Le prion : données récentes sur la transmission et

principes généraux de prévention

P. Parneix*

* CCLIN SO Service - d'Hygiène Hospitalière - CHU de Bordeaux

Fondation BAGATELLE

Les vigilances

Talence - 6 décembre 2001

Les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST)

une incubation longue,

une évolution constamment fatale,

des lésions spécifiques du système nerveux central.

Le prion

Pathologies

Chez l’Homme

Le KURU :

–Contamination par consommation des cerveaux des personnes décédées.

Le Syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker.

L'insomnie fatale familiale.

La maladie d'Alpers.

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ).

Le prion

ESST

Historique

1920 - Creutzfeldt : Description du 1er cas.

1921 - Jakob : Description du 2ème cas.

1968 - Kirschbaum : Description des 150 cas recensés à cette date.

1985 - Premier cas lié à l'hormone de croissance (USA).

1986 - Apparition de l'encéphalopathie bovine spongiforme (GB).

Le prion

ESST

Chez l’Animal La scrapie (tremblante des ovins),

L'encéphalopathie du chat, du vison, du guépard,

"LA MALADIE DES VACHES FOLLES"

– Contamination par consommation de farine provenant de carcasses de moutons atteints de tremblante.

Le prion

ESST

Agent responsable Théorie du « Virino », 1970 :

particule infectieuse pouvant se répliquer activement ou passivement,

Facteur strictement protéique : les fractions infectieuses purifiées contiennent un seul

composant identifiable, il s’accumule en quantité proportionnel au risque

infectieux sans augmentation des ARN messagers, l’infectiosité est diminuée par les agents dénaturant les

protéines et pas ceux dégradant les acides nucléiques.

Le prion

ESST

Agent responsable

Le prion ou ATNC "small PROteinaceous INfectious particle"

Prusiner 1982

Protéine Prion (PrP) qui existe sous deux formes normale PrPc et anormale PrPsc,

PrPc : codé par un gène du chromosome 20,

rôle inconnu.

Le prion

ESST

Agent responsable

Le prion

ESST

PrP PrPsc

S. PrusinerPrix Nobel 1997

Agent responsable

PrPsc (protéine infectieuse) : résistante à la protéinase K,

différente seulement sur le plan structural de la PrPc,

"transmissible" : théorie des protéines chaperonnes.

Le prion

ESST

Agent responsable

Notion de barrière d’espèce : difficulté de transmission du prion d’une espèce à une

autre,

doses infectantes nécessaires très élevées : inoculation intracérébrale très efficace.

Notion de susceptibilité génétique : Homozygotie plus fréquente du codon 129 du gène

PrP, (Val/Val ou Met/Met),

100% de Met/Met pour la nMCJ.

Le prion

ESST

Tissus infectants

Catégorie I : Infectiosité importante Système nerveux central, oeil.

Catégorie II : Infectiosité moyenne Organes lymphopoiétiques, intestin...

Catégorie III : Infectiosité faible LCR, gros troncs nerveux, poumons, foie,

pancréas... Catégorie IV : Infectiosité non détectable

Muscles squelettiques, urines, fécès, salive...

Le prion

MCJ

Classification des tissus par niveau d’infectiosité

Catégorie 1 : Infectiosité de plus de 108 (DL50/g) Cerveau, moelle épinière.

Catégorie 2 : Infectiosité de plus de 105,5

Organes lymphopoiétiques, intestin... Catégorie 3 : Infectiosité de plus de 104

LCR, nerfs périphériques, hypophyse.. Catégorie 4 : Infectiosité de plus de 102,5

Poumons, foie, pancréas, thymus... Catégorie 5 : Infectiosité inférieure ou égale à 101

Sang, lait, muscles squelettiques... Catégorie 6 : Aucune infectiosité

Cheveux, tissus foetaux..

Le prion

MCJ

Formes de la maladie et transmission

Formes sporadiques (85-90%),

Formes familiales (5 à 10%),

Formes iatrogènes (< 5%).

Transmission inter-espèce.

Transmission inter-humaine (?) : (Brown, 1998) : couple atteint de MCJ à 7 ans

d ’intervalle, hasard = 2,1%.

Le prion

MCJ

Transmission iatrogène

Hormone de croissance, gonadotrophine.

Instruments de neurochirurgie.

Greffe de dure mère, de cornée, de tympan.

Le prion

MCJ

Transmission iatrogène - Cas mondiaux

Le prion

MCJ

Hormone de croissance Gonadotrophine

Instruments : - Neurochirurgie - EEG stéréotaxique

130 cas

4 cas2 cas

Greffes : - Cornée - dure mère

3 cas110 cas

Source OMS - 2000

Nombre de cas annuels probables ou certains de MCJ en France (1994-2001)

Le prion

MCJ

81

98

Sporadique

génétique

iatrogène

total

46

94

7

6

59

59

95

6

9

74

68

96

10

10

89

80

97

4

7

91

13

9

103

92

99

5

8

105

Incidence 0,98 1,23 1,48 1,38 1,72 1,75

Source InVS - 1er octobre 2001

84

00

5

9

99

50

01

3

4

59

1,65 -

Transmission par voie sanguine

Pour : – Reproductibilité expérimentale :

transmission de l’ESB à 1 mouton (sur 19 inoculés) par transfusion du sang d’un mouton en phase précoce d’incubation (Houston, 2000).

Contre :– Formes cliniques,

Classifications.

Le prion

MCJ

MCJ et risque professionnel

Le prion

MCJ

NeurochirurgiensAnatomopathologisteAutres médecins

Techniciens de laboratoireDentistes

InfirmièresAide-soignantes

2 cas1 cas3 cas

2 cas4 cas

9 cas3 cas

MCJ et risque professionnel : Enquête cas-témoins européenne (1993-1995)

Le prion

MCJ

Van Duijn et col, 1998

32 (8,1)

MCJN (%)

TémoinsN (%)

Personnels de santé

Autres professions

Total

365 (91,9)

397 (100)

35 (8,7)

180 (91,3)

404 (100)

RR = 0,92, NS

Épidémie d’ESB au Royaume-unis et en France

Le prion

ESB

446

2514

722814407

253593728035090

2443614562

81494393

32532301

1311640

4

1 1

43

126

1830

162233

1

10

100

1000

10000

100000

87 89 91 93 95 97 99 2001

ESB GB

ESB FR

Années

Nombre de cas

Cas de nMCJ au Royaume-unis et en France

Le prion

nMCJ

0

5

10

15

20

25

30

95 96 97 98 99 2000 2001

nMCJ GB

nMCJ FR

Années

Nombre de cas

Bilan et prospective Au 1er octobre 2001 :

98 cas en Grande-Bretagne (+ 8 cas suspects), 1 cas en Irlande, 4 cas en France.

Les projections : entre 63 cas et 136 000 en Grande-Bretagne

(2040), exposition française = 5% de celle Britannique (3

à 7 000 cas ?).

Le prion

nMCJ

Deux pathologies liées

L’agent causal est identique : quatre types de PrP différents en

western-blot (Collinge, 1996) : type 1 et 2 : MCJ sporadiques et

iatrogènes, type 3 : MCJ iatrogènes, type 4 : n MCJ et ESB.

Le prion

ESB et nMCJ

Deux pathologies liées Un lien chronologique troublant :

ESB en 1985 puis nMCJ en 1994 (compatible avec une incubation de type périphérique),

Une voie de transmission rationnelle : orale par ingestion de tissus hautement

infectieux contaminants les viandes, transmission orale de l’ESB prouvée par

expérimentation animale.

Le prion

ESB et nMCJ

Épidémie d’ESB au Royaume-Unis et en France

Le prion

ESB

446

2514

722814407

253593728035090

2443614562

81494393

32352301

1311640

4

1 1

43

126

1830

162233

1

10

100

1000

10000

100000

87 89 91 93 95 97 99 2001

ESB GB

ESB FR

Années

Nombre de cas

07/88 08/89

MCJ sporadique et risque chirurgical

Le prion

MCJ

Collins et col, 1999

153 (80,1)

MCJN (%)

TémoinsN (%)

Chirurgie

Pas de chirurgie

Total

38 (9,8)

191 (100)

530 (69,5)

233 (30,5)

763 (100)

RR = 1,71, p = 0,007

Quel risque ?

Risque lié au mauvais nettoyage : persistance de matière protéique sur les dents et

les articulations des instruments malgré un lavage par ultrasons (Dringer, 1998),

Arguments expérimentaux : transmission au hamster de l’agent de la scrapie

par des instruments d’odontologie contaminés (Ingrosso, 1999).

Le prion

MCJ et chirurgie

Le début de la sécurité sanitaire

Sang contaminé,

Hormone de croissance et Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ),

MCJ et risque chirurgical : la première pierre d’une culture de sécurité

sanitaire dans les établissements de santé,

Le prion

MCJ et risque nosocomial

Risques lié aux greffes

Fonction de 5 facteurs (D. Dormont) : nature de l'organe prélevé, stade de la maladie du donneur, processus de sélection des donneurs, nature de l'acte chirurgical de greffe, nature des procédés physiques ou chimiques

applicables au greffon.

Recommandations :

exclusion du don des sujets à risque.

Le prion

nMCJ

Le début de la sécurité sanitaire

Circulaire n° 45 du 12 juillet 1994 puis n° 100 du 11 décembre 1995,

Une révolution culturelle difficile : ciblage des patients à risque, traçabilité des actes, séquestration voire destruction du matériel, remise en cause de l’opportunité de certains actes

invasifs,

Un nouveau texte à venir...

Le prion

MCJ et risque nosocomial

Le début de la sécurité sanitaire

Circulaire n° 138 du 14 mars 2001 relative aux précautions à observer lors de soins en vue de réduire les risques de transmission d’agents transmissibles non conventionnels,

Circulaire n° 139 du 14 mars 2001 relative à la prise en charge des personnes atteintes d’encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles.

Le prion

MCJ et risque nosocomial

La nouvelle circulaire MCJ

une incitation, à performances égales, vers l’usage unique,

la prise en compte du nouveau variant,

des mesures plus strictes mais plus ciblées,

une évolution de l’usage des désinfectants,

une obligation de traçabilité,

des moyens alloués.

Le prion

MCJ et risque nosocomial

Niveau de risque des patients

Patient sans risque particulier : potentiellement à risque de nMCJ,

Patient à risque : traitement par hormone de croissance extractive, antécédents familiaux d’ESST, exploration neurochirurgicale (dure-mère) avant

1995,

Patient suspect ou atteint.

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Niveau de risque des patients

Patient suspect ou atteint : présence, d'apparition récente et d'évolution progressive sans

rémission, d'au moins un signe clinique neurologique* associé à des troubles intellectuels** ou psychiatriques*** et après élimination de toute autre cause. Le diagnostic ne peut être confirmé que sur les résultats d’un examen neuropathologique.

* Myoclonies, troubles visuels, troubles cérébelleux, troubles pyramidaux, troubles extrapyramidaux, ataxie, chorée, dystonie, symptômes sensitifs douloureux persistants, épilepsie, mutisme akinétique.

** Ralentissement psychomoteur, démence. *** Dépression, anxiété, apathie, comportement de retrait, délire.

.

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Niveau de risque des actes

Effraction ou contact prolongé avec un tissus à risque :

système nerveux central (hypophyse, dure-mère et LCR),

œil et nerf optique, formations lymphoïdes organisées : rate,

ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer et formations équivalentes du tube digestif.

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Procédés d’inactivation des prions

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Groupe I : procédés inefficaces : chaleur sèche*, éthanol*, formaldéhyde*,

glutaraldéhyde* eau bouillante, oxyde d’éthylène, peroxyde

d’hydrogène,

Groupe II : procédés d’efficacité partielle : acide peracétique, hypochlorite de sodium,

autoclavage à 121°C pendant 30 mn.

Procédés d’inactivation des prions

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Groupe III : procédés d’efficacité importante: hypochlorite de sodium (6° Chl) pendant 1 heure (A), soude (1 M) pendant 1 heure (B), autoclavage à 134° C pendant 18 mn,

Groupe IV : procédés d’efficacité maximales : A ou B puis autoclavage à 134° C pendant 1 h,

Groupe V : Destruction

Traçabilité et sécurité sanitaire

Le prion

Prévention du risque nosocomial

Si cas avéré nécessité de : retrouver tous les actes invasifs au cours des 6 mois

précédents, de tracer à chaque fois les 5 premiers patients exposés

au même dispositifs, pas de conduite à tenir vis à vis du patient en l’état actuel

des connaissances.

Nécessité de séquestrer tout dispositif invasif utiliser chez un patient suspect :

destruction si atteint ou impossibilité d’infirmer le diagnostic de MCJ.

Conclusion

Le prion

MCJ

une pathologie encore mal connue,

une nécessité de prendre en compte le risque :

principe de précautions, sécurité sanitaire.

une opportunité d’amélioration des pratiques : réflexion sur la gestion des actes invasifs, organisation de la nosocomiovigilance.