L’échantillothèque en 2007 JF PLEINARD A3P Experts

L’échantillothèque en 2007

JF PLEINARD A3P Experts

A3P TUNISIE 24 & 25 mai 2007

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Pourquoi un point sur l’échantillothèque

Publication Annexe 19 sur les « references samples » & les « retention samples » le 14 décembre 2005 applicable le 01 juin 2006

Refonte du chapitre 6 contrôle qualité le 25 octobre 2005 applicable le 01 juin 2006, mais sans changement vis-à-vis de l’échantillothèque (stabilités on going)


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Textes réglementaires

France : Code de la santé publique

Les BPF

La pharmacopée européenne

Les dossiers d’AMM

Directive 2003/94/CE


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Définitions

Echantillothèque : terme utilisé dans les BPF mais non défini

Pharmacothèque Reference sample (RFS): échantillon

servant aux contrôles analytiques Retention sample (RTS) : produit fini

dans son conditionnement final


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Identification des clients Autorités :Directive 2003/94/CE, article 11

Echantillothèque réglementaire : échantillons conservés à la disposition des autorités compétentes.

Divers services internes à l’Entreprise AQ pour diverses investigations : oos,

réclamations, non conformités etc. AR : enregistrement dans de nouveau pays Marketing : besoins internes spécifiques Etc.


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Identification des clients : conséquences

Autorités :Echantillothèque réglementaire : code de la Santé Publique (France) R 5127-4. Un prélèvement comporte trois échantillons, l’un laissé au détenteur, le deuxième destiné au laboratoire compétent

Divers services internes à l’Entreprise : Détermination du nombre total d’échantillons à conserver avec des conséquences en terme de température, d’intégrité de contenant etc.


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Responsabilités BPF §6.1

« Le département du contrôle de la qualité, dans son ensemble a encore d’autres attribution telles que ………….. La tenue de l’échantillothèque….. »

Dans le cas de produit fabriqués en sous-traitance les aspects échantillothèque doivent être traités dans le contrat.

C’est normalement le site libérateur qui s’assure que les échantillons sont effectivement conservés et accessible dans des temps raisonnables.


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Personnel

Personnel CQ Personnel formé et habilité à gérer les

échantillons (initiale et continue) Méfiance quant à la délégation de

certaines fonctions d’échantillonnage à la production, surtout pour les PF, difficulté d’être juge et partie.

Hygiène


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Formation du Personnel LD 6 §1 Plan d’échantillonnage Les procédures écrites d’échantillonnage Les techniques et le matériel de

prélèvement Les risques de contaminations croisées Les précautions à prendre pour les produits

sensibles L’étiquetage L’importance de l’enregistrement de toute

circonstance imprévue ou inhabituelle


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Locaux Local fermé dont l’accès est réservé aux seules

personnes autorisées (proscrire le palettier ….) Accès possible 24h/24 7jours sur 7 en cas d’urgence Enregistrement des températures et de l’humidité et leur

exploitation (calibration) Cartographie Surface adaptées Rangement ordonné (éviter les contaminations croisées) Zone adaptées à des conditions particulières de

stockage Calibration du matériel de mesure Locaux conçus et construits en vue d’empêcher au

mieux l’entrée des insectes et autres animaux


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Que mettre en échantillothèque ?

Matières premières Principes actifs Excipients sauf les solvants, les gaz et l’eau.

Articles de conditionnement primaires: aluminium, verre, etc.…

Articles de conditionnement secondaires : étuis, notices, dispositifs

Produits finis dans le conditionnement final


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Qui prélève ?

CQ Délégation à la production ?

Oui mais seulement pour des prélèvements où il n’y a pas de jugement qualité facile à porter


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Comment prélever Selon des procédures documentées

précisant : La méthode d’échantillonnage Le matériel à utiliser Les quantités à prélever Le type et la nature des récipients à utiliser Les identifications de ces échantillons si

nécessaire Les précautions particulières

Représentativité du prélévement


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Combien prélever

Selon une procédure documentée. Minimum selon annexe 19 de quoi

faire 2 analyses complètes selon le dossier d’enregistrement.

Le minimum réglementaire selon les autorités de tutelles

En fonction des besoins des clients de l’échantillothèque (cf. ci-dessus)


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Combien prélever Cas des MP

Prélever tous les contenants Préparer un échantillon moyen en

prenant en compte les règles statistiques.

Ces échantillons moyens servent au contrôle et à l’échantillothèques


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Combien prélever Cas des AC

Avoir des connaissances sur le mode d’impression et les risques associés ( nombre de poses) et ainsi prélever selon les MS mais aussi en prenant en compte ces risques.


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Combien prélever Cas des vracs et phases intermédiaires

Fins d’analyse

Conservation en échantillothèque ?


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Combien préleverCas des PF

A des fins d’analyse : prendre en compte les indications de la Pharmacopée

A des fin d’échantillothèque : Représentativité des ≠ destinations Représentativité du processus de

conditionnement Représentativité des risques : par

exemple bactériologique (début/milieu/fin de conditionnement)


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Identification

En ce qui concerne les échantillons autres que ceux complètement conditionnés les échantillons doivent porter une étiquette mentionnant : Le contenu Le numéro de lot La date d’échantillonnage Les récipients à partir desquels les

échantillons ont été prélevés.


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Durée de stockageDirective 2003/94/CE art 11

Contrôle de la qualité Matières de base :

Au moins 2 ans après la libération du produit (sauf disposition particulière des états membres)

Peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte.

Les AC doivent être conservés la durée de vie du PF concerné ( Annexe 19 §3.2)


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Durée de stockageDirective 2003/94/CE art 11

Contrôle de la qualité Médicaments finis

Des échantillons de chaquechaque lot sont conservés au moins un an après la date de péremption

Dans le cas de médicament expérimental, des échantillons suffisants de chaque lot de produits formulés en vrac et des principaux éléments de l’emballage utilisé pour chaque lot de PF sont conservés au moins deux années après l’achèvement ou l’interruption officielle du dernier essai clinique dans lequel ce lot a été utilisé.


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Conditions de stockage Généralement température ambiante

définie par la Pharmacopée Européenne + 15°C à + 25°C

Prendre en compte les conditions indiquées dans l’ampliation d’AMM (par exemple produit conservé au réfrigérateur)

Cas des produits destinés à certaines zones climatiques


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Gestion de l’échantillothèque Enregistrement de la traçabilité doit être

tenu à la disposition des autorités (annexe 19 §2.4)

Cahier d’entrée papier ou informatique Produit Lot Localisation Date de péremption Date de destruction

Suivi des entrées / sorties


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Procédures indispensables Responsabilités :

Prélévements Gestion de l’échantillothèque

Procédures d’échantillonnage Accès aux zones de production Accès à l’échantillothèque Gestion de l’échantillothèque Destruction des échantillons Etc. selon les spécificités des laboratoires


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Importations parallèles

Pas d’ouverture du conditionnement secondaire: RFS pour les AC.

Si ouverture du conditionnement secondaire par exemple pour remplacer une notice : RTS


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Fermeture de site Annex 19 §10 En cas de fermeture d’un site de production, il est de

la responsabilité du titulaire de l’AMM de s’assurer que les dispositions ont été prises pour la sauvegarde de l’échantillothèque

De même en cas de cessation de commercialisation l’échantillothèque doit être conservée

Si hors de l’UE : responsabilité de l’importateur En général transfert sur un autre site autorisé Assurer les autorités de tutelle que les conditions de

stockage sont satisfaisantes et que si c’est nécessaire les échantillons pourront être accessibles et ré ré analysésanalysés.


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Prélèvement par les autorités de tutelle

En France décrit dans le CSP, 5ème partie, livre 1, titre 2, chapitre 7, section 2

Sont détaillés Nombre de prélèvements : 3 dont un est laissé

au laboratoire Etiquetage Procès-verbal Les scellés Transport Etc.


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Quelques remarques Délégation de prélèvements dans le cas des MP et AC Cas des produits mis en sous-traitance définition des

responsabilités L’échantillothèque doit faire partie du programme

d’audits Pour certains médicaments fabriqués à l’unité ou en très

petites séries, ou dont la conservation poserait des problèmes particuliers, d’autres conditions de prélèvement et de conservation d’échantillon peuvent être définies en accord avec les autorités compétentes.


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Quelques remarques Dans le cas de produits fabriqués et conditionnés hors

UE, nécessité de garder des RTS dans l’UE L’échantillothèque est une partie du dossier de lot, on

peut avoir à si reporter. Elle sert en cas d’enquête (Annexe 19 § 2.3)

Dans le cas de sites de conditionnement non libérateur possibilité de garder uniquement les AC (Annexe 19 § 2.2)

Audits : vérification que les échantillons ont bien été gardés et sont disponibles (Annexe 19 §4.4)

Ne pas oublier l’échantillothèque dans le plant masterfile


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Quelques remarquesAnnexe 1 §93 Echantillons prélevés pour les essais de stérilité « doivent être

représentatifs de l’ensemble du lot, mais ils doivent en particulier comporter des échantillons provenant de certaines parties du lot que l’on considère comme d’avantage à risques, par exemple : Pour les produits qui ont été remplis de façon aseptique, des

échantillons doivent être prélevés parmi les récipients remplis au début et à la fin de l’opération ainsi qu’à chaque interruption de travail importante.

Pour les produits qui ont été stérilisés par la chaleur dans leur récipient final, il faut envisager de prendre des échantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge. »


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Conclusion

Redonnons ses lettres de noblesse à l’échantillothèque parent pauvre de nos Etablissements.

Identifiez vos clients Décliner les recommandations

contenues dans cette présentation aux exigences locales


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Bonne soirée

Documents

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