mg die Sitagliptine =  0,88 % n Non à double aveugle Étude de non- infériorité (n = 221) n Courte durée HbA1c 7,5 % à 10 % Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Perte au suivi plus importante Objectif Metformine + sitagliptine 100 mg die Liraglutide 1,2 mg vs sitagliptine 0,40 % (p < 0,0001) dans le groupe liraglutide 1,2 mg Comparer l’efficacité et la sécurité du liraglutide Mesures (n = 219) Liraglutide 1,8 mg vs sitagliptine 0,63 % (p < 0,0001) par rapport à la sitagliptine lorsqu’ajouté à la metformine Variation de l’HbA1c Variation du poids Variation pondérale ntotal = 665 Liraglutide 1,2 mg = 2,78 kg Liraglutide 1,8 mg = 3,68 kg Durée Sitagliptine = 1,16 kg 26 semaines Différence de poids (favorisant le liraglutide) Liraglutide 1,2 mg vs sitagliptine 1,62 kg (p < 0,0001) Liraglutide 1,8 mg vs sitagliptine 2,53 kg (p < 0,0001) Liraglutide 1,2 mg vs 1,8 mg (p = 0,03) LeaD-5 Étude multicentrique, randomisée, Population Glimépiride 4 mg/jour + metformine Variation de l’HbA1c n 2 comparateurs groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète de type 2 2000 mg/jour + liraglutide 1,8 mg die Liraglutide = 1,3 % n Patients naïfs à l’insuline avec un groupe comparateur sous traitement IMC ≤ 45 kg/m2 (n = 232) Glargine = 1,1 % n La combinaison est représentative de la réalité ou placebo Placebo =  0,2 % (metformine + sulfonylurée) HbA1c 7,5 % à 10 % si prise d’un Glimépiride 4 mg/jour + n Courte durée Étude de non- infériorité hypoglycémiant ou anti-hyperglycémiant metformine 2000 mg/jour + Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Étude ouverte en monothérapie Glargine titration selon schéma Liraglutide vs placebo  1,09 % (p < 0,0001) n Nécessité de l’ajustement des doses avec glargine Objectif les 8e semaines, puis selon l’investigateur Liraglutide vs glargine  0,24 % (p = 0,0015) n nplacebo = pas dans le même ordre de grandeur Évaluer l’efficacité du liraglutide HbA1c 7 % à 10 % si prise (n = 232) Glargine vs placebo  0,85 % (p < 0,0001) que n des autres groupes en combinaison avec le glimépiride et la metformine d’hypoglycémiants ou d’anti- hyperglycémiants en association Glimépiride Variation pondérale ntotal = 581 4 mg/jour + metformine 2000 mg/jour + Liraglutide =  1,8 kg Mesures Placebo Glargine = 1,6 kg Durée Variation de l’HbA1c (n = 114) Placebo =  0,4 kg 26 semaines Variation du poids Différence de poids (favorisant le liraglutide) Liraglutide vs glargine  3,43kg (p = 0,0001) Liraglutide vs placebo  1,39 kg (p = 0,0001) LeaD-6 Étude multicentrique, randomisée, Population Traitement préexistant + Variation de l’HbA1c n Randomisation adéquate groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète type 2 liraglutide 1,8 mg die Liraglutide = 1,1 % n Dose maximale de chaque molécule avec un groupe comparateur sous traitement IMC ≤ 45 kg/m2 (n = 233) Exénatide = 0,8 % n Traitements comparables HbA1c : 7 % à 11 % aux normes de pratique Étude en intention Médication stable depuis > 3 mois Traitement préexistant + Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Courte durée Metformine dose maximale tolérable exénatide 10 mcg bid n Étude ouverte Objectif ou (n = 231) Liraglutide vs exénatide  0,33 % (p < 0,0001) Évaluer l’efficacité du liraglutide en association Sulfonylurée dose maximale tolérable avec la metformine +/- une sulfonylurée ou Proportion de sujets atteignant cible HbA1c < 7 % Ces deux classes médicamenteuses Liraglutide vs exénatide (54 % vs 43 %) ntotal = 464 précédentes en association RC 2,02 (non significatif ) (IC = 1,31 à 3,11) Durée Mesures 26 semaines Variation de l’HbA1c Variation pondérale Variation du poids Liraglutide  3,24 kg Exénatide 2,87 kg Différence de poids (non significatif) Liraglutide vs exénatide  0,33 % kg (p = 0,2235)

www.Professionsante.ca | avril – mai 2013 | Québec Pharmacie | 15

III Principales études cliniques sur le liraglutide10-15

études Population à l’étude randomisation résultats Commentaires et mesures principales

PratLey r, nauCk M, BaILey t, et CoLL. Étude multicentrique, randomisée, Population Metformine + liraglutide 1,2 mg die Variation de l’HbA1c n Randomisation adéquate groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète de type 2 (n = 225) Liraglutide 1,2 mg =  1,29 % n Groupe comparateur avec un groupe comparateur sous traitement Metformine (≥ 1500 mg/jour) Liraglutide 1,8 mg =  1,51 % n Absence de groupe placebo depuis au moins 3 mois Metformine + liraglutide 1,8 mg die Sitagliptine =  0,88 % n Non à double aveugle Étude de non- infériorité (n = 221) n Courte durée HbA1c 7,5 % à 10 % Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Perte au suivi plus importante Objectif Metformine + sitagliptine 100 mg die Liraglutide 1,2 mg vs sitagliptine 0,40 % (p < 0,0001) dans le groupe liraglutide 1,2 mg Comparer l’efficacité et la sécurité du liraglutide Mesures (n = 219) Liraglutide 1,8 mg vs sitagliptine 0,63 % (p < 0,0001) par rapport à la sitagliptine lorsqu’ajouté à la metformine Variation de l’HbA1c Variation du poids Variation pondérale ntotal = 665 Liraglutide 1,2 mg = 2,78 kg Liraglutide 1,8 mg = 3,68 kg Durée Sitagliptine = 1,16 kg 26 semaines Différence de poids (favorisant le liraglutide) Liraglutide 1,2 mg vs sitagliptine 1,62 kg (p < 0,0001) Liraglutide 1,8 mg vs sitagliptine 2,53 kg (p < 0,0001) Liraglutide 1,2 mg vs 1,8 mg (p = 0,03) LeaD-5 Étude multicentrique, randomisée, Population Glimépiride 4 mg/jour + metformine Variation de l’HbA1c n 2 comparateurs groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète de type 2 2000 mg/jour + liraglutide 1,8 mg die Liraglutide = 1,3 % n Patients naïfs à l’insuline avec un groupe comparateur sous traitement IMC ≤ 45 kg/m2 (n = 232) Glargine = 1,1 % n La combinaison est représentative de la réalité ou placebo Placebo =  0,2 % (metformine + sulfonylurée) HbA1c 7,5 % à 10 % si prise d’un Glimépiride 4 mg/jour + n Courte durée Étude de non- infériorité hypoglycémiant ou anti-hyperglycémiant metformine 2000 mg/jour + Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Étude ouverte en monothérapie Glargine titration selon schéma Liraglutide vs placebo  1,09 % (p < 0,0001) n Nécessité de l’ajustement des doses avec glargine Objectif les 8e semaines, puis selon l’investigateur Liraglutide vs glargine  0,24 % (p = 0,0015) n nplacebo = pas dans le même ordre de grandeur Évaluer l’efficacité du liraglutide HbA1c 7 % à 10 % si prise (n = 232) Glargine vs placebo  0,85 % (p < 0,0001) que n des autres groupes en combinaison avec le glimépiride et la metformine d’hypoglycémiants ou d’anti- hyperglycémiants en association Glimépiride Variation pondérale ntotal = 581 4 mg/jour + metformine 2000 mg/jour + Liraglutide =  1,8 kg Mesures Placebo Glargine = 1,6 kg Durée Variation de l’HbA1c (n = 114) Placebo =  0,4 kg 26 semaines Variation du poids Différence de poids (favorisant le liraglutide) Liraglutide vs glargine  3,43kg (p = 0,0001) Liraglutide vs placebo  1,39 kg (p = 0,0001) LeaD-6 Étude multicentrique, randomisée, Population Traitement préexistant + Variation de l’HbA1c n Randomisation adéquate groupe parallèle, essai ouvert, contrôlée Diabète type 2 liraglutide 1,8 mg die Liraglutide = 1,1 % n Dose maximale de chaque molécule avec un groupe comparateur sous traitement IMC ≤ 45 kg/m2 (n = 233) Exénatide = 0,8 % n Traitements comparables HbA1c : 7 % à 11 % aux normes de pratique Étude en intention Médication stable depuis > 3 mois Traitement préexistant + Différence de HbA1c (favorisant le liraglutide) n Courte durée Metformine dose maximale tolérable exénatide 10 mcg bid n Étude ouverte Objectif ou (n = 231) Liraglutide vs exénatide  0,33 % (p < 0,0001) Évaluer l’efficacité du liraglutide en association Sulfonylurée dose maximale tolérable avec la metformine +/- une sulfonylurée ou Proportion de sujets atteignant cible HbA1c < 7 % Ces deux classes médicamenteuses Liraglutide vs exénatide (54 % vs 43 %) ntotal = 464 précédentes en association RC 2,02 (non significatif ) (IC = 1,31 à 3,11) Durée Mesures 26 semaines Variation de l’HbA1c Variation pondérale Variation du poids Liraglutide  3,24 kg Exénatide 2,87 kg Différence de poids (non significatif) Liraglutide vs exénatide  0,33 % kg (p = 0,2235)

16 | Québec Pharmacie | avril – mai 2013 | www.Professionsante.ca

avez-vous entendu

parler de...

doses de glimépiride et de rosiglitazone n’ont pas été maximisées, laissant un doute en ce qui a trait à la supériorité véritable du liraglutide.

Une autre étude, LEAD-411, a aussi démontré que l’ajout de liraglutide à un traitement d’association metformine (Glucophage) et rosiglitazone contri-buait à optimiser le contrôle glycémique et l’atteinte des cibles d’HbA1c. De plus, l’étude LEAD-312 a révélé que le liraglutide en monothérapie, à des doses de 1,2 mg et 1,8 mg par jour, était supérieur au glimépiride 8 mg par jour pour réduire l’HbA1c, pour augmenter la proportion de sujets atteignant une valeur d’HbA1c inférieure à 7 %, en plus d’avoir une incidence moindre d’hypoglycémie. Dans l’étude de Pratley et coll.13, les chercheurs ont aussi conclu que le liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg par jour) était statistiquement supérieur à la sitagliptine pour réduire l’HbA1c ( 1,29,  1,51 et  0,88, respective-ment). Ces résultats vont dans le sens de l’hypo-thèse que, même si l’enzyme de la DPP-4 est inacti-vée, le patient diabétique présente une carence en GLP-1. Par conséquent, l’utilisation d’un analogue du GLP-1 offrirait davantage de bénéfices qu’un inhibiteur de la DPP-413.

Outre l’optimisation du contrôle glycémique et l’atteinte des cibles thérapeutiques, un autre avantage avec les analogues du GLP-1 est la perte de poids10,13,14. Au cours des essais cliniques, une des issues étudiées a été la variation pondérale des patients. Contrairement à la rosiglitazone, à l’insuline, au glimépiride et à la sitagliptine, le liraglutide a démontré, en général, une baisse significative du poids des patients10-12,15. Dans l’étude de Pratley et coll.13, les sujets sous liraglu-tide 1,8 mg perdaient en moyenne 3,68 kg, com-parativement à 1,16 kg sous sitagliptine (p < 0,0001). De plus, bien que la formulation de liraglutide soit injectable, la satisfaction des patients était plus grande qu’avec la sitagliptine. Cette observation peut être attribuée à une meilleure maîtrise du diabète. Outre les médica-ments per os, le liraglutide semble aussi plus effi-cace que l’administration d’insuline de longue durée pour réduire l’HbA1c.

Dans LEAD-515, un essai comparant le liraglu-tide 1,8 mg par jour avec l’insuline glargine (LantusMD) en ajout à un traitement de metfor-mine et de glimépiride, les résultats ont démon-tré une différence significative de 0,24  % (p = 0,0015) de l’HbA1c en faveur du sous-groupe liraglutide 1,8 mg par jour, en plus de noter une perte de poids chez les utilisateurs de liraglu-tide15. Par ailleurs, comparativement à l’exéna-tide 10 mcg 2 fois par jour, le liraglutide 1,8 mg par jour a réduit davantage l’HbA1c, soit de 0,33 % (p < 0,0001), dans l’étude LEAD-614. De plus, dans cette étude, la diminution pondérale était plus importante, mais non statistiquement significative, dans le groupe liraglutide (3,24 kg et 2,87 kg, respectivement, soit une différence de 0,38 kg [p = 0,2235]). Outre la diminution d’HbA1c et la perte de poids, les essais cliniques ont présenté des améliorations de la glycémie capillaire, de la pression artérielle et du bilan lipi-dique chez les sujets sous liraglutide9. Cepen-dant, des études seront nécessaires afin de déter-miner l ’impact réel du liraglutide sur les paramètres de la pression artérielle et du bilan lipidique16,17.

En somme, le liraglutide est une molécule efficace pour réduire l’HbA1c et atteindre la valeur d’HbA1c cible, tout en favorisant une perte de poids. Cependant, les essais cliniques actuels sont de courte durée, variant entre 26 et 52 semaines pour la plupart. Des études sont nécessaires pour déterminer son innocuité à plus long terme, sa position plus élaborée dans l’algorithme de traitement et son efficacité en

monothérapie. Le tableau III présente certai-nes études cliniques.

effets indésirablesEn raison de sa formulation injectable, quelques cas d’irritation ou de prurit au site d’injection ont été rapportés8,16. Outre cela, les effets indési-rables communs demeurent les céphalées, les symptômes pseudo-grippaux, les troubles gas-tro-intestinaux (nausée, diarrhée, vomissements et dyspepsie) et les hypoglycémies9,19. Selon cer-taines données, la nausée touche jusqu’à 40 % des patients traités par le liraglutide2,9. Usuelle-ment, ces effets ont tendance à disparaître vers la quatrième semaine de traitement, mais ils peu-vent persister chez certains patients2,9. On estime à 3 % le taux d’abandon associé aux effets gastro-intestinaux avec le liraglutide5. Même si, initiale-ment, l’incidence de ces effets est similaire entre le liraglutide et l’exénatide, les effets digestifs semblent perdurer davantage chez les utilisa-teurs de l’exénatide3,14. Le ralentissement de la vidange gastrique et du péristaltisme serait l’élé-ment expliquant l’origine de ces effets3.

Un autre effet indésirable à surveiller, surtout en début de traitement, est l’hypoglycémie9-15. Malgré un mécanisme glucodépendant, l’utili-sation du liraglutide, en monothérapie ou en association, est associée à un risque d’hypogly-cémie d’environ 3 % à 12 %16. Ce risque s’accroît jusqu’à 27 %, lorsque le liraglutide est associé à une sulfonylurée16. Dans l’étude Pratley et coll.14, l’association metformine et liraglutide a pré-senté une faible incidence d’hypoglycémie com-parable à l’association metformine et sitaglip-tine. Dans la majorité des essais, l’ajout du liraglutide ou de l’exénatide ne causait que des hypoglycémies mineures12,16. Néanmoins, l’ins-tauration d’un analogue du GLP-1 chez un patient traité par une sulfonylurée exige une réé-valuation à la baisse de la dose de la sulfonylurée étant donné le risque accru d’hypoglycémie3. De plus, bien que le liraglutide soit plus efficace pour réduire l’HbA1c que l’exénatide, il occasionnerait moins d’hypoglycémies selon les résultats de l’étude de Buse (1,9 vs 2,6 hypoglycémies/patients-années, p = 0,0131)14,16.

Dans la littérature médicale, on rapporte aussi la formation d’anticorps avec les analogues du GLP-118. On estime que 4 % à 13 % des patients sous liraglutide en développeront, contre 27 % à 49 % avec l’exénatide4,16-18. Cette différence serait attribuable à leur homologie structurelle avec le GLP-1 humain18. Selon les données actuelles, la formation d’anticorps avec le liraglutide n’affec-terait pas l’efficacité du médicament, contraire-ment à l’exénatide pour lequel des cas de perte d’efficacité ont été rapportés16,17. Néanmoins, des études supplémentaires seront nécessaires afin de déterminer l’impact clinique de la formation de ces anticorps.

Un autre effet indésirable, quoique contro-versé, demeure la pancréatite3,19. Puisque le dia-bète et l’obésité demeurent des facteurs prédis-posant à la pancréatite, il est difficile d’imputer

IV Incidences des principaux effets indésirables selon l’étude LEAD-614

événements Liraglutide (Victoza) exénatide (Byetta)

Nausée 25,5 % 28,0 % Diarrhée 12,3 % 12,1% Dyspepsie 8,9 % 4,7 % Céphalée 8,9 % 10,3 % Hypoglycémie mineure 1,93 % 2,60 %

retour sur le cas clinique

Pour Monsieur X, l’ajout de liraglutide pour-rait être une option intéressante, si son assu-rance accepte de le couvrir, étant donné que les études portant sur cette molécule démontrent une amélioration significative de HbA1c et de l’atteinte des cibles thérapeu-tiques. De plus, puisque Monsieur X a un sur-plus de poids, l’ajout de liraglutide devient très intéressant car, dans la majorité des étu-des, les sujets ont perdu du poids. Pour les effets secondaires, la majorité d’entre eux sont gastro-intestinaux et souvent passa-gers. Le risque d’hypoglycémie reste faible, mais comme notre patient prend aussi du glyburide, une diminution de la dose de cette dernière est à envisager.

www.Professionsante.ca | avril – mai 2013 | Québec Pharmacie | 17

cet effet uniquement à la prise de médicaments4. De plus, dans les études de phase III avec le lira-glutide, l’incidence des cas de pancréatite était comparable à celle de la population diabétique12. Toutefois, dans l’étude d’Elashoff et coll.20, les auteurs ont examiné les cas de pancréatite rap-portés à la FDA avec l’exénatide et la sitagliptine pour les comparer à ceux des autres médica-ments hypoglycémiants oraux20. Ils ont conclu que le risque de pancréatite pour les analogues du GLP-1 était supérieur à 2,5 fois la normale en comparaison avec les autres thérapies, mais non en comparaison avec le diabète en tant que tel20. Même si, a priori, de nombreuses études sem-blent ne pas associer la pancréatite aiguë à la prise d’un agoniste du GLP-1, la prudence est de mise, car la plupart de ces études n’ont pas été conçues pour analyser cette issue. Des études supplémentaires avec une puissance adéquate seront nécessaires pour exclure avec certitude cette association17. Le tableau IV présente les principaux effets indésirables.

Mises en garde et contre-indicationsLe liraglutide est contre-indiqué en présence d’une hypersensibilité à ce dernier ou à une de ses com-posantes8. Selon les données actuelles, le liraglu-tide ne doit pas être utilisé chez les diabétiques de type 1 et dans le traitement de l’acidocétose8. De plus, des études animales ont démontré que le lira-glutide pouvait induire une hyperplasie des cellu-les C de la thyroïde, augmentant l’excrétion de la calcitonine3,8. Une étude menée chez l’humain n’a pas réussi à démontrer une hausse du taux de cal-citonine avec le liraglutide3. Cependant, durant les essais cliniques, quelques cas d’hyperplasie des cellules C de la thyroïde ont été documentés8. Par prudence, le liraglutide n’est pas recommandé chez des patients avec antécédents personnels ou familiaux du carcinome médullaire de la thyroïde ou du syndrome néoplasique endocrinien multi-ple de type 28,19. Actuellement, il n’existe aucune preuve que cela augmente les carcinomes thyroï-diens, mais la prudence est de mise et le suivi adé-quat, nécessaire.

Populations spécialesL’utilisation du liraglutide chez la femme enceinte est contre-indiquée, car certaines étu-des animales ont démontré des effets tératogènes et des effets toxiques sur la reproduction, mais aucune étude n’a été effectuée chez l’humain8,19. De plus, selon la monographie, le liraglutide doit être cessé durant l’allaitement étant donné l’ab-sence d’études chez l’humain8,19. Il ne doit pas non plus être employé chez les moins de 18 ans par manque de données scientifiques9,19. En ce qui a trait à la population gériatrique, la mono-graphie rapporte que l’incidence des effets gas-tro-intestinaux s’est accrue chez les plus de 70 ans. Par conséquent, une titration plus lente des doses pourrait s’avérer nécessaire8. Concernant l’insuffisance rénale de grade léger, le liraglutide ne nécessiterait pas d’ajustement de dose, com-parativement à l’exénatide5,8. Néanmoins, son

utilisation chez des patients atteints d’insuffi-sance hépatique ou rénale de grade modéré ou sévère est non recommandée par manque d’étu-des et d’expériences cliniques. De plus, chez des patients cardiaques, son emploi nécessite un suivi plus étroit, car des cas d’augmentation de la fréquence cardiaque et de l’incidence de bloc

auriculo-ventriculaire, par allongement de l’onde « PR », ont été rapportés8. En ce qui concerne l’utilisation du liraglutide chez des patients avec antécédents de pancréatite, les recommandations actuelles suggèrent la pru-dence étant donné l’association possible entre pancréatite et liraglutide8.

Conseils aux patients8

n Ce médicament est utilisé pour le traitement du diabète. Il permet de diminuer votre glycémie en améliorant le travail de l’insuline dans votre corps. Il fait partie de la classe des incrétines.

n Ce produit s’administre dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras une fois par jour, sans égard aux repas, toujours vers la même heure. Il doit être limpide et sans couleur.

n Le stylo utilisé est bon pendant 30 jours et se garde dans le frigo ou à la température de la pièce. Le stylo non utilisé se conserve au frigo, et non au congélateur. À chaque injection, le capuchon doit être remis sur le stylo pour protéger le médicament de la lumière. L’aiguille doit être chan-gée après chaque utilisation pour s’assurer de l’exactitude de la prochaine dose.

n Après avoir commencé à prendre ce médicament, vous pouvez présenter des brûlures d’esto-mac et de la constipation, avoir des nausées, des vomissements et des maux de tête. Poursuivez le traitement car, habituellement, ces symptômes disparaissent durant les quatre premières semaines d’utilisation.

n Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez parler avec votre médecin si une gros-sesse est souhaitée. Ne prenez pas cette médication si vous êtes enceinte ou croyez l’être. De plus, ce médicament n’est pas recommandé si vous allaitez.

n En début de traitement, vous devez prendre plus souvent vos glycémies, surtout si vous prenez d’autres médicaments pour le diabète. Il est possible que vous présentiez des hypoglycémies. Si cela vous arrive, avisez votre pharmacien.

n Si vous oubliez de prendre votre médicament, prenez-le le lendemain à la même dose que d’ha-bitude. Ne prenez pas de dose supplémentaire ou n’augmentez pas la dose.

n Si vous présentez des palpitations, de la dysphagie, des douleurs abdominales, de la dyspnée, un enrouement de la voix ou une masse au niveau du cou, vous devez immédiatement com-muniquer avec votre médecin.

opinion d’experts

Lorsque le coût du médicament n’est pas en cause, de plus en plus de médecins omnipraticiens ou endocrinologues favorisent l’usage du liraglutide. Plusieurs effets bénéfiques sont proposés par le liraglutide seul. En effet, cette molécule a des effets complémentaires intéressants, optimisant la thé-rapie d’un patient diabétique et permettant ainsi d’atteindre les résultats recherchés.

Outre la sécrétion gluco-dépendante d’insuline que procure le liraglutide, lui conférant un risque d’hy-poglycémie considérablement diminué, cette molécule augmente le sentiment de satiété et favorise ainsi une perte de poids. Il diminue également la production hépatique de glucose ainsi que la résistance à l’insuline et permet d’augmenter la prolifération des cellules bêta- pancréatiques. Ce dernier avantage, non négligeable, encourage souvent les médecins à utiliser ce médicament de plus en plus tôt chez les diabétiques de type 2, moment où il aurait plus de cellules bêta-pancréatiques stimulables.

Il est alors légitime de s’interroger sur son utilisation en association avec l’insuline. On pense que cette association pourrait diminuer les doses quotidiennes d’insuline en minimisant probablement le gain de poids et les épisodes d’hypoglycémie. Vous avez sûrement déjà observé en pratique cli-nique la combinaison de liraglutide avec un régime d’une injection d’insuline par jour. En effet, il existe quelques études sur le sujet. Par contre, peu d’études sont disponibles sur son utilisation com-binée à un régime de deux injections ou plus d’insuline par jour, mais il est possible que vous en rencontriez dans votre pratique. Cependant, afin d’approuver officiellement les utilisations ci-dessus, davantage de données sont nécessaires.

Également, on peut également se questionner sur l’utilisation du liraglutide en diabète de type 1. Actuellement, il n’est pas du tout utilisé chez cette population. Y aurait-il un avantage pour ces patients grâce à la diminution de la gluconéogenèse hépatique ? Ou encore par l’effet sur le poids ? Seules de futures études pourront nous éclairer sur le sujet.

Sophya Berrada, pharmacienne

18 | Québec Pharmacie | avril – mai 2013 | www.Professionsante.ca

2. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?a  La sécrétion de GLP-1 est indépendante de la concentration

de glucose ingéré.

B La demi-vie du GLP-1 et du GIP est respectivement de 7 minutes et inférieure à deux minutes.

C L’effet du GLP-1 est augmenté chez les patients diabétiques.

D Le mécanisme d’action du liraglutide est d’inhiber la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

e Le liraglutide a une analogie structurelle de 97 % avec le GLP-1 humain.

3. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?a Le liraglutide 1,8 mg die est plus efficace que l’exénatide 10 mcg bid

pour réduire l’HbA1c., selon l’étude LEAD-6.

B L’incidence de nausées avec le liraglutide peut atteindre 40 %.

C L’incidence de la formation d’anticorps avec le liraglutide est supérieure à celle de l’exénatide.

D Les analogues du GLP-1 favorisent la perte de poids.

e La demi-vie du liraglutide est d’environ 13 heures.

FC Répondez en ligne sur www.professionsante.ca, section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, avril-mai 2013.

Date limite : 22 avril 2014. Donne 4 uFC.

QuEstIons DE

Interactions médicamenteusesPuisqu’aucun organe majeur n’a été identifié en ce qui concerne le métabolisme du liraglutide, aucune interaction médicamenteuse clinique-ment importante n’a été mise en évidence. In vitro, des interactions pharmacocinétiques via les cytochromes ou la fixation aux protéines plasmatiques sont peu susceptibles. Cependant, in vivo, la prudence est de mise concernant le ralentissement de la vidange gastrique, qui pourrait potentiellement ralentir ou modifier l’absorption des autres médicaments. D’après la monographie, une dose unique de liraglutide a diminué l’ASC et retardé l’atteinte des concen-trations maximales de lisinopril (ZestilMD), de digoxine (ToloxinMD) et des contraceptifs oraux d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel8. Cepen-dant, aucun impact sur le plan clinique n’a été constaté. Toutefois, la prudence est de mise avec les médicaments à index thérapeutique étroit ou lors de l’administration concomitante de médi-caments pouvant affecter la fréquence cardiaque ou allonger l’intervalle PR.

De son côté, la warfarine (CoumadinMD) n’a pas fait l’objet d’étude. Par conséquent, un suivi plus serré du rapport normalisé international (RNI) est recommandé à l’instauration de la dose avec le liraglutide, à sa modification ou à sa cessation. En ce qui a trait à l’alimentation ou à la prise concomitante de produits naturels, aucune interaction n’a été démontrée pour le moment8.

ConservationLe liraglutide se conserve au réfrigérateur à une température entre 2 ºC et 8 ºC jusqu’à la pre-mière injection8. Par la suite, le liraglutide peut être conservé à la température de la pièce (moins de 30 ºC) ou au réfrigérateur8. Indépendamment du mode de conservation, la stabilité de ce pro-

duit est de 30 jours après l’ouverture du stylo et il doit être entreposé à l’abri de la lumière8.

La tableau V traite de la posologie et des coûts de traitement du liraglutide en comparai-son à d’autres traitements, en plus de toucher à la couverture des patients en ce qui a trait à ce médicament. Quant au tableau de conseils à donner à un patient commençant un traitement par liraglutide, il est présenté en page 17.

Conclusion Le liraglutide est intéressant pour optimiser l’at-teinte des cibles thérapeutiques : diminuer l’HbA1c, favoriser une perte de poids et réduire les risques d’hypoglycémies. Néanmoins, même si, a priori, l’utilisation des analogues du GLP-1 semble une voie prometteuse, actuellement, son coût et certaines questions d’innocuité à long terme limitent son utilisation. En effet, la majo-rité des essais cliniques durent environ un an, ce qui est bien court comparativement au pronostic de la maladie.

Des études à long terme sont nécessaires afin de déterminer l’efficacité et l’innocuité du

avez-vous entendu

parler de...

I Posologie et coûts de traitement8

Posologie Coût de traitement

Liraglutide (30 doses de 0,6 mg, 15 doses Deux stylos de liraglutide multidoses pré-remplis de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg) jetable de 3 ml, avec aiguilles NovoFine = 155 $ Titration progressive de la dose suggérée Exénatide 0,25 mcg/ml (contenant de 1,2 ml ou 2,4 ml) pour éviter les effets indésirables = 145,28 $ ■ dose de départ : 0,6 mg sc une fois Traitement de liraglutide = 155 $ (doses de 1,2 mg) par jour, pendant une semaine par mois ■ ensuite, dose à 1,2 mg sc une fois Traitement de sitagliptine = 75 $ (doses de 1,2 mg) par jour, pendant une semaine par mois ■ ensuite, au besoin, dose à 1,8 mg sc une fois par jour CouVerture Liraglutide pas encore couvert par l’assurance gouvernementale Couverture pour certains patients via le programme du patient d’exception

Légende : sc = sous-cutané

Suivi et surveillance de la thérapie19

n Patient : suivi de ses valeurs de glycé-mies plusieurs fois par semaine en début de traitement ainsi que de son poids

n Paramètres métaboliques : suivi du poids, de l’HbA1c, et du cahier de glycé-mies du patient tous les trois mois à l’in-troduction du médicament et, par la suite, lorsqu’il est stable, un suivi deux fois par an sera suffisant. Avant l’introduction du liraglutide, le professionnel de la santé doit toutefois s’assurer que le niveau de calcitonine sérique est normal.

n effets indésirables : suivi de la gravité des troubles digestifs (perte de poids), la présence d’hypoglycémie, les signes et symptômes d’une pancréatite à chaque rencontre.

n Suivi médical : s’assurer, avant l’introduc-tion, de l’absence de nodules ou de dys-fonctionnement de la glande thyroïde.

Suite à la page 43

www.Professionsante.ca | avril – mai 2013 | Québec Pharmacie | 43

liraglutide à long terme, et pour baliser son utilisation chez certaines populations particulières, comme les patients en insuffisance rénale et hépatique. Les données actuellement disponibles en font une option de rechange intéressante en association avec la metformine et/ou une sul-fonylurée pour optimiser la maîtrise du diabète de type 2 et réduire les risques d’hypoglycémie, étant donné son mécanisme d’action gluco-dépendant. Néanmoins, il est légitime de s’interroger sur la façon opti-male de l’utiliser, en monothérapie ou en association avec l’insuline. Certains praticiens combinent déjà le liraglutide avec divers régimes d’insuline afin de réduire les doses d’insuline et de limiter la prise de poids. Cependant, cette association n’a pas été homologuée par Santé Canada et plusieurs études sont nécessaires afin d’en valider, entre autres, l’innocuité. ■

avez-vous entendu

parler de...

références : 1. Constan G. Le pancréas bioarticiel : une avenue de traitement prometteuse pour le diabète de type 1. Québec Pharmacie 2011; 3 (suppl. Diabète) : 41-55. 2. Cernea S, Itamar R. Therapy in the early stage: Incretins. Diabetes Care 2011; 34 (suppl.2): 264-71. 3. Russell-Jones D. The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type-2 diabetes. Int J Clin Pract 2010; 64(10): 1402-14. 4. Matthew PG, Prately RE. Efficacy and safety of incretin-based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2009;122: 11-24. 5. Verspohl EJ. Novel therapeutics for the type 2 diabetes: Incretin hormone mimetics (glucagon-like-peptide-1 receptor agonists) and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Pharmacol Ther 2009; 124: 113-38. 6. Garber AJ. Long-acting glucocagon-like peptide 1 receptor agonists. Diabetes Care 2011; 34 (suppl.2): 279-84. 7. Peters A. Incretin-based therapies: Review of current clinical trail data. Am J Med 2010; 123: 28-37. 8. NovoNordisk. Monographie du liraglutide (VictozaMD) Mississauga, Ontario; mai 2010. 9. Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-likepeptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2009; 3: 2472-88. 10. Marre M, Shaw J, Brandle M, et coll. Liraglutide, a once daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weigh control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects type 2 diabetes (LEAD-1). Diabet Med 2009;26(3): 268-78. 11. Zinman B, Gerich J, Buse JB, et coll. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224-30. 12. Garber a, et coll. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LeaD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373(9662) :473-81. 13. Pratley r, nauck M, Bailey t, et coll. one year of liraglutide treatment offeres sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes: a radomised, parallel-group, open-label trail. Int J Clin Prat 2011: 1-11. 14. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et coll. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: A 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39-47. 15. russel-Jones D, Vaag a, Schmitz o, et coll. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LeaD-5 met+Su). Diabetologia 2009;50(10): 2046-55. 16. White J. Efficacy and safety of incretin-based therapies: Clinical trial data. American Pharmacist Association 2009; 49 (suppl.1): 30-40. 17. Pinelli NR, Hurren KM. Efficacy and safety of long-acting glucagon-like peptide-1 receptors agonists compared with exenatide twice daily and sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother 2011; 45: 850-60. 18. Buse JB, Garber A, Rosenstock J, et coll. Liraglutide treatment is associated with a low frequence and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events: Results from the liraglutide effect and action in diabetes (LEAD) trials. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1695-702. 19. Micromedex Healthcare series. Monographie du liraglutide (VictozaMD). Thomson Micromedex. [En ligne. Page consultée le 29 novembre 2011.] www.thomsonhc.com 20. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, et coll. Pancreatitis, pancreatic and thyroid cancer with glucagon-likepeptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011; 141: 150-6.

Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par les auteurs.

Suite de la page 18