LE TRAITEMENT MEDICAL DES

CANCERS

Dr Makram HOCHLEFPr Slim BEN AHMED

Il existe deux grandes catégories de traitement :

chirurgie

1- traitements locorégionaux :

radiothérapie

2- traitements généraux : faisant appel aux médicaments :

-Traitement cytostatique ou chimiothérapie anticancéreuse :

capable de détruire les cellules qui se renouvellent quelque soit

l’endroit où elles se trouvent dans l’organisme.

- Hormonothérapie : Capable de moduler la croissance et l’activité d’une

population decellule (en particulier cancéreuse). - Immunothérapie : Agit sur l’ensemble de l’organisme en renforçant ses

défenses (domaine de recherche)

Le traitement des cancers est un traitement multidisciplinaire.

LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

I- Introduction :

-La recherche et la découverte de médicaments cytostatiques

a été à

l’origine de la naissance de l’ONCOLOGIE MEDICALE .

-La chimiothérapie est née accidentellement en 1943 par

l’observation

de lymphopénies dues aux moutardes à l’azote , depuis

développement d’autres substances.

exemple: 1954 Méthotrexate 1958 Cyclophosphamide 1962 Vincristine 1972 Adriamycine 1978 Cisplatine

-La chimiothérapie (CT) est un traitement général d’abord

indiquée

dans le traitement des cancers métastatiques puis proposée

dans les

Cancers ( apparemment limités) mais à haut risque

métastatiques.

D’où notion de :

- chimiothérapie palliative.

- chimiothérapie adjuvante.

- chimiothérapie néo adjuvante ou initiale.

II- MECANISME D’ACTION:

*La chimiothérapie: Médicaments ayant la possibilité de

bloquer la

multiplication des cellules ou de détruire les cellules

engagées dans

Un cycle cellulaire.

*La grande majorité de ces médicaments agissent de

façon directe ou indirecte avec l’ADN.

A- Bases théoriques de la chimiothérapie :

* L’ADN :-cible privilégiée des cytotoxiques ,

-passe par une série de phases : Au terme de la mitose (M) la cellule peut s’installer soit en phase derepos (Go) soit se préparer à la synthèse (G1) et permettre laréparation de l’ADN si celle-ci a été lésée.

Au terme de la phase (G1) la synthèse d’ARN s’accélère et commencela phase de synthèse d’ADN (S).

Lorsque celle-ci est terminée, la cellule entre dans une phase (G2) quiprécède la mitose (M); pendant celle-ci, il y a division nucléaire et

cellulaire avec ségrégation du matériel génétique.

*La majorité des cytostatiques n’agissent pas au cours de la phase G0.

*Il existe des cytostatiques dit « phase dépendant » ( ex: Vincristine) ,

leur action est plus efficace si la demi-vie du produit est longue.

*Il existe des cytostatiques dits « cycle dépendant » (ex: Alkylants)

actives sur les cellules dans le cycle (quelque soit la phase) leur action

est plus efficace en cas de haute dose administré de manièreintermittente.

*La chimiothérapie a une action sur toutes les cellules en division:

Cellules cancéreuses et cellules normales en particulier les cellules des

tissus à renouvellement rapide:

- Tissus hématopoïétiques: (précoce) (leucopénie, thrombopénie, parfois aplasie)

- Les cellules de la peau- phanère- muqueuse ( action précoce)

- Les gonades (action + tardive)

B-Les principaux mécanismes d’action :

1)- Les Alkylants :

Grace à des groupements chlorés (électrophiles) se fixentgénéralement entre les 2 bras de la chaine d’ADN formant

des ponts ( interdisant alors la réplication).Exemples: -Moutarde à l’azote (CARYOLYSINE*) ou derivés:

cyclophosphamide (ENOXAN*)– ifosfamide (HOLOXAN*)

2)-Les intercalants : Substances agissant sur l’ADN en s’intercalant entre 2

bases adjacentes de la chaine, rendant impossible la transcription et la réplication.

Ex :ACTINOMYCINE * ADRIBLASTINE*

3)-Les scindants :

Inhibition de la synthèse de l’ADN et de l’ARN par intervention au niveau des polymérases

Ex : BLEOMYCINE*

4)-Les Antimétabolites :

Analogue synthétique remplace dans l’ADN la base normale

inhibition de la synthèse d’ADN. Il s’agit des analogues suivants: - Analogues des purines, hypoxantine:

Purinéthol* -Analogues des bases pyrimidiques: Aracytine* -Analogues de l’acide folinique: Méthotréxate*

5)-Les Antimitotiques : (inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline)

Appelés aussi poisons du fuseau

Inhibition de la formation des microtubules du fuseau mitotique

Blocage des cellules en mitoses. -Médicaments: Vinblastine (VELBE*)

Vincristine (ONCOVIN*)

6)-Inhibiteurs de la topo-isomérase 2:

Enzyme capable de réparer l’ADN après avoir crée des cassures

des 2 brins Une liaison directe avec l’enzyme et une molécule

anticancéreusepermet d’expliquer l’inactivation de la réparation de

l’ADN: -Médicaments:VP16-Actinomycine

III-Incidents-Accidents de la chimiothérapie :

Les effets secondaires de la chimiothérapie sont de 2 types:

* toxicité liée à l’atteinte des cellules à renouvellement rapide

* toxicité d’organe propre à certains médicaments

Ces toxicités peuvent être aigues ou tardives

A-COMPLICATIONS AIGUES

1)-Hématopoïétiques :

Tous les cytotoxiques à l’exeption de la Bléomycine et de la

L.asparginase présentent une toxicité hématologique rendant

nécessaire la pratique d’un hémogramme avant chaque traitement

Liées à une destruction des cellules souches hématopoïtiques en

voie de différentiation

Cette toxicité dépend quantitativement et qualitativement de la

dose administrée

La dépression hématologique se produit en général 8 à10 jours après traitement

La neutropénie : la première manifestation de la myélosuppression

Nadir: le chiffre de GB le plus bas

La thrombopénie apparait pour des doses en général plus élevées

L’anémie est plus inconstante

Cliniquement: asthénie , fièvre, mucite importante

NFS: GB≤2000/mm3

Hospitalisation:

si pas d’infection: isolation + asepsie

si infection : antibiothérapie double

si manifestation hémorragiques avec plaquettes<

20000: transfusion de plaquette.

Problème hématologiques plus important si:

-chimiothérapie en continue

-chimiothérapie agressive

-traitement long

-sujets âgés

-traitement par CT+RT (bassin)

-fonction rénale, hépatique: perturbé

Les problèmes hématologiques limitent la conduite du

traitement d’où l’intérêt d’une :

- chimiothérapie intermittente - dose adaptée à SC - contrôle fréquent NFS-PLQ - Ages extrêmes (↓ dose)

Surveillance du traitement:

-NFS-plq avant chaque cure (en général

GB≥3000/mm3,

PLQ≥150000/mm3)

-NFS-plq au moment du nadir (J8-J10) pour détecter

une éventuelle aplasie.

2)-Digestives: -Nausées , Vomissements:

fréquents et pénibles

Leur mécanisme est d’origine centrale

la majorité des médicaments surtout : antracyclines,

cisplatine, cyclophosphamide,déticène…

-chimiomucites (aphtes bouche-œsophage)

Surtout: Méthotrexate à haute dose, Bléomycine, fluorouracile, cytarabine…

Peut favoriser les surinfections notament fongiques

- Diarrhée:

Peuvent être secondaires: * à une atteinte muqueuse(fluorouracile, méthotrexate..) * stimulation du péristaltisme (cisplatine)

Précautions:

- antiémétiques -BDB -antimycosiques (+Bicar)

3)- Cardiaques :

(myocardite, trouble de rythme et de la conduction)

Surtout :- antracyclines (doses cumulées sont

550mg/m2 pour la doxorubicine et 1000 mg/m2 pour

l’épirubicine)

- Endoxan

- 5 Ffluorouracile peut entrainer des troubles du

rythme et/ou douleurs angineuses

précautions: -ATCDS cardiaques (sujets âgés)

-ECG(avant traitement)

- écho cardiaque (FEV)

4)- Rénales et vésicales :

Cisplatine, Méthotréxate sont les 2 cytotoxiques les plus

néphrotoxiques

Le cisplatine entraine une nécrose tubulaire

pour réduire ce risque:

*hyperhydratation saline

* doses fractionnées sur plusieurs jours

* l’adaptation de la posologie à la fonction

rénale

Holoxan et Endoxan à forte dose: cystite hémorragique.

Précaution: hyperhydratation et administration

concomittante de mesna (uromitexan)

5)- Neurologiques :

Vincristine, sels de platine, taxanes

(paresthésies, polynévrites , trouble confusionnels)

Cisplatine: neuropathies périphériques , surdité de

perception. (audiogramme)

6)-Réactions allergiques :

Fièvre-arthralgie-urticaire surtout: Bléomycine, déticène… Réaction allergique plus grave: EDC- choc anaphylactique

L.Asparaginase , taxanes

Précautions: hydrocortisone + anti-histaminique avant traitement

7)- Hépatiques :

Allant de l’élevion des transaminses au foyers de necrose cellulaires: méthotrexate ,Aracytine, L.Asparaginase, Deticene….

8)-Troubles métaboliques :

Cisplatine: hypocalcémie, hypo Mg.

Mithomycine:hypocalcemie,hypophosphatemie.

Attention au syndrome de lyse après traitement d’induction

des leucémie et LMNH (hyperhydratation alcaline+zyloric)

**syndrome de lyse: Hypocalcémie, hyperphosphatémie, hyper

uricémie, hyperkaliémie

9)-Pulmonaire:

Fibrose pulmonire: Bléomycine (dose cumulée Bléomycine≥ 300mg) MTX, Nitrosourés.

Précaution : faire EFR

10)-Cutanée et phanérienne :

Extravasation accidetelles: vincristine, vinblatine,

anthracyclines, déticene risque important de

nécrose cutanée

Précaution : verifiction du retour veineux, injection loin

des articulation, rinçage de la veine, intérêt cathé

centraux

Alopécie: adriblastine, endoxan, 5FU (réversible après

l’arrêt du traitement)

Le port de casque réfrigérant est d’une efficacité moyenne

Exanthème prurigineux: methotrexate

Fibrose cutanée: bléomycine

Mélanodermie: bléomycine, 5FU

B-COMPLICATIONS A LONG TERME :

a)- Le déficit immunitaire:

Essentiellement sur les lymphocytes T, pouvant apparaitre

même après l’arrêt du traitement

Responsable d’infection virales (herpès, Zona) et un risque

accru d’infection notamment bactérienne (tuberculose

pulmonaire)

b)- Toxicité gonadique

chez l’homme jeune: -oligospermie même azoospermie

(rarement réversible)

-Anomalies du spermogramme

-stérilité souvent définitive

(conservation du

sperme)

Chez la femme: -parfois aménorrhée secondaire -Stérilité ou plutôt infécondité -Parfois avortements, malformations

fœtales (si CT:1er trimestre) Les médicaments responsables: Alkylants

c)- Néoplasies secondaires :

Tumeurs malignes secondaires: LAM, Dyserythropoëse,

sarcomes des tissus mous

Risque augmenté si association RT+CT

surtout alkylants

IV-Indications de la chimiothérapie :

D’abord indiquée dans le traitement des maladies

métastatiques évidentes,

ensuite proposée dans les maladies apparement limitées

mais à haut risque métastatique et mal controlées par les

traitements loco-régionaux.

1)-La chimiothérapie curative :

Intérêt dans les tumeurs très chimiosensibles ( la CT étant

l’essentiel du traitement)

Exemple: - maladies hématologiques: leucemies aigues

lymphoblastiques de l’enfant, maladie de Hodgkin,

certains LMNH (Burkitt)

- tumeur à tissu embryonnaire: tumeur placentaire

(95% guérison) ,tumeur testiculaire (80%guérison),

dysembryome ovarien

-autres: RMS (RHABDOMYOSARCOME)…

2)-La chimiothérapie adjuvante :

Consiste à traiter précocément la dissémination

métastatique à l’issue du traitement locorégional.

Faite après un traitement loco-regionale d’une

tumeur locale (risque métastatique élevé)

Ex: -Kc sein chez la femme jeune

-Kc du sein avec envahissement ganglionnaire

chez la femme non ménopausée

-Adénocarcinome colique complètement

reséqué avec envahissement ganglionnaire

3)-La chimiothérapie néoadjuvante :

Précède le traitement locorégional

En cas :-de maladie locale trop étendue

-de RT ou CH difficilement applicable

Actuellement on parle de chimiothérapie 1ère ou

néoadjuvante

( ex: cancer sein avec fact de mauvais pc ,

osteosarcome..)

intérêt: -diminution de la masse tumorale donc un

meilleur contrôle local par la chirurgie et/ou la

radiothérapie

-irradication des micrométastases

4)-La chimiothérapie palliative:

Concerne les maladies métastatiques

but: - réduire la tumeur et/ou les métastases

- n’est pas la guérison mais la qualité de vie

En général: si pas de réponse après 2 cures : arrêt

de la chimiothérapie

V-Modalités d’administration :1)-Voie d’administration :Très variable

- voie veineuse: le plus souvent: intratubulaire ou

perfusion avec S. phy

- injection IM: MTX, Bléo…

-per os: endoxan , chloraminophene…

-voie s.cut: Aracytine….

-voie intraarterielle: antracycline

-voie intrarachidienne: MTX, Arac…

2)-Temps d’administration :Variable

-Le plus souvent en quelques min à quelque heures,

parfois en continu sur 24h

- administration sur 1,2,3,4 voir 5 jours de produits selon

le protocole de polychimiothérpie (ne pas mélanger les

cytostatiques)

3)-Précautions préalables:

-s’assurer du diagnostic histologique et de

l’indication

-calculer la dose en m2 de surface corporelle

-rééquilibrage hémato, métabolique, nutritionnel,

-éliminer un foyer infectieux en particulier

buccodentaire

-administration d’antiémétiques

-information et préparation psychologique du

malade

- surveillance de la toxicité et de l’efficacité du

traitement

VI-CONCLUSION

La cancérologie a fait des progrés considérables depuis 20

ans graçe à l’amélioration progressive de chaque modalité

thérapeutique (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie)

mais plus encore par une meilleure utilisation concertée

de chacune de ses modalités à travers des stratégies

pluridisciplinaires cohérentes.

L’utilisation de la chimiothérapie tend à devenir plus

rationnelle graçe à une meilleure connaissance du

mécanisme d’action, des toxicités et des mécanismes de

résistance des médicaments anticancéreux.