Lecture Critique d’article

Mont-Saint Michel

Inter Corevih Basse Normandie/Bretagne

Février 2012

Si l’art est difficile…

La lecture critique l’est plus que la lecture, ou la lecture devrait être systématiquement critique !

Quel monde souhaitons nous? Un monde de défiance entouré de conflit d’intérêt,

où les pièges nombreux n’attendent que de se refermer sur des professionnels de santé; médecins, pharmaciens !

Un monde parfait, où la publication viendrait conforter ou apporter une nouveauté dans l’exercice de notre art…

Las…nous ne sommes pas dans un monde manichéen, de fait, il faut faire la part des choses, et donc approcher à pas feutrés dans le monde de la Science

Contexte

Vieillissement de la population (Pays développés), 85% des patients « contrôlés », place grandissante des co-morbidités dont les accidents cardio-vasculaires (570 références dans Pub med)

Quelles sont les facteurs de risques propres à l’infection par le VIH Le virus Les traitements : Analogues nucléosidiques (effet

direct?), Les antiprotéases (effet indirect?) Les facteurs de risques habituels surreprésentés :

tabac, hyperlipidémie…sans oublier le genre… Enjeu de la première ligne de traitement : Truvada ou

Kivexa

Glass TR, et al. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006; 7:404–10.Rhew DC, et al. Association between protease inhibitor use and increased cardiovascular risk in patients infected with human immunodeficiency virus: a systematic review. Clin Infect Dis. 2003 ;37:959-72.Savès M et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population.Clin Infect Dis. 2003 ;37(2):292-8.

Ce qu’on a…

Des études de facteurs de risque (au mieux issues de cohortes, au pire d’étude transversales…)

Une population à risque Et puis du lourd :

D.A.D SMART Cohorte danoise

Sabin CA,et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371:1417–26.Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy/INSIGHT and the D:A:D study groups. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008; 22:F17–24.Obel N, et al. Abacavir and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy: a population-based nationwide cohort study. HIV Med 2010;11:130–6.

Ce qu’on a pas (ou moins…)

La part attribuable de chaque facteur pris individuellement L’infection par le VIH

La durée et la quantité de la virémie Le traitement antirétroviral

Le type de traitement et la durée d’expositionLe tout emballé avec les FDR MAJEURS déjà bien

identifié : l’hérédité, l’HTA, le tabac, le diabète, l’obésité et puis le reste…

La notion d’exposition parfois manque pour déterminer un risque

L’article

Cohorte de « vétérans » US (n~ 15 000 pts) Etude rétrospective Critère principal :

La responsabilité de l’abacavir comme facteur de risque d’un accident cardio-vasculaire dans cette population

L’idée : l’insuffisance rénale est peut être un facteur confondant (associée à l’évènement: accident cardio-vasculaire et à l’exposition: prescription orientée vers l’abacavir en cas de bilan rénal perturbé)

Résultats (1)

Résultats (2)

Les études observationnelles

Pour le sujet elles le sont toutes sauf SMART (mais ce n’est pas le critère principal)

Sinon on a D:A:D

SMART (1)

SMART (2)

Incidence rates of myocardial infarction according to cumulative exposure to the 7 nucleoside reverse-transcriptase inhibitors in this study.

Worm S W et al. J Infect Dis. 2010;201:318-330

© 2010 by the Infectious Diseases Society of America

Petit souci…

« Rather, a marginally significant interaction was observed in the opposite direction when comparing the risk among patients at low and medium/high cardiovascular risk. »

La phrase magique: « More studies are required to shed further

light on this issue »

L’article, les réserves !

L’article, les réserves…(1)

Les études observationelles ! Veterans américains (population VIH

particulière et essentiellement masculine)

L’article, les réserves…(2)

Cohorte Historique Soumis aux biais d’information

Facteur d’exposition Recueil des données cliniques et biologiques

Variable d’intérêt = accident cardio-vasculaire

Basée sur la CIM 9 Variable au cours du temps, des centres…et

de l’intérêt qu’on y porte !

L’article, les réserves…(3)

Risque de « gommer » un effet s’il existe Les biais d’information participe à l’erreur

systématique indépendante de la taille de l’échantillon

Erreur systématique présente également dans les études précédentes sur le sujet (DAD)

Les points forts

L’homogénéité du recueil L’hypothèse clairement définie

Pour en finir, quelle étude?

Parlons sexe !

              Bonobo

Bonobos : les mâles ‘dominants’ ne sont pas les plus virils

Les études comparatives et randomisées !Ah ! Enfin du solide !

Finie la rigolade… On est dans l’expérimental, dans la

recherche (la vraie?), Fort niveau de preuve Alimente les méta-analyses de la Cochrane

Library Review (La médecine basée sur des preuve)

Des questions se posent…

Permettent la généralisation à partir de la population incluse

Doivent faire considérer la force de l’effet et sa pertinence clinique

Elles posent d’emblée une question d’éthique sur les groupes de randomisation

Le groupe contrôle se justifie en fonction de l’état de l’art sur la question jusqu’à la fin de l’intervention évaluée

1ere Question :Les résultats sont-ils extrapolables? Les études randomisées posent le problème

de la généralisation des résultats = Elles sélectionnent les patients inclus ! Plus il y a de critères d’inclusion plus les

patients sont sélectionnés Important pour la généralisation de l’étude

Dans l’étude…

Les patients : couples stables, hétérosexuels, non immunodéprimés pour le conjoint séropositif, habitant en zone urbaine Et dans les pays en voie de développement

82% des transmissions concernent les couples africains qui ont représenté 54% des inclusions. Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

2ième question Quels résultats ? 3 informations :

La force de l’association La pertinence clinique La population concernée

Les résultats

la « force » de l’effet (96% de réduction du risque de transmission). Ceci indique que dans des conditions plus défavorables, l’effet peut persister tant la différence est importante entre les deux groupes

27 transmissions liées versus 1 82% des transmissions concernent les couples

africains ( 54% des inclusions). Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

Les originalités des résultats…

Les contaminations de l’homme vers la femme sont moins fréquente que de la femme vers l’homme. (67% des femmes ont été la source de l’infection parmi les couples) Il s’agit d’un effectif restreint (18/27=0.67) La seule transmission dans le groupe

traitement précoce est le fait d’un homme L’analyse multivariée ne trouve aucun effet du

sexe dans la transmission

3ième question:L’éthique L’étude randomisée pose rapidement un

problème éthique en fonction des groupes de randomisation et plus volontiers dans le groupe témoin ou contrôle qui sert de référence

Il est important de considérer l’état de l’art à la date de conception et de réalisation de l’étude et ce jusqu’à la fin de l’intervention évaluée.

Dans l’étude…

Le suivi des patients à débuter en avril 2007 (premières inclusions) et s’est poursuivi jusqu’en avril 2011.

A la lecture du protocole, écrit en 2006, un faisceau d’argument semble indiquer l’effet du traitement antirétroviral sur la transmission, mais les auteurs justifient néanmoins l’étude sur 6 points 

Justification de l’étude

l’absence d’étude avec preuve directe la persistance, d’après certaines études, de virus

quantifiable dans les sécrétions sexuelles de patients traités par HAART

le risque de « désinhibition » chez les patients traités le développement de résistance aux traitements dans

ces stratégies de traitement précoce le coût et la complexité de l’accès aux traitements,

notamment dans les pays du sud l’effet réduit sur la transmission chez les patients

traités en dehors de la primo-infection.

4ième question

Les biais potentiels?

Biais potentiels (1)

Il s’agit d’une étude ouverte, l’influence peut venir du médecin (plus

persuasif auprès du patient traité) ou du patient lui –même, (plus attentif au

« counselling » prodigué). La question peut aussi se poser sur l’effet du

traitement sur la libido.

Biais potentiels (2) Le diable est dans les détails

La souche virale responsable de la transmission n’est peut être pas celle du conjoint mais possiblement celle d’une autre personne de la communauté, celle là même ayant contaminée le cas index !

Ainsi les transmissions au sein du couple ne seraient pas toutes liées au conjoint séropositif…

La randomisation permet toutefois a priori la répartition égale de cette probabilité entre les deux groupes.

Quelques généralités d’après repas, au coin du feu…

Il est fréquent de trouver des critères de jugements « secondaires » de substitutions

Dans l’article, les auteurs présentent 2 critères d’intérêt discutable:

le nombre total de contamination (quel est l’intérêt de prendre en compte la totalité des transmissions alors que l’intérêt principal réside dans la réduction de la transmission au sein d’un même couple !)

et un critère composite qui semble avoir été « construit » après la réalisation de l’étude et dont l’intérêt clinique est peu évident.

De la ponte des poules en hiver (suite)

Certains résultats manquent sur les critères secondaires qui feront certainement l’objet de publications ultérieures: Nombre de patients nécessaire a été calculé sur le

critère de jugement principal et non sur les critères secondaires

Pour l’étude HPTN, les critères secondaires comprennent des critères cliniques (la survie), viro-immunologiques (réponse virologique, immunologique et développement des résistances aux traitements, concentrations virales dans les secrétions sexuelles), la survenue d’évènement indésirables, des données sur l’observance…