L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4. 2 Diététique, Exercice Metformine Glitazones Inh. Gluc. Sulfamides Glinides Insuline Agents thérapeutiques

L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4

L’effet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4

2

Diététique,ExerciceMetformineGlitazonesInh. Gluc.

SulfamidesGlinides

Insuline

Agents thérapeutiques conventionnels dansle traitement du diabète de type 2

Insulino-sécrétion Insulino-

résistance

HyperglycémieHyperglycémie

3

Définition des incrétines

« Gut derived factors that increaseglucose-stimulated insulin secretion »

IN. CRE. TIN.Intestine Secretion Insulin

Hormones dont la sécrétion intestinale est stimulée par la prise alimentaire

Potentialisent l’effetdu glucose sur

la sécrétion d’insuline

GIPGIP GLP-1GLP-1

Creutzfeld. Diabetologia. 1985;28:5645.

4

Effets du GLP-1 chez l’homme

Foie : Glucagon diminuantla production hépatique deglucose 2

Cellules alpha : sécrétionpostprandiale de glucagon 2

Estomac : Ralentissementde la vidange gastrique 3

Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire

réponseréponsecellules ßcellules ß

Stimulation de la satiétéet diminution de l’appétit 1

➜ perte de poids

1 Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; 2 Adapté de Larsson H, et al.Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; 3 Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;

4 Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

ChargeChargede travailde travail

des cellules ßdes cellules ß

Cellules bêta :augmentation de

la sécrétion d’insulineglucose-dépendante 4

5

L’effet incrétineest principalement lié

au GLP-1

6

La sécrétion de GLP-1 est déficiente chez le diabétique de type 2

Conséquences :

– 1ère phase de l’insulinosécrétion retardée

– 2ème phase de l’insulinosécrétion diminuée

– Sécrétion postprandiale excessive de glucagon

– Accélération de la vidange gastrique

– Régulation défectueuse de l’appétit

7

GLP-1 : Sécrétion et inactivation

Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

t½ = 1 à 2 min

8

Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

Agonistesdes récepteurs

au GLP-1(injection sous-cutanée)

Produits prolongeantl’activité du

GLP-1 endogène

9

Médicaments qui prolongent l’activité du GLP-1 endogène

– Inhibiteurs de la DPP-4

• Vildagliptine

• Sitagliptine

• ...

Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

10

Galvus® : vildagliptine

Galvus® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 :En bithérapie orale, en association avec :- la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est

insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie, à la posologie de 1 cp matin et soir

- un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication, à la posologie de 1 cp le matin

- une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée, à la posologie de 1 cp matin et soir.

11

FOCUS VILDAGLIPTINE

12

Les études du dossier d’AMM Galvus®

Addition à la metformine

Addition à un sulfamide

Addition à une thiazolidinédione

13

“Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin”

Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895

Rapport d’étude LAF 237 2303, Dossier d’AMM

Etude en addition à la metformine

14

Méthodologie

Etude multicentrique randomisée :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine

(50mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)

544 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine par jour (n=177), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=185),– le placebo (n=182) toujours associé à la metformine (dose > 1500mg)

La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à la metformine n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés

LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

15

Population à l’inclusion et critères d’efficacité

A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 2,1 g/j– Durée moyenne du traitement par metformine 17,2 mois– Durée moyenne du diabète 6,2 ans, HbA1c moyenne : 8,3%

– Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m²

Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires :

– variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun


16

vildagliptine 50 mg x2 + metformine – population en ITT n = 143 – HbA1c initiale = 8.4% ± 0.1%

placebo + metformine – population en ITT n = 130 – HbA1c initiale = 8.3% ± 0.9%

7,0

7,5

8,0

8,5

-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 Semaines

HbA

1c (%

)


Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 mois N = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177)

p <0,001 –1,1 %

Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -1,1%

IC à 95% [-1,4 ; -0.8 ]

17

- 0,01

- 0,42-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

Moyenne Baseline : 1,79 g/l 1,76 g/l

Moy

enne

aju

stée

(g/L

)

vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =57)placebo + metformine (n= 54)

Glycémie à Jeun

P <0,001 – 0,30 g/l

Evaluation des principaux critères secondaires Réduction significative de la glycémie à jeun et de la

glycémie post-prandialeGlycémie Post-Prandiale à 2hMoyenne

Baseline : 2,35 g/l 2,42 g/l

P <0,001 – 0,41 g/l

0,12

- 0,18-0,2

-0,1

0

0,1


IC à 95% [-0.4 ; - 0.2] IC à 95% [- 0,6 ; - 0.2]

Moy

enne

aju

stée

(g/L

)

Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l


18

Fonction β Cellulaire

7,3

1,6

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

Moyenne Baseline : 20 20,3 pmol/min/m²/mmol/L

P <0.001 – 5,7 pmol/min/m²

Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction

après un repas-test

vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =56)placebo + metformine (n= 54) IC à 95 % [3.3 ; 8.0]

Δ AU

C 0-

2h IS

R/gl

ucos

e V

aria

tion

ajus

tée

~ 30 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test


19

0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

0,2

-1,0

Moyenne Baseline : 95 kg 94,7 kg

Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative

avec la vildagliptine


IC à 95% [0.51 ; 1.97]

Varia

tion

ajus

tée

du p

oids

vs

base

(kg)

P <0,001


20

4,8

-1,6

1,90,2

19,3

1,70,7

1.9

-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

Mod

ifica

tions

aju

stée

s vs

bas

e (%

)

TG TC LDL-C HDL-C

vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n = 141)

placebo + metformine (n= 128)

Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT)

p = 0,052 p = 0,081 p = 0,730 p = 0,338


21

Placebo + metformine n= 181

Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183

Tous événements indésirables 115 (63.5%) 119 (65%)

EI Graves 8 (4.4%) 5 (2.7%)

Arrêt traitement 4 (2.2%) 8 (4.4%)

EI les plus fréquents

Désordres gastro-intestinaux 33 (18.2%) 27 (14.8%)

Infections VAS 16 (8.8%) 14 (7.7%)

Rhinopharyngite 13 (7.2%) 11 (6%)

Vertiges 7 (3.9%) 11 (6%)

Céphalées 6 (3.3%) 7 (3.8%)

Tremblements 2 (1,1%) 7 (3.8%)

Nausées 9 (5.0%) 8 (4.4%)

Hypoglycémies

Patient avec au moins un événement 1 (0.6%) 1 (0.5%)

Patient avec événement hypoglycémique sévère 0 0

Tolérance générale de l’association vildagliptine + metformine


22

EI Graves

Placebo + metformine

n= 181

Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183

Tous EI graves 8 (4.4%) 5 (2.7%)Angor 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Déshydratation 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Diarrhée 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Ischémie myocardique 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Ischémie périphérique 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Infection urinaire 0 (0.0%) 1 (0.5%)

Angor instable 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Néoplasme osseux 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Maladie coronaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Occlusion coronaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Inversion onde T 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Hémorragie oculaire 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Carcinome squameux des cellules de la peau 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Accident ischémique transitoire 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Leiomyome utérin 1 (0.6%) 0 (0.0%)


23

L’association vildagliptine + metformineConclusions de l’étude Bosi

Réduction de l’HbA1c -1,1 % vs placebo (p<0,001)

Aucune hypoglycémie sévère observée et l’incidence des hypoglycémies légères est faible et similaire au placebo

Aucune variation pondérale

Pas de majoration des effets digestifs de la metformine

Pas de perturbation des paramètres lipidiques

Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:890-895.

24

Etude en addition à un sulfamide

“Effects of Vildagliptin on Glucose Control in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With a Sulphonylurea”

Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008


25

Méthodologie

Etude multicentrique randomisée : – en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg

1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition au glimepiride 4 mg par jour, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par le glimepiride en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)

515 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine par jour (n=170), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=169), – le placebo (n=176) associé au glimepiride 4 mg par jour

La vildagliptine 50mg deux fois par jour en association à un sulfamide n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés.


26

A l’inclusion : – Dose de glimepiride : 4 mg/j– Durée moyenne du traitement par glimepiride 4 ans– Durée moyenne du diabète 7,1 ans, HbA1c moyenne 8,5%

– Age moyen 58,2 ans, IMC 31,3 kg/m²

Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial

Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire, – taux de lipides à jeun



27

Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,64% IC à 95% [-0,9 ; -0,39]

7.5

8.0

8.5

9.0

-8 -4 0 4 8 12 16 20 24Temps (sem)

HbA

1c (%

)

P <0,001 -0,64 %

vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1


28


P = 0,12 -0,1 g/l


P =0,008 – 0,20 g/l

Evaluation des principaux critères secondaires Réduction de la glycémie à jeun et

de la glycémie post-prandiale

0,03

- 0,24

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,03

- 0,06

-0,1

0

0,1

vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132

placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144

IC à 95% [-0,2 ; -0,02]vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 21

placebo + glimepiride 4mg – n = 23

IC à 95% [-0,46 ; - 0,08]

Facteur de conversion : 1g/l = 5.6 mmol/l

Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h

Moy

enne

aju

stée

(g/L

)

Moy

enne

aju

stée

(g/L

)


29


2,9

-1,2

-4.0

- 2.0

0.0

2.0

4.0

10.0

P =0,024 4,1 pmol/min/m²

Moyenne Baseline : 19,7 17,5 pmol/min/m²/mmol/L



vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 20placebo + glimepiride 4mg – n = 23

IC à 95% [0,57 ; 7,63]

Δ AU

C 0-

2h IS

R/gl

ucos

e V

aria

tion

ajus

tée


30

Moyenne Baseline : 89,4 kg 91,5 kg

Prise de poids

-0,1- 0,4

-1.2

-0.8

-0.4

0.0

0.4

Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative

avec la vildagliptine

vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 144

IC à 95% [-0,42; 1,04]

P = 0,409 0,31 kg

Varia

tion

ajus

tée

du p

oids

vs

base

(kg)


31

0,9

-0,33

0,83 0,46

2,901,51

3,012,27

-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

TG TC LDL-C1 HDL-C

Evaluation des principaux critères secondaires Paramètres lipidiques (population ITT)

vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 140 - 1 n = 131placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 131 – 1 n = 125

p = 0,695 p = 0,334 p = 0,486 p = 0,286

Mod

ifica

tions

aju

stée

s vs

bas

e (%

)


32

Tolérance générale de l’association vildagliptine + glimepiride

Placebo + glimepiride 4mg

n= 176

Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n =170

Tous événements indésirables 113 (64.2%) 114 (67.1%) EI Graves 9 (5.1%) 5 (2.9%) Arrêt traitement 3 (1.7%) 4 (2.4%) EI les plus fréquents

Asthénie 4 (2.3%) 14 (8.2%) Vertiges 7 (4.0%) 15 (8.8%) Céphalées 4 (2.3%) 7 (4.1%) Tremblements 5 (2.8%) 12 (7.1%) Rhinopharyngites 4 (2.3%) 8 (4.7%) Constipation

Grippe Vomissements

Insomnies

3 (1.7%)13 (7.4%)6 (3.4%)8 (4.5%)

4 (2.4%)7 (4.1%)2 (1.2%)1 (0.6%)

Hypoglycémies

Patient avec au moins un événement 1 (0.6%) 2 (1.2%)Patient avec événement hypoglycémique

sévère 1 (0.6%) 0


33

EI Graves

Placebo + glimepiride 4mg n= 176

Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n = 170

Tous EI graves 9 (5.1%) 5 (2.9%)

Douleur dans la poitrine 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Carcinome basocellulaire 2 (1.2%) 0 (0.0%)

Kératose actinique 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Infarctus du myocarde 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Fracture des os de la face 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Abcès abdominal 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Bronchopneumonie 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Insuffisance cardiaque congestive 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Cholelithiase 0 (0.0%) 1 (0.6%)


Pancréatite 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Hypoglycémie 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Grippe 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Cancer de la prostate 0 (0.0%) 1 (0.6%)


34

Galvus® 50mg améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par un SU en monothérapie (réduction de l’HbA1c -0,64% vs placebo p<0,001)

Galvus® 50mg n’entraîne pas de prise de poids

Aucune hypoglycémie sévère observée

Pas de perturbation des paramètre lipidiques

Conclusion sur l’étude Garber


35

Etude en addition à une glitazone

“Vildagliptin in combination with pioglitazone improves Glycaemic Control in Patients With Type 2 Diabetes failing thiazolidinedione monotherapy : a randomized, placebo-controlled study”

Garber AJ, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174


36

Méthodologie

Etude multicentrique randomisée :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la pioglitazone, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la pioglitazone en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)

463 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 1 fois par jour (n=147), – 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=158),– le placebo (n=158) toujours associé à la pioglitazone 45 mg par jour

La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à une glitazone n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés

Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 166-174

37

A l’inclusion : – Dose de pioglitazone : 45 mg/j– Durée moyenne du traitement par pioglitazone : 15 à 17 mois– Durée moyenne du diabète 4,7 ans, HbA1c moyenne : 8,7%

– Age moyen 54 ans, IMC 32,4 kg/m²


Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – glycémie post-prandiale, – paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun



38

Temps (sem)

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2

8.4

8.6

8.8

9.0

-4 0 4 8 12 16 20 24

HbA

1c (%

)

P <0,001 -0,7%

Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semainesRéduction de l’HbA1c -0,7 % IC à 95% [-0,94 ; -0,40]

vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138

HbA1c initiale = 8,7% ± 0,1


39


Evaluation des principaux critères secondairesRéduction significative de la glycémie à jeun et

de la glycémie post-prandiale



P = 0,008 0,34 g/l

- 0,125

- 0,46-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

- 0,08

- 0,20-0,2

-0,1

0

0,1

vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136

placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138

IC à 95% [-0,22; - 0,01]

P < 0,025 0,12 g/l

vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – n= 49

placebo + pioglitazone 45mg – n = 42

IC à 95% [-0,58 ; - 0,09]

Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h

Var

iatio

n aj

usté

e (g

/L)

Var

iatio

n aj

usté

e (g

/L)

Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l

40

Δ AU

C 0-

2h IS

R/gl

ucos

e


7,0

2

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

Moyenne Baseline : 20,7 19,1 pmol/min/m²/mmol/L

~ 35 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test

vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg (n=49)placebo + pioglitazone 45mg (n=42)



Var

iatio

n aj

usté

e

IC à 95% [1,92 – 7,95]

P = 0 002

4,93 pmol/min/m²


41

Varia

tion

ajus

tée

du p

oids

vs

base

(kg)

3.0

2.0

1.0

0.0

2,71,4

1,3 kgP= 0,003

Moyenne Baseline : 92,2 kg 89,16 kg

vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg– population en ITT n = 136placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138

IC à 95% [0,43; 2,14]

Evaluation des principaux critères secondaires Variations pondérales


42

-0,2

-2,34

0,351,40

3,6

- 0,84

-2,20

4,25

-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

TG TC LDL-C1 HDL-C

Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT)


vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 133 - 1 n = 129placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 – 1 n = 129

p = 0,452 p = 0,431 p = 0,376 p = 0,080

Mod

ifica

tions

aju

stée

s vs

bas

e (%

)

43

Tolérance générale de l’association vildagliptine + pioglitazone


Placebo + pioglitazone 45mg n= 144

Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 132

Tous événements indésirables 77 (48.7%) 79 (50%)

EI Graves 9 (5.7%) 2 (1.3%)

Arrêt traitement 4 (2.5 %) 5 (3.2 %)

EI les plus fréquents

Oedèmes périphériques 4 (2.5%) 11 (7.0%)

Arthralgies 2 (1.3%) 8 (5.1%)

Infections urinaires 2 (1.3%) 8 (5.1%)

Asthénie 2 (1.3%) 5 (3.2%)

Céphalées 4 (2.5%) 5 (3.2%)

Hypoglycémies

Patient avec au moins un événement 3 (1.9%) 1 (0.6%)

Patient avec événement hypoglycémique sévère 1 (0.6%) 0

44

EI GravesPlacebo + pioglitazone

45mg n= 158Vildagliptine 50mg x2 +

pioglitazone 45mg n = 158

Tous EI graves 9 (5.7%) 2 (1.3%)Contusion 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Fracture de la machoire 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Infarctus du myocarde 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Fracture des verterbres 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Angor 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Fracture du genou 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Carcinome baso cellulaires 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Insuffisance cardiaque congestive 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Douleur dans la poitrine 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Cholecystite aigue 1 (0.6%) 0 (0.0%)


Déshydratation 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Acido-cétose diabétique 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Vertiges 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Dyspnée 1 (0.6%) 0 (0.0%)


45

EI Graves

Placebo + pioglitazone45mg n= 158

Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 158

Hyperglycémie 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Troubles métaboliques 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Nausée 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Ostéomyélite 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Polydipsie 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Polyurie 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Ulcer cutané 1 (0.6%) 0 (0.0%)

Accident ischémique transitoire 1 (0.6%) 0 (0.0%)


46

Conclusion sur l’étude Garber

Galvus® 50mg x2 améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par la pioglitazone 45mg en monothérapie

Réduction de l’HbA1c de -0,7% vs placebo (p < 0,001)

Galvus® 50mg x2 n’entraîne pas d’augmentation d’hypoglycémie

Pas de perturbation des paramètres lipidiques


47

Etudes vildagliptine versus comparateurs actifs

48

Etude vildagliptine vs pioglitazone en addition à la metformine

“Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study”

Bolli G et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007

2008; 10: 82-90

49

Méthodologie

Etude multicentrique randomisée de non infériorité :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) à la pioglitazone (à la dose non optimale de 30mg/j) en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%)

576 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=295),

– 30mg de pioglitazone par jour en dose de départ (n=281) (dose non optimale)

toujours associé à la metformine (dose > 1500mg)Note: les patients étaient traités par metformine depuis au moins 3 mois et à dose stable ≥ 1,5 g/j depuis un minimum de 4 semaines Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

50

A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 2,0 g/j– Durée moyenne de traitement par metformine : 42,4 et 44,3 mois– Durée moyenne du diabète 6,4 ans, HbA1c moyenne : 8,4%

– Age moyen 57 ans, IMC 32,1 kg/m²

Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial. Les marges prédéfinies de non infériorité étaient de -0,4% et -0,5%.

Principaux critères secondaires : – variation du poids corporel, – glycémie à jeun, – taux de répondeurs, – taux de lipides à jeun,– tolérance,– nombre d’hypoglycémies


Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

51

Efficacité sur l’HbA1c : non infériorité vs pioglitazone après 24 semaines de traitement

(en addition à la metformine)

-0,88 ±0,05-0,98 ±0,06

-2

-1

0

Varia

tion

d’H

bA1c

par

rapp

ort a

ux

vale

urs

basa

les

à 24

sem

(%)

n

pioglitazone jusqu’à 30 mg/j (dose non optimale) + metformine

vildagliptine 50 mg x2 + metformine

TOTAL(Valeurs de Base ~8.4%)

264* 246*

Non-inférieur

Δ -0,1± 0,08%

IC à 95% [-0,05 ; -0,26%]

* population per protocole

vildagliptine 100 mg/j + metformine n=246 (population per protocole)pioglitazone jusqu'à 30 mg/j (dose

non optimale) + metformine. n=246 (population per protocole)


52

Profil de tolérance : vildagliptine en addition à la metformine

Vildagliptine 50mg x2+ metformine (n = 295)

Pioglitazone 30mg + metformine(n = 280)

Tout EI 177 (60.0%) 158 (56.4%)

EI sévère 6 (2.0%) 13 (4.6%)

Arrêt pour cause d’EI 9 (3.1%) 9 (3.2%)

Hypoglycémie 1 (0.3%) 0 (0.0%)

Oedème périphérique 26 (8,8%) 17 (6,1%)

Maux de tête 16 (5,4%) 14 (5,0%)

Étourdissements 14 (4,7%) 7 (2,5%)

Nasopharyngites 12 (4,1%) 13 (4,6%)

Douleurs dorsales 10 (3,4%) 3 (1,1%)

Diarrhées 10 (3,4%) 8 (2,9%)

Constipation 9 (3,1%) 3 (1,1%)

Toux 4 (1,4%) 10 (3,6%)

Décès 0 (0,0%) 0 (0,0%)


53

Critères secondaires (1)

Réduction significative du poids par rapport à l’association glitazone + metformine : +1,9 kg pour le groupe pioglitazone versus +0,3 kg pour le groupe vildagliptine ; p < 0,001

Aucune différence sur le pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c ≤ 6,5% à 24 semaines n’a été observée entre les traitements

Glycémie à jeun : la non infériorité de l’association vildagliptine + metformine par rapport à l’association pioglitazone + metformine n’a pas été établie : -2,1 ± 0,1 mmol/L dans le groupe pioglitazone vs -1,4 ± 0,1 mmol/L dans le groupe vildagliptine. La différence entre les 2 groupes était de 0,7 ± 0,2 ; IC 95% [0,3 ; 1,1] avec une marge prédéfinie de 0,6 mmol/L

Nombre d’hypoglycémies rapportées : 1 patient sous vildagliptine (ayant eu 3 épisodes d’hypoglycémies) (0,3 %) vs 0 ; p = ns

Réduction significative du taux de cholestérol total par rapport à l’association glitazone + metformine : -3,4 ± 1,0% pour le groupe vildagliptine (4,8 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) vs +3,5 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (5,0 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001


54

Critères secondaires (2)

Réduction significative du taux de LDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 2,3 ± 1,7% pour le groupe vildagliptine (2,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +7,9 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (2,7 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001

Réduction significative du taux de non HDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 3,7 ± 1,3% pour le groupe vildagliptine (3,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +1,1 ± 1,4% pour le groupe pioglitazone (3,8 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,01

Augmentation significative du taux de HDL-c par rapport à l’association vildagliptine + metformine : +15,0 ± 1,2% pour le groupe pioglitazone (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) vs +1,3 ± 1,1% pour le groupe vildagliptine (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001

Réduction significative du taux de triglycérides par rapport à l’association vildagliptine + metformine : -10,2 ± 2,3% pour le groupe pioglitazone (2,5 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs -0,8 ± 2,3% pour le groupe vildagliptine (2,4 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,004


55

Etude de comparaison directe vildagliptine + metformine

vs glimepiride + metformine

“Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy”

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

56

Méthodologie

Etude multicentrique randomisée de non infériorité :– en double aveugle et en groupes parallèles – comparant l’effet de 52 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg

2 fois par jour) au glimepiride en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 6,5% - 8,5%)

2789 patients ont été randomisés pour recevoir :– 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=1396),– 2mg de glimepiride par jour en dose de départ jusqu’à 6mg/j (n=1393)

toujours associé à la metformine (dose > 1500mg depuis plus de 3 mois)


57

A l’inclusion : – Dose moyenne de metformine : 1904 mg/j pour le bras vildagliptine et 1893 mg/j

pour le bras glimepiride– Durée moyenne de traitement par metformine : 35,8 mois pour le bras

vildagliptine et 36,0 mois pour le bras glimepiride– Durée moyenne du diabète 5,8 ans, HbA1c moyenne : 7,3%

– Age moyen 57,5 ans, IMC 31,8 kg/m²– Les patients inclus ne présentaient que très peu de complications cardiaques,

rénales ou hépatiques


Principaux critères secondaires : – variation moyenne de la glycémie à jeun à 1 an,– variation du poids, – taux de répondeurs



58

Caractéristiques démographiques de la population randomisée

Durée moyenne du traitement antérieur par metformine ~ 36 moisDose moyenne de glimepiride = 4,5 mg à S52

Vildaglitpine 50mg x2 + metformine N=1396

Glimepiride jusqu’à 6 mg/j + metformine

N=1393

Total

N=2789

Age moyen (an) 57,5 57,46 57,48

Age, catégories %

< 65 ans 74,9 74,1 74,5

≥ 65 ans 25,1 25,9 25,5

H/F, % 52,8/47,2 54,1/45,9 53,4/46,6

IMC moyen, kg/m2 31,8 31,69 31,75

HbA1c moyenne, % 7,31 7,3 7,3

Durée moyenne du DT2, an 5,71 5,75 5,73

Dose de metformine, mg/jour 1903,9 1892,64 1898,28


59

Efficacité non inférieure de vildagliptine + metformine vs metformine + glimepiride sur l’HbA1c

vildagliptine 50mg x2 n=

glimepiride titré à 6 mg/j n=

1118

1072

1081

1042

1062

1011

1081

1039

1037

1001

1023

989

992

976

vildagliptine + metformine : 6,75%

glimepiride + metformine : 6,72%

vildagliptine 50mg x2 + metformine

glimepiride titré jusqu’à 6 mg/j + metformine

7,50

7,25

7,00

6,75

6,50

0

HbA

1c m

oyen

ne (%

)

-4 0 12 16 24 32 40 52 semaines

Différence entre les groupes par rapport à la valeur initiale à 52 semaines : 0,09%

Population per protocole


IC 97.5% (0,02,0,16)

60

* Non infériorité démontrée dans les populations Per Protocole et ITT pour la marge de non infériorité prédéfinie (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 97,5% IC < 0,3%).Différence intergroupe dans la réduction ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines : 0,09% (0,03%) et IC 97,5% [0,02-0,16].

HbA1c moyenne à la semaine 52 dans la populationglobale (critère principal pp) et dans le sous groupe

prédéfini “taux initial d’HbA1c > 8 % ”

glimepiride titré à 6 mg/j + metforminevildagliptine 50mg x2 + metformine

Taux moyen initiald’HbA1c ~ 7,3%

Si HbA1c > 8%Taux moyen initial d’HbA1c ~ 8,4%

n=1118 n=1072

- 0,44±0,02% - 0,53*

±0,02%

n=149 n=169

- 0,92±0,08% - 0,95

±0,07%

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

Varia

tion

du ta

ux in

itial

d’H

bA1c

(%)


61

224

23

39

554

* p < 0,01glimepiride jusqu’à 6mg/j + metformine (n=1383)

vildagliptine 50mg x2 + metformine (n=1389)

Incidence et gravité des événementsd’hypoglycémie

Nb. de patients ayant eu des hypoglycémies

Nb. d’épisodes hypoglycémiques Nb. d’épisodes hypoglycémiques sévères

0

50

100

150

200

250

0

100

200

300

400

500

0

2

4

6

8

10

0

10


62

Population per protocolep <0,001 vs glimepiride (IC 95% [-2,10 ; -1,48%]).Variation moyenne ajustée (ANCOVA).

Réduction significative du poids par rapportà l’association glimepiride + metformine

jusqu’à la semaine 52

glimepiride titré à 6 mg/j + metforminevildagliptine 50mg x2 + metformineEv

oluti

on m

oyen

ne d

u po

ids

(kg)

-0,23

1,56

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0 n=1117 n=1071

Variation du poidsà 52 semaines

(Moyenne à l’inclusion = 89 kg)


63

Résultats des autres critères secondaires

Efficacité sur la glycémie à jeun : pas de différence observée entre les 2 groupes de traitement : -1,01 [0,06] mmol/l dans le vildagliptine vs -1,4 [0,06] mmol/l dans le groupe glimepiride

Taux de patients répondeurs – Pas de différence significative entre les 2 groupes au niveau de

l’atteinte d’une HbA1c < 7% (54,1% pour le bras vildagliptine vs 55,5% pour le bras glimepiride)

– Une différence significative (p=0,001) en faveur du bras glimepiride a été observée au niveau de l’atteinte d’une HbA1c ≤ 6,5% (43,41% vs 36,5% dans le bras vildagliptine)


64

Données de tolérance générale Vildagliptine 50mg x2+

metformine (N=1389) n (%)Glimepiride + metformine

(N=1383) n (%)

Tout EIArret d’étude pour EIs

EI liés au traitementEI liés au traitementEI gravesEI CCV* confirmés

HypoglycémieHypoglycémieDécèsRhinopharyngiteCéphaléesEtourdissementsSyndrome grippalDiarrhéesDorsalgieFatigueNauséesAsthénie

TremblementsTremblements

HyperhidroseHyperhidrose

Sensation de faimSensation de faim

1035 (74.5)69 (5,0)

244 (17,6)99 (7,1)12 (0,9)

23 (1,7)2 (0,1)

131 (9,4)106 (7,6)91 (6,6)79 (5,7)76 (5,5)75 (5,4)57 (4,1)56 (4,0)53 (3,8)52 (3,7)46 (3,3)10 (0,7)

1121 (81.1)111 (8,0)

494 (35,7)132 (9,5)22 (1,6)

224 (16,2)3 (0,2)

129 (9,3)109 (7,9)

188 (13,6)60 (4,3)71 (5,1)71 (5,1)90 (6,5)71 (5,1)

144 (10,4)276 (20,0)240 (17,4)

71 (5,1)

* Comité d’évaluation cardiovasculaire et cérébrovasculaire


65

Conclusion

Une efficacité non inférieure à un an en terme de réduction de l’HbA1cvs glimepiride + metformine

Un bon profil de tolérance générale

Hypoglycémie significativement moins importante vs glimepiride

La poursuite de l’étude indiquera si la « durabilité » est différente selonla bithérapie testée

Galvus®50mg x2 (vildagliptine) en association à la metformine, après échecen monothérapie à dose maximale tolérée montre :


66

Echec de la monothérapie

HbA1c > 6,5 %HbA1c > 6,5 %

Seuil d’interventionSeuil d’intervention

MHD + monothérapie ADOMHD + monothérapie ADO

3 à 6 mois

HbA1c < 6,5 %HbA1c < 6,5 %

Continuez

Stratégie thérapeutique

HbA1c > 6,5 %HbA1c > 6,5 %

MHD + bithérapieMHD + bithérapie

HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

67

Ajouter Sulfamides

Efficacité démontrée

Discrète prise de poids

Durabilité courte

Risque d’hypoglycémie ++

Ajouter Glitazones

Efficacité démontréePrise de poidsDurabilité démontréeRisque cardiovasculaire

discutéContre indication si IC

Les possibilités de bithérapies

Diagnostic Diagnostic

Monothérapie Metformine pour tousMetformine pour tous

Bithérapie ≥ 6,5%≥ 6,5%


68

Echec de la bithérapie

HbA1c > 7 %HbA1c > 7 %

Seuil d’interventionSeuil d’intervention

MHD + BithérapieMHD + Bithérapie

HbA1c < 7 %HbA1c < 7 %

Continuez

Stratégie thérapeutique

MHD+

Trithérapie orale

MHD+

Trithérapie oraleMHD ± ADO

+Insuline

MHD ± ADO+

Insuline

ou

HbA1c < 8 %HbA1c < 8 %

3 à 6 mois


69

Insuline basale + ADO

Prise de poids

Durabilité moyenne

Hypoglycémie

Trithérapie ADO

Met + SU + TZD

Niveau de preuve ?

Effets indésirables

GLP-1 + ADO Perte de poidsDurabilité à démontrerFaible risque d’hypo-

glycémieTolérance digestive

difficile

Echec de la bithérapie

Bithérapie Metformine + autre ADOMetformine + autre ADO

Diagnostic Diagnostic

≥ 7%≥ 7%


70

Galvus® : AMM européenne du 26 septembre 2007

En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine estde 100 mg (50mg 2 fois par jour).En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin.Chez ces patients, 100 mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50 mg/j.

La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2– En bithérapie orale, en association avec :

• la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique estinsuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine enmonothérapie

• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôleglycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée desulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pasappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication

• une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémiqueest insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedioneest appropriée

71

Tolérance générale

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces

cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient

un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en

monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations

des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors

de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg

par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces

élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n’ont pas

été accompagnées de cholestase ou d’ictère.

De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des

groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a

été administrée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC).

La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par

la vildagliptine.

72

Le bon usage de la vildagliptine

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

• Générales

Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de

l’acidocétose diabétique.

• Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère

ou chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).

L’utilisation de Galvus® n’est donc pas recommandée chez ces patients.

• Insuffisance hépatique

Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant

les patients présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN.

73


• Surveillance des enzymes hépatiques

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces

cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient

un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement.

Contrôle de la fonction hépatique :

- avant l’instauration du traitement,

- tous les 3 mois pendant la première année,

- puis régulièrement par la suite.

En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats ; une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par Galvus®. Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Galvus®.

74


Un traitement par Galvus® ne doit pas être ré-initié à la suite d’un arrêt de traitement par Galvus®

et d’une normalisation du bilan hépatique.

• Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II selon la

classification NYHA (New York Heart Association), l’expérience du traitement par la vildagliptine

est limitée. L’utilisation de la vildagliptine devra donc se faire avec prudence chez ces patients.

Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de la vildagliptine chez des patients présentant une

insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA, son utilisation n’est donc

pas recommandée dans cette population.

• Lésions cutanées

Des lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des

extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie. Une surveillance des

lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins

habituels chez un patient diabétique.

75

Merci pour votre participation

Les mentions légales vous seront remises à l’issue de la présentation

T120

38 –

Juill

et 0

9

Documents

L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4. 2 Diététique, Exercice Metformine Glitazones Inh. Gluc. Sulfamides Glinides Insuline Agents thérapeutiques