RCIU syndromiquesnon chromosomiques

C.BaumannGénétique clinique Hopital Robert Debré

Aspects génétiques des RCIU

• Anomalies chromosomiques

• Facteurs génétiques :– Succeptibilité a

l’alcool /tératogénes

• Syndromes monogéniques

RCIU syndromiques

• RCIU avec respect de la croissance du pole céphalique ou non ?

• Diagnostic étiologique abordable en anténatal ou non ?

• Mécanismes communs ?

RCIU Syndromiques avec conservation du PC

• Maladies osseuses constitutionnelles

• Syndromes avec anomalies de méthylation de l’ADN

Maladies osseuses constitutionnelles

reconnaissables en antenatal

• Micromélie isolée– Achondroplasie

– Chondrodysplasies ponctuées

– Dysplasie métaphysaires

– Dysplasie spondylo-epiphysométaphysaires

– Dysplasie diastrophique

• Associées – Incurvation des os longs

– Polydactylie– Briéveté des cotes– Défaut d’ossification

Scanner >28SA

Dysplasie diastrophique• Antenatal:

– OLC +malpo pieds

– Scanner os nal

• Naissance :– 43 cm /2.800 g/PC34

– Pieds bots

– Kystes des pavillons de l’oreilles

– Limitation de l’extension des coudes

Dysplasie diastrophique

• Agravation post natal du retard statural– Scoliose évolutive– Atteinte métaphysaire- épiphysaire

progressive– T.adulte <130cm

• Autosomique récessif• Géne DTDST (transporteur de sulfate)

– Eventuelment testé en antenatal

RCIU Syndromiques avec conservation du PC

• Maladies osseuses constitutionnelles

• Syndromes avec anomalies de méthylation de l’ADN

Syndrome de Silver-Russel

Asymétrie de développement des membres

Syndrome de Silver RusselUn diagnostic non accessible in utero

• T et P <-2DS– 1.200 -2.500 gr (M2.200gr )– 35-45 cm (M42 cm)

• PC conservé• Front prohéminent

• Assymétrie corporelle• Difficultés d’alimentation

• 3/5 critéres >80% diag +

Risque d’hypoglycémie au jeûne Intolérance glucidique chez l’adulte

Syndrome de Silver-Russel

• 10% DUP 7 maternel– Mild/incomplet

• 70% anomalies de méthylation 11p15 (en miroir du S. de Wiedmann Beckwith)

• 10% des SRS ont des anomalies de méthylation d’autres loci associés

Empreinte génétique etméthylation

• Processus épigenetique par lequel la lignée germinale male et femelle confére une marque spécifique (empreinte ) à certains génes

• Un alléle est actif (hypométhylé) l’autre inactif (hypermethylé)

• Génes regroupés en cluster (60 génes identifiés)

• Chromosomes 6;7;11;14;15;20

Empreinte génétique etméthylation

• L’empreinte mise en place dans la cellule germinale est ensuite transmise de façon stable aux cellules somatiques en post zygotique

• Mais l’environement maternel peut également

modifier la methylation de certains loci en post zygotique

• De nombreux génes soumis a empreintes sont impliques dans la croissance feto- placentaire

RCIU et Disomie Uni Parental• DUP:situation dans laquelle les 2 chromosomes homologues (ou

région chromosomique) sont originaires d’un seul parent .

• 2 risques en résulte – Dosage abérrant de génes soumis a empreinte

– Homozygotie pour une mutation AR

• Consequences cliniques si le chromosome (ou région chromosomique) est soumis a empreinte

• Incidence estimée: 1/3000

RCIU et hypotonie ,petites extrémités,

puberté précoce SRS

DUP 6 paternelle

RCIU etdiabéte neonataltransitoire

DUP14 maternelle DUP 7 maternelle

Investigation de l’empreinte parentale dans les RCIU

• Recherche de DUP accessible grâce a tech de SNP (necessite l’ADN des 2 parents)

• Etudes globale de la méthylation des loci soumis a empreinte : – identifier les génes soumis a empreinte– Distinguer les modif d’empreinte /cause ou

conséquence du RCIU l’avenir proche

RCIU syndromique avec atteinte de la croissance cérebrale

• Sensibilité génétique aux toxiques

• Anomalies de la division cellulaire

• Anomalies de réparation de l’ADN

FAS

18

18

18

SAF

• Malformations associés non spécifiques– Cardiaque, urogenital, cerebrale– Epiphyses ponctuées /synostose radiocubitale

• Prévalence (1/200 à 1/300 nord de la France)• Dose dépendant

– S complet >3 verres /j– S incomplet :2 verres /j (neuropsy)– Pas de seuil de sécurité

• Genetique dépendant

SAF- facteurs génétiques

• Fetaux– Plus grande concordance chez jumeaux

monozygotes

– Modéle animal (succeptibilité variable selon souche)

• Maternels– Plusieurs isoformes de l’ADH

• Alcool acetaldehyde

– Modéle animal

Effets toxiques directs

• Alteration par l’alcool, de facteurs transcription impliqués dans la morphogénése cranio-faciale:– MSX2 exprimé dans crétes neurales

• Interference avec l’ac retinoique– Regule la transcription de nbreux génes de dvt (HOX)

• Modification de recepteurs des neurotransmetteurs – Recepteurs au glutamate

• Diminution de la méthylation de l’ADN

RCIU syndromiques avec atteinte de la croissance cérebrale

• Sensibilité génétique aux toxiques

• Anomalies de la division cellulaire

• Anomalies de réparation de l’ADN

1

RCIU homogénes et anomalies de division celluliaire

S de Cornelia de LangeMalfo viscérales

• Cardio 25%• Palais 20%• Oreille (e/m/i) 60%• Rein 40%• Cryptorchidie 70%• Hernie diaph.• Digestif,• Œil ,SNC….

• Mbre sup:– Micromélie– Phocomélie– Oligodactylie

– Hypoplasie du 1° méta

– Sublux tete radiale

S de Cornelia de Lange

Signes antenataux / CdL

• Tous les cas de DPN publiés associent au RCIU homogéne– Soit HD– Soit reduction mbres sup

• RCIU dés 20-25 SA ,microcéphalie >25SA

• Dysmorphie faciale :– Racine nez déprimée, philtrum long, micrognatie, lévre sup fine , Cils longs et recourbés

• Scanner mbre sup• Diminution de la PAPPA -A au 2° tri (incst non specifique)

Diagnostic echographique accesible en antenatal

La génétique du syndrome Cornelia de Lange

• Néomutations AD• 3 génes identifiés :

– NIPBL :forme typique (60% mutations) 5q13

– SMC1A :formes mild (4% mutations) Xp11

– SMC3 :formes très mild(1% mutations ) 10q25

• Ces 3 génes codent pour des protéines du complexe de la cohésine– Maintien la cohésion des 2 chromatides/ interphase

– Permet la separation des 2 chromatides / prophase

Rôle dan la division cellulaire

Syndromes avec RCIU et anomalies de la division cellulaire

• S de Seckel:– RCIU avec

microcéphalie +++

– RM

– Hétérogénéité génique:

• Péricentrine • ATR

• 3° localisation

• MOPD II( Majewski ) – PN:900-1500 gr– TN:30-38cm

– PCN:25-29cm

• Dvt neuro nal• Mut AR du géne de la

pericentrine

Génes impliqués dans la formation du centrosome / division cellulaire

Anomalies de la division cellulairemut de la péricentrine

• MOPD II SECKELMOPD II

MOPD II (RA)•

37SA1.300gr/36cm/26cm

2.6 ans 3.600gr/50cm/34cm

Mut homoz péricentrine

RCIU syndromique avec atteinte de la croissance cérebrale

• Sensibilité génétique aux toxiques

• Anomalies de la division cellulaire

• Anomalies de réparation de l’ADN

Anomalies de réparation de l’ADN Syndromes avec cassures chromosomique

• Signes clinique communs:

– Retard de croissance pré/post natal

– Déficit immunitaires

– Prédisposition cancers

• Signes +/- specifiques

– Diagnostique a distance en l’absence de malformation

• Remaniements chromosomiques stables

récurents , spontanés ou induit par des agents lésants

Ataxie telangiectsie/ S .de BloomS.de Niejmegen

Anemie de Fanconi,

Anémie de Fanconi• AR• 11genes voies de

réparation de l’ADN (FANCD2)

• Petite taille isolée / VACTERL Anomalies radiales

Insuffisance médulaire (80% a 20 ans)

DIAGNOSTIC ANTENATAL ACCESSIBLECARYO SANGUIN SUR MILIEU CASSANT

Causes métaboliques Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

SLO

RCIU microcéphalieMalformations diverses

RM sévére

SLO (AR)

• Prévalence : 1/20 000 ?

• malformations associées variables (hypogénitalisme chez garçon)

• Bloc enz derniére étape biosynthèse du cholesterol

• Blocs en amont ,malformations/léthal

DPN accessible :dosage cholestérol /7dehydrocholesterol

Sur LA

Conclusion • Très nombreux syndromes génétiques avec RCIU

– sévére , précoce , avec polymalformations

• Souvent évoqués en anténatal, rarement identifiés

– analyse de la dysmorphie fétale limitée

• Délai fréquent dans le diagnostic étiologique post natal

• Mecanismes communs :

– Metabolique (cholesterol /toxiques)– Epigénétique (méthylation)– Division cellulaire – Réparation de l’ADN