Le Bénéfice des Anti-COX2 en Douleur Postopératoire

Le Bénéfice des Anti-COX2 en Douleur Postopératoire

Prof. Frédéric Camu, MD, PhDAlgos Consulting

Université Libre de Bruxelles V.U.B. Hôpital Universitaire

Les opinions exprimées dans cette présentation sont mes conceptions et pas nécessairement celles d’une firme pharmaceutique

Cette présentation encourage l’utilisation rationelle de médicaments

Je suis consultant pour plusieurs compagnies pharmaceutiques, le Ministère de la Santé Publique Belge et l’EMEA

Douleur nociceptive aiguë(traumatique, postopératoire, épisodes aigus

d’osteoarthrite/arthrite rhumatoide, maladies infectieuses, cancer, etc)

InflammationSensitisation à la nociception

Transition vers douleur chronique

Plasticité neuronale

Neurones qui detectent et transmettent la nociception s’adaptent (= ‘plasticité’)

Capacité de modifier leur fonction, leur profil chimique et leur structure (“phenotype switch”)

Fonction de l’intensité, fréquence et durée de la stimulation nociceptive

Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765–8

Sensitisation périphérique

EP2

PKCεPKA

PGE2

NaV1.8Canal sodique TTx-resistant

Lésion tissu

UprégulationCOX-2

P

PLA2/PLC

RécepteursBKATP5-HT TRPV1

• Seuil douloureux diminue --- perception plus intense• Hypersensibilité s’étend au delà de la lésion• Douleur persiste plus longtemps• Stimulation non-nocive peut être perçue comme

douloureuse

H+

NGF

TNF IL-1β

TrKA PI3K

p75NTR

P

Sensitisation centrale (spinale)

Corne dorsaleNeurone postsynaptique

Fibre C Interneuroneinhibiteur

AMPA

NMDA

Ca++

SP

GlutamateGABA

Glycine

PKC

P

(+)(+)

(+)PGE2

(–)

PGE2Na+

P

PGE2

(–) sur canaux Cl-sensibles à glycine

C-Fos, NO,COX-2induction

Activité-dépendante HyperexcitabilitéModifications des caractéristiques physiologiques des neurones de la corne dorsale

Réduction du seuil d’activation Réponse accrue

Sensitisation augmente l’ input vers centres supraspinaux

Augmentation du COX-2mRNA en fonction du temps

Induction médullaire ipsilatérale maximale à 6 h

Contralatérale moins à 6h mais similaire à 12 & 24 h

mRNA augmente le plus dans le site inflammatoire

mRNA comparables dans moelle lombaire & cervicale

Augmentation soutenue (12-x) dans thalamus et cortex à 6 h

Après inflammation unilatérale de la patte avec CFA:

Samad et al (2001) Nature, 410; 471-475

En Résumé: Plasticité neuronale = Modification de la transmission synaptique

Activation continue des nocicepteurs fibre C et inflammation periphérique (cytokines, IL-1β) entraînent transcription de mRNA avec expression de COX-2, c-fos, récepteurs dans microglie et second neurone de la corne dorsale

Dans la moelle, sensitisation centrale

Libération accrue de neurotransmetteurs excitatoires (SP, EAA)Fonction amoindrie des interneurones inhibiteursHyperexcitabilité des neurones de la moëlle dorsale Extension du domaine réceptif des neurones de la corne dorsale

Lésion périphérique produit hypersensibilité à la douleur danstissus non-lésés avoisinants (hyperalgésie secondaire)

Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765–8

Douleur chronique post-chirurgicale

Intervention Incidence Facteurs

Amputation de membre

30 – 81 % Douleur pré-amputation, douleurpersistante moignon

Thoracotomie 47 % Amplitude douleur aiguë postop.trauma n. intercostal

Amputation sein 11 – 57 % Amplitude douleur aiguë postop.type de chirurgie, lésion n. intercostobrachial

Cholecystec-tomie 3 – 56 % Vulnérabilité psychologique, durée symptômes preop.

Hernie inguinale 11 % Amplitude douleur aiguë postop.trauma nerveux

Perkins and Kehlet, Anesthesiology 93:1123, 2000

Douleur aiguë Stratégies thérapeutiques

Lésion des tissus > réaction inflammatoire > nociception prolongée > sensitisation périphérique et médullaire

Reduire l’ inflammation (trigger): AINS, inhibiteurs sélectifs COX-2 (COXIB)

Diminuer l’ hyperexcitabilité des neurones postsynaptiques (moelle): opioides, COXIB

Moduler libération de neurotransmetteurs excitatoires: anesthésiques locaux, bloc canaux calciques

Augmenter contrôle descendant bulbospinal (fonction inhibitrice): tramadol, clonidine, opiacés

Quelle est la contribution respectivedes enzymes COX-1 et COX-2 à l’ hyperalgésie et l’ inflammation?

Stratégies thérapeutiquesAINS et COXIBs

Inhibition de COX-1 n’est pas anti-inflammatoire ni

analgésique

Smith CJ, PNAS, 1998, 95, 13313-18

Contrôle Vehicle SC-560 Celecoxib0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

0

3

6

9

12

15

HyperalgesieOedème

Pain Response

ΔW

ithdrawal Latency (sec)

ΔPa

w V

olum

e (m

l)

Effet de l’inhibition de COX-2 sur concentrations spinales de PGE2

après inflammation

Normal Vehicle SC-560* Celecoxib**

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0PG

E 2in

CSF

(ng/

mL)

ProphylactiqueTraitement

Parecoxib (Prodrogue)

ON

SO2N

CH3

COCH2CH3

(-)

Na+

Parecoxib, prodrogue injectable du Valdecoxib

MétaboliteHydroxylé actif

Glucuronide(Alcool)

Hydroxylation (CYP 3A4, 2C9)

Glucuronide(Sulphonamide)

Glucuronidation

Valdecoxib (Active)

Hydrolyse

ON

SO2NH2

CH3

Concentrations de Parecoxib, Valdecoxib et du métabolite actif du Valdecoxib

Con

c. P

lasm

at. m

oyen

ne (S

D)

ng/m

l

10 mg Prodrogue Parecoxib Administrée I.V. en 1 Min

t 1/2 β 22 min

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12

Metabolite

Prodrogue

2000

Temps (h)

Valdecoxib

t 1/2 β 8 h

Pas d’interaction médicamenteuse avec

AspirineHéparineAnesthésiques injectables:

PropofolMidazolam Fentanyl / alfentanil

Anesthésiques inhalés:Protoxyde d’azote et isoflurane

Pas d’interaction avec les médicaments utilisés habituellement pendant la période périopératoire

RCP Dynastat, April 2004

Douleur après chirurgie orale

Placebo (n=51)Parecoxib 20 mg IM (n=51)

Parecoxib 40 mg IV (n=51)Ketorolac 60 mg IM (n=51)

Parecoxib 20 mg IV (n=50)Parecoxib 40 mg IM (n=50)

Pare 20 IM & IV, Pare 40 IM & IV, Keto 60 IM vs Placebo

Heures

Scor

e m

oyen

PID

0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 24-0.5

0

1

2

Douleur après hysterectomie (jour postop. 1)

Placebo (n=42)Parecoxib 20 mg IV (n=39)Parecoxib 40 mg IV (n=38)Ketorolac 30 mg IV (n=41)Morphine 4 mg IV (n=42)

Scor

e m

oyen

0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 240

1

2

3

Heures

Parecoxib 20, 40; Ketorolac vs PlaceboMorphine vs

Placebo

Prothèse totale de hancheIntensité de douleur au repos et mouvement

Parecoxib 40 mg BID + placebo QID (n=71) Placebo BID + Propacetamol 2g QID (n=71)Parecoxib BID + Propacetamol QID (n=70)Placebo BID + placebo QID (n=38) PCA morphine chez tous les patients

Camu et al, ESA 2006

MouvementRepos

Parecoxib Paracetamol PRX + PCT Placebo05

10152025303540455055

Visu

al A

nalo

g Sc

ore

(mm

)#

#§

Parecoxib vs placebo P=0.02

Double-aveugle, randomisée, 48 h observations

Parecoxib Propacetamol PRX + PCT Placebo0

10

20

30

40

50

60

****

*

P<0.001 (PRX vs Plac, PRX+PCT vs Plac, PRX+PCTvs PCT)

***

P<0.02 (PCT vs Plac)

Mor

phin

e (m

g)

Prothèse totale de hancheConsommation cumulative de morphine /48 h

44% 30% 59% --- ∆

Effet additif

Camu et al, ESA 2006

Double-aveugle, double dummy, randomisée, placebo-controllée, 48 h observations

Parecoxib 40 mg BID + placebo QID (n=71)Placebo BID + Propacetamol 2g QID (n=71)Parecoxib BID + Propacetamol QID (n=70)Placebo BID + placebo QID (n=38)

Effets d’épargne en opioides Parecoxib 40 mg IV 2x/j

divers modèles chirurgicaux

% reduction de consommation morphine

pendant 24 hr *Orthopédie (hanche) 35 %Orthopédie (genou) 39 %Générale (hysterectomie) 31 %

* Comparé au standard de soins sans parecoxib

Bénéfices cliniques d’épargne en opioides

Gastrointestinal: • moins de nausées/ vomissements postopératoires• récupération plus précoce du transit intestinal

Neurologique: • moindre sédation et confusion mentale • meilleure qualité de sommeil (REM) • moins de fatigueSystème nociceptif:• moins de risques d’ hyperexcitabilité

Respiratoire: • moins de désaturation, meilleure oxygenation• pas de dépression respiratoire

Parecoxib pour traitement de douleur aiguëPas d’effet plaquettaire: permet administration périopératoire Flexibilité périopératoire: injectable parecoxib IV/IM

Activité prolongée: (valdecoxib, parecoxib: 12-24 h) • Donne analgésie postopératoire uniforme et prolongée • Effet d’épargne en opioide significatif • Dosage: 1 –2 x/jour• Périopératoire (pré + postopératoire) > préopératoire seul >

postopératoire seul (Riest et al, BJA 2007)Soulagement de la douleur au mouvement est indispensable pour récupératoin rapide des fonctions physiologiques

Opioides affectent seulement douleur au reposNSAIDs/Coxibs contrôlent douleur au mouvement

Protocole d’analgésie postopératoire Anesthésiologie – Hôpital Universitaire VUB Bruxelles

Concept : combiner plusieurs modalités thérapeutiques pour optimiser analgésie et limiter leurs effets secondaires

Utiliser comme base un analgésique anti-inflammatoireParecoxib, toujours à intervalle fixe (q 12 h, quel que soit VAS)Jour op.: 40-80 mg, jour +1: 40-80 mg, jour +2: 20-40 mg, jour +3: 20-40 mg

Ajouter paracetamol (injectable) pour ↑ effet épargne en opioide

Utliser analgésie régionale si disponible pour anesthésieépidurale, bloc nerveux périphérique continu

Ajouter un analgésique opioide si nécessaireinfusion infirmière-controlée continue, PCA, épiduralerégime discontinu : IM, SC

Le Profil Bénéfice/Risques

Incidence d’ulcères endoscopiques dans populations à haut risque OA – 12-26 sem traitement

5.8 4.6

18.0

5.2

8.3

24.4

5.17.1

14.3

0

5

10

15

20

25

*AINS non-spécifiques (dose totale/jour): naproxen 1,000 mg; diclofenac 150 mg; ibuprofen 2,400 mg.

Inci

denc

e of

En

dosc

opic

GD

U (%

)Placebo

Valdecoxib 10 mg-20 mg once daily

AINS non-spécifiques *

ASAAnamnèse de

maladies ulcéreuseAge ≥65

Average ARR: 12; NNT: ~7

Data on file. Clinical Studies #048, #53, 2000. Searle, IL.

Agrégation plaquettaire avec arachidonate

*Différence vs. Contrôle p<0.05

Pour

cent

age

(mea

n ±S

E)

0 Jour 1 (h) Jour 8 (h)

Naproxen 500mg bid (n=15)

Diclofenac 75mg bid (n=16)

Valdecoxib 40mg bid (n=15)Placebo (n=16)

Leese PT et al. Am J Emerg Med 2002;20:275–81

100

80

60

40

20

0Base- 0 2 4 6 8 Pre- 0 2 4 6 8line Dose

* * * * * **

*

** *

**

Garcia Rodriguez LA. Clin Exp Rheumatol. 2001;19(6 suppl 25):S41-S44.FitzGerald GA et al. N Eng J Med. 2001;345:433.

Hypothèse: Déséquilibre des forces prothrombotiques et antithrombotiques

PGI2

TxA2

Acide ArachidoniqueCOX-1

plaquettes COX-2 Endothéliale

X

Etat prothrombotique Etat antithrombotique

Vasoconstriction

Facilite agrégation plaquettes

Hémostase ThromboseVasodilatation

X

Expression de COX-1 et COX-2 dans tissu artériel normal et artériosclerotique

Pas de COX-2 dans endothelium vasculaire normalCOX-2 dans noyau lipidique de plaque d’ athérome COX-2 produit PGI2mais surtout PGE2 (déstabilisation de plaque)

Schönbeck U et al. Am J Pathol. 1999;155:1281-1291.

Hypothèse de FitzGerald : Inconsistences

Tant COX-1 que COX-2 paraissent important pour produire prostacycline [1,2]

COX-2 est upregulée dans lésion vasculaire (plaque athérosclérotique)

PGE2 est le produit majeur de l’enzyme COX-2 dans plaques [2]

Si hypothèse de FitzGerald expliquerait seule les complications CV thromboemboliques

Complications seraient attendues uniquement dans la population “non-aspirine” (où déséquilibre TXA2/PGI2présent)Pas de complication attendue chez utilisateurs d’aspirine (pas de déséquilibre parce que ~100% inactivation plaquettes avec aspirine)

1. Belton O et al. Circulation. 2000;102:840-845. 2. Cipollone F et al. Circulation. 2001;104:921-927.

0

2

4

6

8

10

12

% in

cide

nce

per 1

00 p

t-an

Placebo (n=1142); AINS (n=2,261); BEXTRA (n=4532).

Dose/j BEXTRA (mg)

Tous les patients

1.2% 1.2% 1.0%1.9%

0.7%

2.0%

Placebo 10 20 40 80 AINS

Utilisateurs d’aspirine

9.8%

5.1%

3.3%

7.6%

4.3%

6.4%


Non-utilisateurs d’aspirine

0.0%0.6% 0.7%

1.1%

0.0%

1.2%


White W et al. Am J Therap. 2004.

Incidence de thromboses cardiovasculaires OA/RA - 6-52 sem. traitement

Dose/j BEXTRA (mg) Dose/j BEXTRA (mg)

Parecoxib/Valdecoxib (2-14 j. traitement) Incidence d’évènements CV Thromboemboliques en chirurgie

Non-Cardiaque

Body system Adverse Event (WHOART) Parecoxib (n=2966)20-80 mg TDD

Placebo (n=1915)

Tout incident CV thromboembolique 13 (0.44) 7 (0.37)

Myocardique 4 (0.13) 2 (0.10)

Cérébrovasculaire 3 (0.10) 1 (0.05)

Thrombose vasculaire 3 (0.10) 3 (0.16)

Embolie pulmonaire 4 (0.13) 1 (0.05)

Avec 0 facteurs de risque CV N=3457 (P/V) N=2144


Avec 1 facteur de risque CV N=1173 (P/V) N=708


Avec >=2 facteurs de risque CV N=655 (P/V) N=374


Puissance statistique: 95% pour détecter doublement de l’incidence de base de 1%, 69% pour détecter doublement de l’incidence de base de 0.5%

Schug et al. Anesth Analg. 2009;108:299-307

Ibuprofène NaproxeneCelecoxib Rofecoxib≤ 25 mg

Rofecoxib > 25 mg

Autres AINS

1*

2

3

4

Risque d’ infarctus aigu de myocarde et de mort cardiaque – AINS vs. COXIBs

Adj

uste

d O

dds

Rat

io (9

5% C

I)

* Groupe contrôle : AINS arrêté depuis >60 jours avant AMI ou mort cardiaque soudaine

Graham DJ et al., Lancet 2005; 365: 475-81

0.84

(0.69-1.07)

1.06 (0.99-1.21)

1.18 (1.04-1.35)

1.16 (1.04-1.30)

3.00 (1.14-8.75)

1.23 (0.93-1.79)

1*

2

3

4

Parecoxib : amélioration vs. AINS?

• Activité antihyperalgésique (analgésique) similaire aux AINS injectables

• Profil bénéfices vs. risques plus favorable• Meilleure tolérance GI: incidence d’ ulcères et

saignements GI pas différent de placebo• Absence d’effet plaquettes: moindre risque de

saignement postopératoire• Risques cardiovasculaire and thrombotique similaires

aux AINS• Moins d’ effet sur fonction rénale (rétention de Na+) • Effet similaire sur formation osseuse

EMEA – Contraindications COXIB

Histoire de réaction cutanée sérieuse comme syndrome Stevens-Johnson, necrolyse épidermique toxique, erythème multiforme

Patients souffrant de bronchospasme, rhinite aiguë, polypes nasaux, oedème angioneurotique, urticaire ou autres réactions type allergie après emploi d’aspirine ou AINS ou COXIB (CI relative)

Troisième trimestre de gestation et allaitement

Dysfonctionnement hépatique sévère

Maladie inflammatoire intestinale (CI relative)

Traitement de douleur postopératoire après chirurgie coronaire

Insuffisance cardiaque (NYHA II-IV), ischémie myocardique, artérite périphérique et/ou cérébrovasculaire (CI relative en attendant plus de données)

June 6, 2007

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Le Bénéfice des Anti-COX2 en Douleur Postopératoire