LE SYNDROME DE ROBERTS - eACLF

LE SYNDROME DE ROBERTS

Dr Céline Dupont Laboratoire de Cytogénétique

Hôpital Robert Debré, Paris

PREVALENCE - HISTORIQUE

u Prévalence: u Rare: environ 150 cas rapportés dans la littérature u Autosomique récessif

u Historique: u 1672: F. Bouchard rapporte l’autopsie d’un enfant mâle

10 ou 12 mois décédé retrouvé dans les rues de Leiden (Miscellanea Curiosa): u Masse liquidienne niveau du crâne (hydrocéphalie?) Oreilles

malformées, Fente labiale, micrognathisme u Oligodactylie avec mains rattachées à l’humérus et pieds

rattachés au bassin

u Description éponyme: 1919 par John Roberts (fratrie issue d’un couple italien consanguin)

DIAGNOSTIC CLINIQUE

uGrande variabilité clinique u= forme particulière de tétraphocomélie uSignes principaux:

uRetard de croissance uRéduction des membres uAnomalies cranio-faciales

uAvec ou sans fente labio-palatine (cf SC phocomélie)

DIAGNOSTIC CLINIQUE:Retard de croissance

u Observé le plus souvent en prénatal

u Modéré à sévère

u Corrélé à la sévérité des malformations des membres et du crâne

DIAGNOSTIC CLINIQUE:Malformations des membres

u Raccourcissement symétrique mézomélique et antéro-postèrieur

u Os les plus touchés par ordre de fréquence: u Radius>cubitus>humérus

u Péroné>tibia>fémur

u Degré de sévérité suit un gradient céphalo-caudal: MS>MI

u MALFORMATIONS DES MAINS: u Brachy et oligodactylie

u Pouce: toujours 1er atteint:

Vega et al., 2009

u Fœtus de parents non consanguins

u MFIU 18 SA

u Phénotype polymalformatif sévère u RC

u tétraphocomélie

u Dysmorphie faciale


u MFIU 18 SA


u tétraphocomélie



u MFIU 18 SA


u tétraphocomélie


u Examen radiologique: u -Atteinte

prédominante des membres supérieurs avec absence de radius et cubitus bilatérale

u -oligodactylie

DIAGNOSTIC CLINIQUE:Anomalies cranio-faciales

u Fente labiale et/ou palatine

u Protrusion prémaxillaire, Hypoplasie malaire,micrognathie

u Microbrachycéphalie (95%), plus sévère chez le garçon

u Hémangiomes de la face

u FP orientées vers le bas et en dehors

u Hypertélorisme

u Exophtalmie

u Ailes du nez hypoplasiques, nez crochu

u Malformation des oreilles

DIAGNOSTIC CLINIQUE:Anomalies cranio-faciales

u Fente labiale et/ou palatine

u Protrusion prémaxillaire, Hypoplasie malaire,micrognathie

u Microbrachycéphalie (95%), plus sévère chez le garçon

u Hémangiomes de la face

u FP orientées vers le bas et en dehors

u Hypertélorisme

u Exophtalmie

u Ailes du nez hypoplasiques, nez crochu

u Malformation des oreilles

DIAGNOSTIC CLINIQUE:Autres signes

u Retard intellectuel quasi constant

u Malformations cardiaques: CIA, CIV

u Malformations rénales: reins en fer à cheval, reins polykystiques

u Malformations génitales: cryptorchidie

!u NOSOLOGIE:

u SC phocomélie et Roberts: même pathologie mais variant cliniques (SC phocomélie un peu moins sevére)

DIAGNOSTIC CYTOGENETIQUE

u Signe caractéristique : séparation prématurée des centromères ou encore appelée: « Heterochromatin Repulsion »: HR

u Parfois mitoses aneuploïdes

Répulsion des chromatides soeurs

Répulsion des chromatides soeurs

Aspect en rail de tramway

BANDES C

Dédoublement des centromères

« Puffing » hétérochromatine

témoin

BANDES C

Dédoublement des centromères

« Puffing » hétérochromatine

témoin

DIAGNOSTIC MOLECULAIRE

8p21

ESCO2

ESCO2 et syndrome de Roberts


Vega et al., 2005. ,Nature: Etude de liaison 7 familles consanguines+ cartographie type gène candidat: 8 mutations dans 15 familles

Quarantaine de mutations décrites jusqu’à ce jour




*« nulles » *+++Faux-sens *Exon3++ *Hots spots




*« nulles » *+++Faux-sens *Exon3++ *Hots spots

Absence de Corrélation Génotype-phénotype

ANALYSE D’ESCO2

Double hétérozygote

ESCO2= establishment of cohesion 1 homolog 2

Gène ESCO2: 8p21.1 orthologue humain du gène Eco1/Ctf7 levure

Domaine en doigt de zinc




Domaine acétyltransférase





Protéine ESCO2oAcétyltransférase: acétylation sous-unité du complexe cohésine: SMC3 (résidus K112 et K113) (Zhang et al., 2008 et Unal et al., 2007)











PHYSIOPATHOLOGIE

PHYSIOPATHOLOGIE

u Premières hypothèses: u Défaut de cohésion avec anomalie de

ségrégation: mais peu de cellules aneuploïdes u Anomalies de croissance et prolifération

cellulaire (Tomkins et al., 1984: Gordillo et al., 2008)

u Perturbation de l’expression génique (Dorsett et al., 2007: Drosophile)

PHYSIOPATHOLOGIE: modèles animaux

u Mutants Esco2: u Même phénotype que RBS humain

u Phénotype cellulaire: défauts mitotiques, chromosomes désorganisés, taux élevé d’apoptose

u Etude des gènes dérégulés par l’inactivation d’Esco2 (microarray) u 1er jour du développement: activation de gènes de l’apoptose,

stimulation des voies de mort cellulaire et grand nombre de cellules apoptotiques dans le cerveau et le SN périphérique

u Mécanisme différent du CdLS (zebrafish: mutants Rad21)

u Si régulation gène: indépendant de la régulation génique par le CC


u Esco2: facteur de viabilité cellulaire

u Mutants Esco2: u diminution acétylation Smc3: diminution recrutement de la

Sororine

u Augmentation distances entre 2 kinétochores: PCS

u Diminution phosphorylation Histone H2A: diminution Sgo1 niveau centromère: relocalisation Sgo1 nv bras chromosomiques: aspect en rail de tramway

u 2 mécanismes: Absence de sororine !

N’arrive pas à établir la cohésion PCH

Phase S

Perte de protection par Sgo1 niveau centromérique


u Phénotype du syndrome de Roberts par (hypothèses): u Changement expression génique cohésine-dépendant au

niveau des régions hétérochromatiques u Changement dans la fixation des CC provoquerait la

dispersion de l’hétérochromatine vers les régions euchromatiques adjacentes (répression génique)

u Défaut de traduction par atteinte ribosomale (levure)

PHENOTYPE CELLULAIRE:expériences de FISH 3D

Cellules témoins

Dédoublement signal

Cellules Roberts

Modification de la conformation de l’hétérochromatine observée en métaphase

existe en interphase

1qh

Pont entre les deux signaux du même sous territoire

Modèle des menottes

Bose et al.,2010.jcb

Atteinte de la structure de la chromatine: rôle des cohésines?

Diaz-Martinez 2008

c

Réorganisation topographique de l’hétérochromatine dans les cellules RBS

c

TC1 1qh

TC2 1qh

Relocalisation périphérique de 1qh

Témoin Roberts

Dédoublement du signal

Rapprochement des deux signaux

c

Réorganisation topographique de l’hétérochromatine dans les cellules RBS

Hypothèse physiopathologie du syndrome de Roberts

Perte de l’activité acétyltransférase d’ESCO2

Défaut moléculaire

Impact sur l’organisation du génome dans le noyau

Consequences sur l’expression génique






Dérégulation des cohésines







Altération des interactions ADN médiées par CTCF-Cohésines



Changement des boucles de chromatines

nécessaires à l’insulation génique








Relocalisation de l’hétérochromatine dans cellules RBS



Anomalies des interactions lamina-

chromatine








Relocalisation de l’hétérochromatine dans cellules RBS



Anomalies des interactions lamina-

chromatine




Alteration expression génique Mönnich et al., 2011 Zebrafish model



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