Le circuit de la récompense et la dopamine

Stimulation et interférences par les drogues exogènes

Références : Cerveau, drogues et dépendances, Lucas Salomon, (2010) eds Belin Sites : http://lecerveau.mcgill.ca et http://neurobranches.cite-du.net/ 1

Manger, boire, se reproduire ou avoir un comportement maternel sont

toutes des activités essentielles pour la survie de l’individu et de l’espèce.

Au cours de l’évolution, la sélection naturelle a associé à ces

comportements de fortes sensations de satisfaction/plaisir.

Un véritable circuit de la récompense s’est donc développé pour favoriser

ces comportements reliés à nos besoins fondamentaux.

Ce circuit s’est ensuite élargi pour nous inciter à répéter les expériences

plaisantes apprises au cours de la vie.

Satisfaction des besoins vitaux et recherche du plaisir

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Le système limbique:

Réseau de voies nerveuses reliant certaines structures cérébrales Fonction primordiale : renforcer les comportements essentiels à la survie

o procréation o prise alimentaire o défense contre prédateurs

Circuit de la récompense: Amygdale : Evalue si une expérience est plaisante ou non Etablit connexion entre objet du plaisir et environnement Hippocampe : enregistre les souvenirs associés à une expérience Cortex préfrontal: Intègre les informations et détermine les comportements

L’aire tegmentale ventrale (ATV) reçoit de l’information de plusieurs autres régions du cerveau, qui l’informent du niveau de satisfaction des besoins fondamentaux (nourriture, activité sexuelle) L’ATV transmet ensuite l’information au noyau accumbens, en utilisant comme neurotransmetteur la dopamine. L’augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens et dans d’autres régions renforcera les comportements visant à la satisfaction de nos besoins fondamentaux. Le système de récompense repère la conséquence inattendue et positive d’un comportement et génère un signal d’apprentissage → incite à répéter à l’avenir ce comportement

Le circuit de la récompense

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La dopamine est libérée dans l’espace synaptique suite à une stimulation se fixe à des récepteurs pour induire ses effets dans la cellules cible. Elle est ensuite éliminée : par recapture, notamment grâce à des transporteurs sur la membrane présynaptique ou alors dégradée par l’enzyme monoamine oxydase

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Effet des drogues sur le circuit de la récompense

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La toxicomanie (d’après l’OMS): Désir ou besoin irrépressible de consommer une drogue

Caractéristiques de la toxicomanie:

L’accoutumance (tendance à augmenter la dose pour même effet)

La dépendance psychologique (toujours) et physique (souvent) contraint à continuer la consommation

Les conséquences néfastes (émotionnelles, sociales, économiques)

La toxicomanie = conjugaison de 3 éléments:

Une substance

Un individu : prédisposition liée à des facteurs biologiques et psychiques

Un contexte : facteurs socioculturels et environnement

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Actions diverses des substances consommées sur :

le comportement

la tolérance ou accoutumance (même dose, moins d’effet)

les symptômes de sevrage

les effets à court ou à long terme

Quatre types d’effets:

Perturbateurs du SN : Cannabis,

Hallucinogènes : LSD, kétamine, mescaline (peyotl) psilocybine (champignons)

Stimulants : cocaïne, crack, amphétamines, ecstasy (NMDA), nicotine

Dépresseurs : morphine, héroïne, benzodiazépines, alcool, GHB (gamma-hydroxy-butyrate)

Toutes les substances addictives produisent une augmentation de la dopamine dans le circuit de la récompense → puissant signal d’apprentissage → favorise prochaine consommation

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Un rat auquel on a implanté des électrodes, s’autoadministrera des décharges électriques et n’aura plus de motivation ni à se nourrir, ni à se reproduire. Les impulsions stimulent les neurones dopaminergiques.

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Les psychostimulants comme l’amphétamine et la cocaïne entrainent une augmentation de la dopamine mesurée dans le noyau acccumbens. Expériences faites chez le rat, par microdialyse cérébrale (voir diapo précédent) 12

L’alcool et la morphine ont également cet effet, qui est dose-dépendant.

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Expériences d’autoadministration de drogue chez l’animal

Permet de tester l’effet de la substance sur la motivation de l’animal à prendre de la drogue. Très vite un rat renoncera à se nourrir pour se procurer la drogue

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Mécanismes d’action des drogues et toxines sur la transmission

synaptique

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Les drogues agissant sur la transmission synaptique peuvent avoir différents effets:

La drogue a le même effet que le neurotransmetteur.

La drogue se fixe sur le récepteur du neurotransmetteur et le bloque.

La drogue empêche le recaptage du neurotransmetteur dans la cellule présynaptique

La drogue empêche la sécrétion du neurotransmetteur

Effet agoniste

Effet antagoniste

Inhibition du recaptage

Inhibition de la sécrétion

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La cocaïne

Extraite à partir de la coca, dont les feuilles étaient déjà mâchées pour leurs vertus stimulantes dans les civilisations précolombiennes

Effet stimulant par activation du système nerveux autonome sympathique (adrénaline ↗)

Fréquence cardiaque ↗, pression artérielle ↗

Dépendance physique faible, mais dépendance psychologique peut être très forte

Entraîne augmentation des doses et de la fréquence, utilisateurs compulsifs.

Sevrage : baisse de plaisir à vivre, baisse d’énergie

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Effet de la cocaïne sur le transporteur de la dopamine

La cocaïne se fixe sur le transporteur qui recapte la dopamine et le bloque La dopamine reste dans l’espace synaptique et continue à stimuler le neurone postsynaptique La sensation de plaisir est amplifiée et prolongée La cocaïne agit aussi en bloquant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline 18

Désensibilisation, sensation de manque

La présence prolongée de dopamine dans l’espace synaptique va entraîner une diminution du nombre des récepteurs sur la membrane postsynaptique. La synapse et donc la voie nerveuse devient alors moins sensible Pour obtenir une satisfaction d’intensité « normale » la personne doit continuer à prendre de la drogue

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Les amphétamines (psychostimulants)

Utilisées originellement pour dilater les bronches des asthmatiques.

Puis pour augmenter la vigilance des pilotes lors de la deuxième guerre mondiale

Utilisation dans le sport pour augmenter les performances

L’ecstasy (MDMA) découverte en1898, utilisée comme anorexigène durant la première guerre mondiale

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Effets comportementaux des amphétamines chez les rongeurs

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Effet des amphétamines sur la transmission synaptique

L’amphétamine, lipophile, peut traverser la membrane plasmique (ou passer par le transporteur), et prendre la place du neurotransmetteur dans les vésicules La dopamine (ou la sérotonine) finit par sortir par les canaux transporteurs 22

Ecstasy et mort cellulaire

L’ecstasy (MDMA) déclenche une cascade de réactions menant à la mort cellulaire programmée (apoptose) sur des neurones du cortex en culture.

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Opiacés (morphine, codéine, héroïne)

Dérivés de l’opium, lui-même extrait du pavot.

Modifient profondément l’activité du corps, d’où une dépendance physique plus marquée que pour les psychostimulants, sevrage très difficile.

Effet analgésique recherché en médecine (morphine).

Agissent sur les voies qui transmettent les sensations douloureuses au niveau de la moelle épinière.

Sensation de plaisir très intense obtenu par injection d’héroïne

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Les opiacés agissent en se liant sur les récepteurs aux opioïdes endogènes, les enképhalines, produits naturellement par l’organisme

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Action de la morphine : diminution de la libération de GABA dans la synapse

diminution de l’effet inhibiteur du GABA*

neurone dopaminergique excitable plus facilement

Libération de plus de dopamine, donc sensation de plaisir

* Le GABA induit l’ouverture de canaux à Cl-, donc une hyperpolarisation de la membrane 26

Le cannabis

Vertus médicinales déjà connues en Chine il y a 5000 ans

Principe actif : tétrahydrocannabinol ou Δ9-THC

Effets complexes et variés, euphorie, modification des perceptions sensorielles, baisse des capacités motrices et performances psychiques, augmentation de l’appétit, analgésie, augmentation du rythme cardiaque etc…

Sevrage : anxiété et irritabilité, problème de sommeil et baisse de l’appétit

Dépendance au produit est contestée

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Action du Δ9-THC: Comme la morphine, le Δ9-THC en se liant à son récepteur diminue la libération de GABA dans la synapse

Le récepteur cannabinnoïde est le récepteur à l’anandamine, NT naturel qui produit des effets similaires au Δ9-THC.

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L’alcool (éthanol, CH3CH2OH)

Drogue la plus consommée

Phénomène de tolérance en cas de consommation régulière (augmentation de la dégradation par le foie, baisse des effets)

Sevrage : anxiété, tremblements, convulsions

Dépendances psychiques et physiques très fortes

Agit à différents niveaux dans le cerveau: o Active les neurones inhibiteurs et inhibe les neurones activateurs

→ ralentissement général du fonctionnement du SNC

→ perturbe le fonctionnement de l’hippocampe → amnésie

o Système de récompense : inhibe les neurones inhibiteurs des neurones dopaminergiques → augmente la dopamine

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Tomographie par émission de positon

Effet de l’alcool Après avoir stimulé le cerveau, l’alcool l’inhibe, comme on le voit chez le sujet A qui a bu de l’alcool, par rapport au contrôle B. En C, on voit que le nombre de récepteurs à la dopamine (D2) diminuent chez les personnes dépendantes à l’alcool (C, au centre et à droite), par rapport à un sujet témoin

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Le tabac (la nicotine)

Agit sur l’ensemble de l’organisme

effets physiologiques : o rythme cardiaque et pression artérielle↗

o Dilatation des bronches, augmentation de la salivation

effets sur le comportement: o Euphorie transitoire (circuit de la récompense)

o Impression d’augmentation d’énergie

o Baisse d’appétit, du stress, de l’anxiété ressentis

Effet de tolérance → augmentation de la consommation

Dépendances psychiques et physiques très fortes

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Action de la nicotine: effet stimulant par liaison au récepteur de l’acétylcholine (Ach)

Reste plus longtemps que Ach dans la fente synaptique

Se lie sur des récepteurs à l’ACh : o sur des neurones glutaminergiques excitateurs o sur des neurones à GABA (inhibiteurs)

effet global d’activation des neurones dopaminergiques

L’exposition chronique à la nicotine augmente la période réfractaire → diminue l’effet positif ressenti

L’absence de nicotine → diminution de l’activité des neurones dopaminergiques →mal-être lors du sevrage

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Antidépresseurs, anxiolytiques et somnifères

Agissent sur les mêmes circuits que les drogues, certains entraînent une dépendance

Certains inhibent l’enzyme qui dégrade la dopamine dans la synapse (monoamine oxydase)

D’autres (prozac) inhibent la recapture de la sérotonine.

D’autres augmentent l’action du GABA sur ses R → influx nerveux diminué (benzodiazépines)

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Mode d’action du Prozac: Dépression liée à une baisse des taux de sérotonine

En bloquant la recapture de la sérotonine on augmente les taux de celle-ci dans la synapse.

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Action des benzodiazépines : se fixent sur le R au GABA

Augmentent la durée de fixation du GABA à son R

Augmentent l’influx de Cl-

Le neurone cible est hyperpolarisé et donc plus difficilement excitable

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