L’endothéline : de la découverte aux avancées pharmacothérapeutiques

Presse Med. 2014; //: ///� 2014 Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

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Pour citer cet article : Richard V, L’endothéline : de la découverte aux avancées pharmacothérapeutiques, Presse Med (2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.01.015.

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Summary

Endothelin: From discovery tovations

Objectives > Endothelin (ET) is acardiopulmonary diseases. Thepresent the main concepts concphysiological roles and the majoradvances recently developed aroblockade.Methods > Analysis of PubMed dlin, endothelin receptor antagonetc.), and of abstract originatimeetings.Results > ET is a peptide produceas well as by many other tissueeffects are activated in pathologendothelial dysfunction. ET is chatoward tissues because of itstissue receptor density and high apeptide. ET exerts several vascultriction, proliferation and hypertreffects, notably stimulation offibrosis and inflammation. Boteffects depend on the stimulatiETA and ETB. ET receptor anta

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L’endothéline : de la découverte auxavancées pharmacothérapeutiques

[TD$FIRSTNAME]Vincent[TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Richard[TD$SURNAME.E]

CHU de Rouen, service de pharmacologie, unité Inserm U1096, UFR médecinepharmacie de Rouen, 76183 Rouen cedex, France

Correspondance :Vincent Richard, Inserm U1096, UFR médecine pharmacie, 22 boulevard Gambetta,76183 Rouen cedex, [email protected]

Disponible sur internet le :

pharmacotherapeutic inno-

major therapeutic target inpurpose of this review is toerning ET biology, its patho-pharmacological and medicalund the concept of ET receptor

atabase (keywords: endothe-ists, pulmonary hypertension,ng from recent international

d by vascular endothelial cellss. Both its production and itsical situations associated withracterized by a strong tropismpolarized release, the strongffinity of the receptors for the

ar effects, including vasocons-ophy, as well as non-vascularcardiac hypertrophy, tissue

h vascular and non-vascularon of two receptor subtypes,gonists (ERA) demonstrated

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Résumé

Objectif > L’endothéline (ET) est une cible thérapeutiquemajeure dans les pathologies cardiovasculaires et pulmonaires.Cette revue vise à synthétiser les différents éléments concer-nant la biologie de l’ET, ses rôles physiopathologiques et lesgrandes avancées pharmacologiques et médicales dévelop-pées récemment autour du concept de blocage de l’ET.Méthode > Recherche dans les bases de données PubMed(mots clés : endothelin, endothelin receptor antagonists, pul-monary hypertension, etc.), et résumés publiés à l’occasion decongrès internationaux récents.Résultats > L’ET est un peptide produit par les cellules endothé-liales et de nombreux autres tissus, activé dans les situationspathologiques associées à une dysfonction endothéliale. Ilpossède un tropisme tissulaire fort, de par sa libération pola-risée dirigée préférentiellement vers les tissus, la forte densitétissulaire des récepteurs et leur affinité élevée pour l’ET. Ilexerce des effets vasculaires vasoconstricteurs, prolifératifs etpro-hypertrophiants, ainsi que des effets non vasculaires, enparticulier, une stimulation de l’hypertrophie cardiaque, de lafibrose et de l’inflammation. Ces effets vasculaires et nonvasculaires dépendent de la stimulation de deux sous-typesde récepteurs, ETA et ETB. Les antagonistes des récepteurs del’ET (ARE) ont démontré leur efficacité dans de nombreuxmodèles pré-cliniques de pathologies cardiovasculaires et

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beneficial effects in many different pre-clinical models ofcardiovascular and pulmonary diseases, and constitute afirst-line treatment of patients with pulmonary arterial hyper-tension (PAH). Recently, the targeted search for a novel ERAled to the development of macitentan which, compared toexisting ERA, show optimized tissue penetration, increasedreceptor affinity and in vivo pharmacological efficacy in pre-clinical models, associated with a favorable profile, in terms ofhepatic safety and drug interactions. The clinical efficacy ofmacitentan in the treatment of PAH was recently demons-trated in the SERAPHIN trial, which contrasts with previous PAHtrials because of its long duration, the high number of patientsenrolled, and its primary endpoint evaluating morbidity/mor-tality. Results show a significant reduction of the primarycomposite morbidity/mortality endpoint (taking into accountboth progression of PAH and death) by 30 and 45% withmacitentan 3 and 10 mg, respectively, compared to placebo,and confirm on the large scale the favorable tolerance profile,especially at the hepatic level.Conclusion > The extensive knowledge on the complexity of theET system allowed the synthesis of a new antagonist optimi-zed, in terms of pharmacological efficacy and safety, whichalso show promising therapeutic effects in PAH patients, withdemonstrated results in a prospective study using a compositeprimary endpoint of morbidity-mortality.

pulmonaires, et en clinique dans l’hypertension artérielle pul-monaire (HTAP), où ils constituent un traitement de premièreintention. Récemment, le développement ciblé d’un nouvelARE a conduit à la synthèse du macitentan qui, par rapport auxARE existants, possède un meilleur tropisme tissulaire et uneaffinité augmentée pour les récepteurs, qui se traduisent parune efficacité pharmacologique in vivo supérieure aux AREexistants dans les modèles pré-cliniques, associée à un profilfavorable en termes de tolérance hépatique et d’interactionsmédicamenteuses. L’efficacité du macitentan dans le traite-ment de l’HTAP vient d’être démontrée dans l’étude cliniqueSERAPHIN, qui contraste avec les essais précédents par salongue durée, ses effectifs importants et son critère de juge-ment principal évaluant la morbidité/mortalité (associantl’évaluation de la progression de l’HTAP et des décès). Lesrésultats montrent une réduction significative de ce critèrecomposite de 30 et 45 % dans les groupes macitentan 3 et10 mg, tout en confirmant à une large échelle la bonne tolé-rance du macitentan, en particulier, au niveau hépatique.Conclusion > La prise en compte de la grande complexité dusystème ET a permis la synthèse d’un nouvel antagonisteoptimisé en termes d’efficacité pharmacologique et de tolé-rance, et présentant des effets thérapeutiques prometteurschez les patients souffrant d’HTAP, avec des résultatsdémontrés par une étude prospective sur un critère compositede morbi-mortalité.


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Le tonus vasculaire ou tonus des cellules musculaires lissesvasculaires, est responsable du contrôle des débits sanguinsrégionaux, et par-là même des résistances vasculaires et de lapression artérielle. Sa régulation met en jeu un équilibre finentre des influences vasomotrices opposées, soit vasodilata-trices (via la relaxation des cellules musculaires lisses), soitvasoconstrictrices (via leur contraction).Si de nombreux organes participent à cet équilibre (systèmenerveux, coeur, rein, surrénale, systèmes endocriniens, etc.),l’endothélium joue un rôle central [1], via la production defacteurs vasodilatateurs d’importance majeure, en particulierchez l’homme, le monoxyde d’azote (NO) [2] et les facteurshyperpolarisants (EDHF), tels que les acides éicosatriénoïques[3]. En miroir, l’endothélium est une source également impor-tante de facteurs vasoconstricteurs, en tout premier lieul’angiotensine II (AII, produite en grande majorité parl’endothélium de par la présence à sa membrane de laforme tissulaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensineI), mais aussi des prostaglandines vasoconstrictrices, et desradicaux libres [1].Dans les années 1980, cette recherche autour desfacteurs endothéliaux vasoconstricteurs, ou EDCF, a conduit à

l’observation que les cellules endothéliales activées par descytokines produisaient un EDCF non prostanoïde, de profilpharmacologique particulier caractérisé par une vasoconstric-tion coronaire d’apparition lente, très puissante et très pro-longée [4]. Cet EDCF a été ensuite rapidement identifié etcaractérisé, en particulier par Yanagisawa et al., via la démons-tration en 1988 que ce facteur était un peptide, qu’ils ontdénommé endothéline (ET) [5]. Depuis cette découverte quidate maintenant de 25 ans, les connaissances autour de cesystème peptidique ont explosé, le faisant passer de l’imageinitiale d’un médiateur à rôle biologique très modeste à celuid’une cible thérapeutique majeure dans les pathologies car-diovasculaires et pulmonaires. Cette revue reprend les dif-férents éléments concernant la biologie de l’ET, ses rôlesphysiopathologiques et les grandes avancées pharmacologi-ques et médicales développées récemment autour du conceptde blocage de l’ET.

MéthodesAnalyse de la base de données PubMed en date de septembre2013 (principaux mots clés : endothelin, endothelin receptor

antagonists, pulmonary hypertension), des résumés publiés àl’occasion de congrès internationaux récents (Chest, American

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Thoracic Society, etc.) et propres connaissances de l’auteurbasées sur 20 ans de recherche autour du système ET.

Physiologie de l’endothéline

SynthèseLa famille des endothélines est constituée de trois peptidesproduits à partir de 3 gènes distincts, nommés respectivementET-1, ET-2 et ET-3. Si ET-2 et ET-3 jouent un rôle central dans lesprocessus de développement et d’embryogenèse [6,7], leseffets de ces peptides à l’âge adulte sont essentiellementliés à ET-1, que nous appellerons donc ET dans cet article.ET est un peptide de 21 acides aminés, produit bien sûr par lescellules endothéliales mais aussi par d’autres tissus, en parti-culier, les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses (CML)périphériques et pulmonaires, le rein, la peau, les fibroblastes,la surrénale, le système nerveux, etc.Sa synthèse (figure 1) répond au fonctionnement commun àtous les peptides biologiques, tels que l’AII, et impliquel’expression d’un gène codant pour un prépropeptide (préproET, équivalent de l’angiotensinogène pour le système rénineangiotensine, SRA), clivé en un propeptide inactif, la big ET(équivalente de l’angiotensine I) par une protéase (équivalentede la rénine). La big ET est ensuite clivée en ET active parplusieurs enzymes de conversion, dont la plus importante estl’ECE-1, mais aussi alternativement par l’endopeptidase neutreou les chymases mastocytaires.S’il existe de nombreuses analogies entre le SRA et le systèmeET, une différence importante réside dans le mode de régula-tion de la synthèse des médiateurs peptidiques : en effet, si larégulation du SRA dépend essentiellement de la sécrétion derénine, qui constitue un phénomène à mise en place rapide, la

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Figure 1

Voie de synthèse de l’endothéline (ET)IL : interleukine, NO : monoxyde d’azote.

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synthèse d’ET est régulée principalement au niveau de l’expres-sion du gène codant pour la prépro ET, et il s’agit donc d’unmécanisme de mise en place lente. Cette expression génique,et donc la synthèse d’ET, est régulée positivement par denombreux agents, dont l’AII, la thrombine, les cytokines, lescatécholamines et l’hypoxie. À l’inverse, elle est inhibée pardifférents facteurs vasodilatateurs endothéliaux, et tout parti-culièrement le NO et la prostacycline.

Régulation de la vasomotricité

L’ET exerce ses effets vasomoteurs via la stimulation de deuxsous-types de récepteurs principaux ETA et ETB. Les deux sous-types sont présents sur les CML, et ainsi la vasoconstrictioninduite va impliquer la stimulation à la fois des récepteurs ETA etdes récepteur ETB. Cependant, les ETB sont également présentssur les cellules endothéliales, et la stimulation de ces derniersest associée à la production de facteurs vasodilatateurs commele NO et la prostacycline, qui peuvent moduler les effetsvasoconstricteurs de l’ET.La stimulation des ETA et ETB des CML va provoquer unecontraction de ces cellules (à l’origine de la vasoconstriction)par des mécanismes impliquant le couplage avec une protéineGq et la stimulation de phospholipase C, conduisant au final àune augmentation du calcium cytosolique à l’origine de lacontraction, maintenue par un effet d’augmentation de lasensibilité au calcium dépendant de la voie RhoA/Rho kinase.Si ces mécanismes sont communs avec ceux de l’AII et d’autresmédiateurs vasoconstricteurs comme la noradrénaline, làencore, la réponse pharmacologique induite par ET diffère defaçon importante de celle de ces autres médiateurs vasocons-tricteurs, en particulier, par une affinité très élevée du peptidepour ses récepteurs, une fixation prolongée (demi-vie del’association 2,5 heures [8]) couplées à une densité particuliè-rement élevée en récepteurs dans la paroi vasculaire, maisaussi dans les cellules ou tissus cibles sous-jacents (fibroblastes,cardiomyocytes, cellules inflammatoires, etc.) (figure 2). Cetteaffinité élevée explique une des caractéristiques essentiellesde l’ET, déjà citée qui est la durée particulièrement prolongéede l’effet vasoconstricteur.

Production tissulaire et effets paracrines

Un élément fondamental à retenir pour bien comprendre lesystème ET et analyser les implications pharmacologiques est lanotion de la polarisation de la sécrétion. En effet, 80 % de l’ETproduite par les cellules endothéliales est secrété du côté basalde l’endothélium, et donc en direction de la paroi vasculaire etdes tissus, et seulement 20 % est libéré du côté apical, vers lacirculation [9] (figure 2). Ce mécanisme fondamental a deuxconséquences principales :� en premier lieu, il implique que l’ET endogène stimule

majoritairement les récepteurs ETA et ETB présents sur les CML,et très peu les récepteurs ETB présents sur les cellules

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Figure 2

Mécanismes principaux de l’affinité tissulaire et de la spécificité vasculaire de l’endothéline (ET)


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endothéliales. Ainsi, la vasodilatation induite par l’ET pourraitêtre considérée comme une réponse uniquement pharma-cologique, surestimée dans les expériences impliquantl’injection intra-vasculaire d’ET exogène (qui va stimuler enpriorité les récepteurs endothéliaux), et qui n’est d’ailleurspas retrouvée lors de l’administration intra-vasculaire duprécurseur Big ET, dont l’effet vasoconstricteur nécessite laconversion par l’ECE tissulaire [10] ;

� en second lieu, la sécrétion polarisée vers les CML, d’une part,et l’affinité de l’ET pour ses récepteurs couplée à la densitéélevée de récepteurs sur la paroi vasculaire, d’autre part, sontresponsables du tropisme tissulaire particulièrement marquédu système ET. En particulier, la production d’ET, essentiel-lement orientée vers les tissus, va être en continu prise encharge par les récepteurs tissulaires, expliquant la présencede taux circulants de l’ET extrêmement faibles (de l’ordre de1 à 5 pM [11]). C’est d’ailleurs l’observation de ces taux trèsfaibles, très en deçà des concentrations exerçant des effetsvasoconstricteurs (> 100 pM) qui a été à l’origine desquestionnements sur le rôle biologique réel de l’ET.Cependant, aujourd’hui, il apparaît donc clair que lesconcentrations circulantes de l’ET (ou leur variation) n’ontaucune valeur indicative de l’activation du système [12], et nereflètent en aucun cas les concentrations tissulaires et surtoutla quantité de molécules d’ET fixée sur ses récepteurs, qui estcomme on l’a dit certainement très élevée.

Pathologie de l’endothéline

Activation pathologique du système ETLa voie de l’ET a pour caractéristique d’être très peu activéedans des conditions normales. Ceci est à replacer dans le

contexte plus général de l’équilibre de la balance vasomotrice,favorisant physiologiquement la vasodilatation. Cette faibleactivité est principalement liée au fait que, dans ces conditionsnormales, la production de facteurs endothéliaux, tels que leNO et la prostacycline inhibe à la fois la synthèse (figure 1) etles effets biologiques de l’ET. Ainsi, l’inhibition de la productionde ces facteurs conduit à une augmentation de la productionendothéliale d’ET [13,14]. En parallèle, l’inhibition de lasynthèse de NO in vivo conduit à un démasquage d’une réponsevasoconstrictrice et hypertensive dépendante de la productiond’ET [15], via une perte de l’effet inhibiteur du NO sur lesmécanismes intracellulaires par lesquels ce peptide augmentele calcium intracellulaire et la sensibilité au calcium dans lesCML.Il s’ensuit donc que toute situation pathologique induisant unedysfonction endothéliale, et en particulier une baisse de laproduction de NO, va être associée à une activation du systèmeET, en augmentant à la fois la synthèse et les effets biologiquesde l’ET. Ce concept peut être illustré par exemple, par le lien fortexistant entre dysfonction endothéliale et augmentation de lasynthèse (expression du gène) d’ET dans l’insuffisance car-diaque [16,17], et l’hypertension artérielle pulmonaire(HTAP) chez l’homme [18], et par le fait que cette augmenta-tion d’expression est contrecarrée par l’administration de NOexogène dans l’HTAP expérimentale [19].Par ailleurs, indépendamment de ces interactions NO–ET, ladysfonction endothéliale va également être caractérisée parune diminution de la vasodilatation ETB dépendante del’endothélium. En parallèle, il faut noter que les récepteursETB endothéliaux présents au niveau pulmonaire sont desacteurs centraux de la clairance de l’ET circulante [20]. Cetteactivité de clairance est essentielle puisqu’elle correspond à

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Figure 3

Rôles pathologiques de l’ETCML : cellules musculaires lisses.



une captation de près de 50 % de l’ET circulante à chaquepassage [21]. Ainsi, la baisse de cette clairance liée à unediminution de l’activité des récepteurs ETB est responsable engrande partie de l’augmentation des taux plasmatiques d’ETobservée par exemple dans l’HTAP [22] ou l’insuffisance car-diaque [16,23]. Ceci renforce le concept, déjà évoquéprécédemment, que les taux circulants d’ET ne constituentpas un reflet fiable de l’activité de synthèse de ce peptide [12].

Rôles pathologiques de l’ET : au-delà de lavasoconstriction

Les effets de l’activation pathologique du système ET ne selimitent pas à la vasoconstriction (figure 3). En particulier, cepeptide peut stimuler de façon importante la prolifération [24]et l’hypertrophie des CML. L’ET est également un puissantstimulant de l’hypertrophie cardiaque [25,26], et la surexpres-sion cardiaque de ce système peut conduire à une cardiopathiedilatée sévère [27].En parallèle, les fibroblastes présents dans la paroi artérielle etdans les tissus sont à la fois capables de produire de l’ET et derépondre au peptide via leurs récepteurs ETA et ETB. La stimula-tion de ces récepteurs provoque l’apparition d’un phénotypelargement pro-fibrosant, caractérisé par une augmentation dela synthèse de collagène [28], une diminution de sa dégrada-tion, et une prolifération des fibroblastes [29]. En conséquence,l’activation du système ET est associée au développementd’une fibrose pouvant affecter de nombreux organes, en par-ticulier, les poumons [30] et le coeur [27].L’ET exerce également des effets stimulants de l’inflammation[27,30–32], là encore via l’activation des deux sous-types derécepteurs, augmentant la perméabilité vasculaire, favorisant

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l’expression des cytokines pro-inflammatoires et des moléculesd’adhésion, et ainsi l’activation et l’adhésion de cellules inflam-matoires et en particulier des polynucléaires neutrophiles. Ceteffet est d’autant plus important que l’activation du système ETse produit souvent dans un contexte de dysfonction endothé-liale, qui en soit est également un stimulus de ces réponsesinflammatoires. L’ET peut d’ailleurs directement induire unedysfonction endothéliale [33,34], et ceci peut contribuer à seseffets pro-inflammatoires.Enfin, les effets pathologiques de l’ET doivent s’analyser égale-ment via ses interactions diverses et complexes avec lesystème rénine angiotensine aldostérone (SRAA). En effet,non seulement l’angiotensine II peut stimuler la synthèsed’ET, mais il existe une forte potentialisation entre les effetsde ces deux systèmes, que ce soit en termes de vasoconstric-tion [35,36], d’hypertrophie [25] ou de fibrose. En parallèle,l’ET, via ses récepteurs ETA et ETB stimule, comme l’AII, lasécrétion d’aldostérone au niveau surrénal [37].

Interactions pharmacologiquesIl est donc aujourd’hui clairement démontré que de nombreu-ses situations pathologiques, par exemple, l’HTAP, la scléro-dermie systémique et l’insuffisance cardiaque, sont associées àune activation du système ET, caractérisée comme on l’a vu parune augmentation de la production de ce peptide mais égale-ment un démasquage de ses nombreux effets délétères, enparticulier, la vasoconstriction, l’hypertrophie, la fibrose etl’inflammation. Ceci justifie donc l’approche pharmacologiqueconsistant à inhiber la synthèse ou les effets tissulaires de l’ETdans ces différentes pathologies.

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Comme pour tous les peptides biologiques, il existe deuxapproches pharmacologiques principales permettant d’inhiberla voie de l’ET : l’inhibition de la synthèse du peptide parinhibition de l’ECE-1, et l’inhibition des effets biologiques dupeptide par utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’ET.Il existe à l’heure actuelle un important développement autourdes inhibiteurs de l’ECE, soit sélectifs soit dotés d’une capacitéd’inhibition double affectant en parallèle l’endopeptidase neu-tre. Mais s’ils ont démontré leur efficacité dans divers modèlesprécliniques, en particulier d’hypertension artérielle [38] oud’insuffisance cardiaque [39], à ce jour, il n’y a pas de donnéescliniques démontrant l’efficacité de cette approche d’inhibitionenzymatique.Au contraire, l’approche basée sur le blocage des récepteurs del’ET a bénéficié d’un développement considérablement plusrapide, avec la synthèse dès 1991, soit seulement 3 ans aprèsla découverte du peptide, du premier antagoniste des récep-teurs de l’ET (ARE) non peptidique actif par voie orale [40]. Deuxapproches différentes existent, consistant soit à bloquer uni-quement les récepteurs ETA (mécanisme d’action de l’ambri-sentan [41]), soit à bloquer à la fois les récepteurs ETA et ETB pardes antagonistes mixtes, tels que le bosentan [40]. Si denombreux antagonistes ont été synthétisés et évalués dansles études pré-cliniques et chez les patients dans diversespathologies, depuis le retrait mondial du sitaxentan fin2010, seuls le bosentan et l’ambrisentan sont commercialiséspour le traitement de l’HTAP.Au plan pharmacologique, les ARE s’opposent à tous les effetsdu peptide décrits précédemment (bien que leur efficacitéclinique n’ait pu être démontrée que dans l’HTAP et dans letraitement des ulcères digitaux associés à la sclérodermiesystémique). En particulier :� ils exercent un effet vasodilatateur périphérique et hypo-

tenseur qui s’observe sans tachycardie, ainsi qu’un effetvasodilatateur pulmonaire ;

� ils réduisent l’hypertrophie cardiaque (ventriculaires gaucheet droite) et vasculaire, et diminuent la prolifération des CML ;

� ils limitent le développement de la fibrose aux niveauxcardiaque, vasculaire, rénal, pulmonaire, cutané, etc., etinterfèrent avec les différents acteurs de la fibrose, enparticulier, les fibroblastes et la synthèse d’aldostérone ;

� ils préviennent la dysfonction endothéliale et exercent deseffets anti-inflammatoires.

Antagonistes ETA sélectifs ou antagonistesmixtes ETA-ETB : « to B or not to B » ?Compte tenu de l’existence de deux approches pharmacologi-ques différentes visant à bloquer les effets de l’ET, on peutlégitimement se poser la question de l’efficacité relative et del’intérêt de l’une par rapport à l’autre. À ce jour, cette questionn’est pas encore totalement résolue et présente une comple-xité plus grande que la vue simpliste et encore souvent

exprimée d’une différence sur le blocage ou non des récepteursendothéliaux. Schématiquement, les points à considérer danscette analyse sont :� le rôle exact des récepteurs ETB endothéliaux en pathologie, à

la fois de par leur effet vasodilatateur et leur fonction declairance de l’ET circulante ;

� les effets non endothéliaux des ETB ;� l’analyse des effets du blocage ETB, soit seul soit dans un

contexte d’antagonisme mixte ;� et enfin, les résultats des études comparatives.Pour ce qui concerne la réponse ETB endothéliale, il est clair queles antagonistes ETA sélectifs ont l’avantage de préserver lavasodilatation ETB dépendante, qui est au contraire inhibée parles antagonistes mixtes, ce qui tendrait à donner un avantage àl’utilisation d’un antagoniste ETA sélectif. Cependant, il fautrappeler, comme cela a été dit ci-dessus, la notion de libérationpolarisée d’ET, dirigée en grande majorité (80 %) vers la CML,ce qui a pour conséquence que l’ET produite de façon endogènestimule probablement très modérément les récepteurs ETB,comme cela est d’ailleurs suggéré par les taux circulants dupeptide extrêmement réduits. En parallèle, les différents cont-extes pathologiques dans lesquels les ARE sont utilisés sontglobalement associés à une dysfonction endothéliale sévère, etdonc en particulier à une diminution des réponses vasodilata-trices ETB-dépendantes. Basé sur ces deux arguments (faiblesniveaux de stimulation du récepteur et baisse de son activité enpathologie), il est loin d’être certain qu’une réponse ETB nonbloquée ait des conséquences fonctionnelles mesurables enpathologie.Un argument souvent utilisé pour prouver l’existence d’un effetvasodilatateur endogène de la stimulation ETB est l’observationd’un effet vasoconstricteur ou hypertenseur induit par le blo-cage sélectif de ce récepteur. Cependant, là encore, l’inter-prétation de ce résultat est délicate. En effet, l’utilisation d’unantagoniste ETB conduit à une sur-stimulation des récepteursETA et donc induit un effet lié non pas au blocage ETB mais plutôtà la stimulation ETA. Ce phénomène de cross talk entre les sous-types de récepteurs de l’ET a été démontré dans plusieursmodèles pré-cliniques [42,43].Le deuxième avantage théorique du blocage ETA sélectif estqu’il permet de maintenir la fonction de clairance pulmonaireexercée par les récepteurs ETB pulmonaires. En effet, le blocagemixte ETA–ETB, via cette diminution de clairance, est associé àune augmentation des taux circulants d’ET, schématiquementde l’ordre du doublement. Cependant, là encore, plusieurséléments conduisent à s’interroger sur les conséquences réellesde ce phénomène. Tout d’abord, cet effet est surtout importanten aigu, avec des baisses progressives et relativement rapides(1–2 semaines) des taux circulants en traitement chronique[44]. Par ailleurs, il convient de noter de nouveau que les tauxcirculants d’ET sont extrêmement faibles, ce qui reste le casmême après l’effet des ARE mixtes où les taux, environ

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doublés, vont demeurer à des concentrations inférieures àcelles exerçant des effets biologiques, qui sont, comme onl’a déjà dit, environ 100 fois plus élevées que les concentrationscirculantes en l’absence d’antagoniste, et au moins 5000 foisplus élevées lorsque les récepteurs sont bloqués par l’antago-niste. Il est donc également loin d’être certain que cetteaugmentation des taux circulants d’ET joue un rôle patholo-gique notable. Enfin, il faut noter que certaines études rappor-tent une augmentation des taux circulants d’ET induite par desantagonistes ETA [45,46].L’analyse du rôle du blocage ETB nécessite de bien garder àl’esprit que ces récepteurs ne sont pas présents uniquement surl’endothélium. En particulier, comme on l’a déjà évoqué, ilssont également présents sur la CML et participent aux effets del’ET à ce niveau, notamment la contraction et la prolifération. Cephénomène joue un rôle probablement majeur en pathologie,où la baisse des récepteurs ETB endothéliaux s’accompagned’une surexpression des récepteurs ETB présents sur les CML,effet démontré par exemple, dans les artères pulmonairesprovenant d’un modèle animal de cardiopathie congénitale[47] ou chez des patients ayant une HTAP [48].De la même manière, comme cela a déjà été mentionné,plusieurs effets non vasculaires de l’ET dépendent en partiede la stimulation ETB. C’est notamment le cas de l’effet pro-fibrosant. Par exemple, la synthèse de collagène par desfibroblastes humains induite par ET est prévenue par un blocageETA–ETB, mais pas par un blocage ETA [28] et, dans les modèlesexpérimentaux, l’administration d’un antagoniste sélectif ETB

diminue la fibrose cardiaque induite par l’hypertension [49] oul’insuffisance cardiaque [50]. Il est également à noter qu’unepartie de cet effet anti-fibrosant pourrait être liée aux pro-priétés inhibitrices de la sécrétion d’aldostérone, elle aussilargement dépendante de la stimulation ETB [37].Finalement, pour ce qui concerne les études comparatives(essentiellement pré-cliniques), celles-ci, peu nombreuses,ont rapporté soit des résultats similaires entre les deux appro-ches, soit dans quelques cas une supériorité du blocage ETA–ETB,par exemple dans l’insuffisance cardiaque post-infarctus chez lerat [51,52] et dans certains modèles d’HTAP expérimentale[53]. Cependant, ces données comparatives sont à analyseravec précaution dans la mesure où il est quasiment impossibled’évaluer si elles ont été réalisées dans des conditions deblocage identiques des récepteurs au niveau des tissus cibles.Par ailleurs, il n’existe à notre connaissance pas d’étudecomparative systématique chez les patients, chez lesquelson se limite à comparer des effets globalement semblables(voir ci-dessous pour ce qui concerne l’HTAP), mais obtenusdans des études cliniques très différentes sur de nombreuxcritères (population de patients, paramètres évalués, traite-ments associées, etc.). En d’autres termes, à ce jour, la questionde la supériorité éventuelle d’une approche par rapport à uneautre reste totalement ouverte.

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Les ARE en thérapeutiqueDepuis la découverte du bosentan il y a maintenant 20 ans, lesARE ont fait l’objet d’un nombre considérable d’études pré-cliniques visant à évaluer leurs effets bénéfiques dans dessituations pathologiques très variées, par exemple l’hyperten-sion artérielle systémique, le diabète, l’insuffisance rénale, lescoronaropathies, l’ischémie cardiaque, la fibrose rénale ouhépatique ou le vasospasme cérébral. La description exhaustivede ces effets dépasse le cadre de cette revue, où nous nousconcentrerons sur deux pathologies d’importance majeure,l’insuffisance cardiaque, première cause de mortalité cardio-vasculaire, et l’HTAP qui constitue à l’heure actuelle la princi-pale indication des ARE.

Insuffisance cardiaque

La première pathologie ciblée a été l’insuffisance cardiaque, surla base de résultats pré-cliniques particulièrement prometteursdémontrant, en particulier avec les antagonistes mixtes, uneffet similaire aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine I sur l’hémodynamique et le remodelage cardia-ques [50–52,54,55], ainsi que sur la survie [52,56]. De façonencourageante, les premières études chez le patient insuffisantcardiaque ont démontré un effet bénéfique sur l’hémodyna-mique et le remodelage cardiaque d’un traitement ARE aigu oude courte durée [46,57–59]. Malheureusement, toutes lesétudes cliniques réalisées à ce jour impliquant un traitementARE au long terme se sont avérées négatives. Les raisonspossibles de ces échecs sont nombreuses, incluant la redon-dance avec les traitements conventionnels, un choix de doseinapproprié dicté par les effets indésirables dose-dépendantsdes premiers ARE, le rôle de certains effets secondaires dansdes sous-populations de patients (en particulier l’oedème péri-phérique). De plus, l’évaluation de ces différentes causes estrendue difficile par le fait que les résultats de plusieurs de cesétudes négatives n’ont été que partiellement publiés [60]. Desessais à venir ou en cours de réalisation devraient permettreune réévaluation des effets des ARE, notamment dans lecontexte spécifique de l’insuffisance cardiaque à fractiond’éjection préservée.

Hypertension artérielle pulmonaire

La principale avancée thérapeutique apportée par les AREconcerne la prise en charge de l’HTAP. En préclinique, dansles modèles expérimentaux d’HTAP (hypoxie chronique, trai-tement par la monocrotaline, etc.), les ARE exercent un effetvasodilatateur pulmonaire et réduisent sélectivement la pres-sion artérielle pulmonaire, mais aussi s’opposent au remode-lage artériel pulmonaire, à l’hypertrophie ventriculaire droite,et à la fibrose artérielle et pulmonaire [53,61–63] et (au moinsavec les antagonistes mixtes) améliorent la survie [53]. Lebosentan a également démontré des propriétés protectrices

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cardiaques et vasculaires dans un modèle murin de scléroder-mie (la souris «tight skin» [33]).Chez les patients souffrant d’HTAP idiopathique, les ARE bosen-tan (TracleerW) [64–66], ambrisentan (VolibrisW) [67–69] etsitaxentan [70] (ThelinW, retiré du marché fin 2010 pour caused’atteintes hépatiques sévères) ont démontré dans des essaiscliniques en double insu contre placebo leur capacité à amélio-rer la tolérance à l’effort, objectivée en particulier par l’aug-mentation de la distance de marche de 6 minutes. De plus, lacomparaison des courbes de survie sous bosentan avec unecourbe théorique estimée à partir des données historiques tendà suggérer une amélioration de survie avec ce traitement [71].D’autres données suggèrent que le bosentan augmenteraitégalement la survie dans d’autres formes d’HTAP, en particulierl’HTAP pédiatrique [72], chez les patients atteints d’un syn-drome d’Eisenmenger [73], dans l’HTAP associée à une scléro-dermie systémique [74] ou plus généralement auxconnectivites [75]. Chez les patients atteints de sclérodermie,le bosentan exerce également des effets bénéfiques en préve-nant l’apparition de nouveaux ulcères digitaux [76].À ce jour, le bosentan et l’ambrisentan figurent dans lesrecommandations du traitement de l’HTAP [77], classes fonc-tionnelles II et III, en tant que traitement de première intentionavec le niveau de preuve le plus élevé (I-A), au même titre queles inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 et les ana-logues de la prostacycline.

Nouvelles avancéespharmacothérapeutiquesAu cours des 20 dernières années, la connaissance autour dusystème ET a considérablement évolué, mettant en particulierl’accent, comme on l’a déjà évoqué, sur le tissu-spécificité dusystème et sur l’action locale de l’ET, dépendant de sa libérationpolarisée, de l’affinité très élevée pour ses récepteurs et de lafixation prolongée sur ceux-ci.Ainsi, il semble pharmacologiquement judicieux que le déve-loppement d’un nouvel ARE (encadre 1) se base sur ces notions

Encadre 1

Objectifs pharmacologiques pour l’optimisation des ARE

� [TD$INLINE] diffusion tissulaire (lipophilie, ionisation) ;

� [TD$INLINE] affinité pour les récepteurs ;

� [TD$INLINE] durée de liaison aux récepteurs ;

� [TD$INLINE] efficacité pharmacologique in vivo ;

� inhibition des réponses dans tous les organes cible (ETB ?) ;

� profil favorable de sécurité et de tolérance (hépatique,

interactions médicamenteuses).

fondamentales, et en particulier prenne en compte au mieuxles paramètres de diffusion tissulaire, d’affinité et de durée defixation sur les récepteurs, conduisant ainsi à une efficacitépharmacologique plus élevée qu’avec les ERA utilisés actuel-lement (bosentan et ambrisentan), associée idéalement à unmeilleur profil de tolérance.

Développement ciblé du macitentan

L’illustration d’un tel développement d’ARE ciblé sur l’amélio-ration du rapport bénéfice/risque est fournie actuellement parle macitentan, un nouvel antagoniste ETA–ETB sélectionné parmienviron 2500 autres dérivés [78], sur la base d’une analyseextensive des relations structure-activité et d’un screening

systématique ciblé sur la diffusion tissulaire, la liaison etl’affinité pour les récepteurs, l’efficacité pharmacologique in

vivo, et finalement le profil de sécurité et de tolérance [78,79].

Diffusion tissulaire

La diffusion d’un ARE vers ses cibles (CML, fibroblastes, cellulesinflammatoires, etc.) nécessite un passage à travers les bi-couches lipidiques membranaires. Pour mémoire, la capacitéd’une molécule à traverser les membranes cellulaires dépendde sa lipophilie, de sa charge (ionisation), de sa taille et de saforme.La lipophilie peut s’estimer in vitro par la répartition d’unemolécule entre un milieu aqueux et un milieu hydrophobe(l’octanol). Ainsi, le coefficient de distribution lipide/aqueux(coefficient de partage octanol/eau) est de 800:1 pour lemacitentan, soit 40 fois supérieur à celui du bosentan (20:1),tandis que l’ambrisentan présente une affinité supérieure pourle milieu aqueux (1:2,5) [79] (figure 4A). Ainsi, ces données invitro suggèrent que, en comparaison aux ARE utilisés actuel-lement, le macitentan possède une affinité supérieure pour laphase lipidique, favorisant ainsi sa diffusion tissulaire.L’ionisation influence également la liposolubilité d’une molé-cule, qui est d’autant plus grande que cette molécule est peuionisée. À pH physiologique « neutre », une molécule estd’autant moins ionisée qu’elle est moins acide. Dans cecontexte, plusieurs modifications structurales sur la moléculedu bosentan ont visé à remplacer des terminaisons acides pardes groupements acides plus faibles, ce qui se traduit par uneaugmentation marquée du pKA (= moindre acidité), mesuré à6,2 pour le macitentan, comparé à 5,1 pour le bosentan et3,5 pour l’ambrisentan ([79], figure 4B). En accord avec ce qui aété dit ci-dessus, cette acidité moindre se traduit pour unpourcentage de forme non ionisée plus important, de l’ordrede 6 % pour le macitentan comparé à 1 % pour le bosentan et0,01 % pour l’ambrisentan à pH 7,4 [79] (figure 4C).Ces modifications structurales ont été effectuées avec un soucide conserver un poids moléculaire réduit, similaire entre lebosentan et le macitentan.La traduction in vivo de ces modifications en termes de diffusiontissulaire a été évaluée dans un modèle expérimental de

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[(Figure_4)TD$FIG]

Figure 4

Caractéristiques pharmacologiques du macitentanHTAP exp. : hypertension artérielle pulmonaire expérimentale ; PAP : pression artérielle pulmonaire ; VD : ventricule droit.

Adapté à partir des références [78,79,81], avec permission des éditeurs.



fibrose pulmonaire associée à une HTAP. Dans ce modèle, onobserve histologiquement une distribution du 14C-macitentandans le parenchyme des poumons malades très supérieure àcelle observée avec le 14C-bosentan [80].

Liaison et affinité pour les récepteurs

L’étude des relations structure-activité des 2500 dérivés dubosentan a été réalisée initialement via des analyses de liaisonsur des membranes de cellules ovariennes de hamster chinois(CHO) exprimant le récepteur ETA ou le récepteur ETB humainrecombinant. Dans ce modèle, la concentration de bosentaninhibant 50 % de la fixation maximale (IC50) de l’ET sur lerécepteur ETA est de 45 nM [78], alors que pour le macitentancette valeur diminue à 0,5 nM [79] (figure 4D). Ainsi, lesmodifications structurales appliquées ont conduit à une multi-plication de l’affinité de 90 fois par rapport au bosentan, et8 fois par rapport à l’ambrisentan. Contrairement aux autresARE, l’effet antagoniste exercé par le macitentan se maintienaux concentrations élevées d’ET, correspondant à la situationretrouvée dans les tissus en pathologie (figure 2). Ainsi, à titred’exemple, à la concentration d’ET de 20 mM, le rapport deCI50 du macitentan est de 600 fois par rapport au bosentan et100 fois par rapport à l’ambrisentan, respectivement [81].

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Le macitentan présente in vivo chez l’animal [78,79] et chezl’homme [82,83] un métabolite actif principal, l’ACT-132577,qui conserve une affinité importante pour le récepteur ETA surdifférents types cellulaires en particulier les CML aortiques etpulmonaires et les fibroblastes (CI50 5 à 15 fois supérieure àcelle du macitentan), et présente un rapport ETA/ETB plus faibleque celui du macitentan (16:1 vs 50:1) [79].En parallèle des données d’affinité, la durée élevée de fixationde l’ET sur ses récepteurs et la faible dissociation de ceux-cinécessitent de porter une attention toute particulière auxcinétiques d’association et de dissociation des ARE vis-à-visde leurs récepteurs. Ainsi, des mesures de flux calciqueseffectuées dans des cultures de CML d’artères pulmonaireshumaines [81] montrent que le macitentan, au contraire dubosentan ou de l’ambrisentan, voit son effet inhibiteur aug-menté d’environ 10 fois par une prolongation du temps de pré-incubation de 10 à 120 minutes, suggérant une cinétiqued’association lente. Dans cette même préparation, le maciten-tan présente une cinétique de dissociation particulièrementlente, comme l’indique la persistance d’un effet inhibiteurmarqué 60 minutes après élimination de l’antagoniste, aucontraire du bosentan et de l’ambrisentan pour lesquels lademi-vie d’occupation des récepteurs est d’au moins 15 fois

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inférieure à celle du macitentan (t1/2 17 min pour le maci-tentan, et 70 et 40 secondes pour le bosentan et l’ambrisentanrespectivement) [81] (figure 4E). Cette cinétique de dissocia-tion lente est probablement responsable du maintien de l’effetinhibiteur évoqué plus haut avec le macitentan aux concentra-tions élevées d’ET.

Efficacité pharmacologique in vivo

Une partie très importante de l’étude des relations structure-activité ayant conduit à la sélection du macitentan a consisté endes tests pharmacologiques in vivo, avec près de 400 moléculesdifférentes testées sur un modèle expérimental d’hypertensionartérielle. Dans ces tests, réalisés à dose fixe (3 mg/kg per os),le macitentan a démontré une efficacité anti-hypertensiveenviron 10 fois supérieure à celle du bosentan, avec un effetprolongé d’au moins 60 heures après administration unique, etce sans modification de la fréquence cardiaque [78]. Une étudeplus systématique de dose réponse confirme ce rapport d’effi-cacité en faveur du macitentan, avec des doses exerçant 50 %de l’effet antihypertenseur maximal de 1 et 10 mg/kg pour lemacitentan et le bosentan, respectivement [79].De façon importante, cette efficacité pharmacologiquesupérieure est également retrouvée dans un modèle expéri-mental d’HTAP, le rat traité par la monocrotaline [79]. En effet,dans ce modèle, le macitentan réduit de façon dose-dépen-dante la pression artérielle pulmonaire et l’hypertrophie ven-triculaire droite, avec un effet maximal obtenu à 30 mg/kg/jour, comparé à 300 mg/kg/jour pour le bosentan (figure 4F). Àcette dose, le macitentan provoque également une augmenta-tion marquée de la survie évaluée à 42 jours de traitement.

Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques évaluées chez le rat et le chienfont apparaître une absorption rapide, une haute biodisponibilitépar voie orale (70–90 %), un volume de distribution élevétraduisant une bonne diffusion tissulaire, et une demi-vie de4 à 5 heures après administration unique (3 mg/kg) [78], tandisque le métabolite actif ACT-132577 présente une demi-vieenviron 4 fois supérieure à celle du macitentan [79].Chez le volontaire sain, on retrouve une demi-vie d’éliminationlongue, mesurée entre 14 et 18 heures pour le macitentan et48 heures pour son métabolite [83–85], avec une éliminationmajoritairement urinaire et partiellement hépatique [82]. Lademi-vie très prolongée de l’ACT-132577 tend à faire penserque ce métabolite joue un rôle significatif dans les effetsobservés in vivo, et ce malgré son efficacité environ 5 à10 plus faible que le macitentan. Ces données pharmacocinéti-ques du macitentan et de sonmétabolitepermettent d’envisagerun traitement sur la base d’une prise par jour chez l’homme.

Profil de sécurité et de tolérance

La prise en compte du profil de sécurité d’un ARE nécessite enparticulier de se préoccuper des éventuels effets indésirables

hépatiques retrouvés avec plus ou moins de gravité avec lesARE actuels. Dans le cas du bosentan, l’augmentation transi-toire et dose-dépendante des taux sériques d’aminotransféra-ses hépatiques observée chez 10 à 12 % des patients paraît liéeen grande partie à l’inhibition de la pompe d’export des selsbiliaires BSEP (bile salt export pump) qui pourrait éventuelle-ment conduire à une cholestase hépatique [86]. Les données invitro montrent une absence d’inhibition de la BSEP avec lemacitentan ou son métabolite ACT-132577 aux doses pharma-cologiquement actives [78,87]. En lien avec ces résultatsencourageants, les essais chez le volontaire sain [85] et lesétudes cliniques réalisées chez les patients ayant une HTAP [88]ou une fibrose pulmonaire idiopathique [89] démontrent uneabsence d’augmentation significative des taux sériques d’ami-notransférases hépatiques par rapport au placebo. Au-delà del’absence d’inhibition de la BSEP, il est probable que la réduc-tion majeure des doses utilisées en clinique avec le macitentan(3 à 10 mg/jour) en comparaison avec le bosentan (125 à250 mg/jour) devrait concourir à réduire les effets indésirablesdose-dépendants associés à cette classe.Au niveau hépatique, le macitentan est métabolisé par lecytochrome P450 3A4 (CYP3A4, responsable de la formationde l’ACT-132577), ce qui constitue un potentiel d’interactionsmédicamenteuses non négligeable. Ainsi, la rifampicine, médi-cament inducteur de CYP3A4, provoque chez le volontaire sainune diminution des concentrations de macitentan (mais pas deson métabolite) [83]. Cependant, aucune interaction notablen’est détectée avec la cyclosporine, médicament inhibiteur duCYP3A4 [83]. De même, aucune interaction de relevance cli-nique n’est retrouvée avec plusieurs médicaments métaboliséspar ce cytochrome, tout particulièrement le sildénafil [90] ou lawarfarine [91], ou encore le kétoconazole [92]. Sur la base dece profil, aucune interaction n’est attendue avec d’autresinhibiteurs du CYP3A4, et notamment les estroprogestatifs.Une des caractéristiques qui peut expliquer certaines de cesabsences d’interactions est liée au fait que, contrairement aubosentan, le macitentan ou l’ACT-132577 aux concentrationscliniques n’exercent aucune interaction notable avec le trans-porteur OATP (organic anion transporter protein) hépatique[83], qui est inhibé par la cyclosporine et responsable decertaines interactions bosentan–cyclosporine [93].

Développement clinique

Sur la base des données pré-cliniques prometteuses et despremiers résultats de phase I et II chez l’homme démontrantl’efficacité et la bonne tolérance du macitentan, une étude dephase III de grande ampleur a été réalisée dans l’HTAP, l’étudeSERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in

Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outco-

mes). Cette étude de morbi-mortalité (event-driven trial),multicentrique, en double insu contre placebo, maintenantterminée et dont les premiers résultats ont été récemment

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publiés [88], a inclus 742 patients ayant une HTAP symptoma-tique (classe NYHA II à IV), randomisés dans 3 groupes placebo,macitentan 3 mg/jour et macitentan 10 mg/jour, en associa-tion avec un traitement conventionnel et pour 61 % despatients un traitement spécifique de l’HTAP (hors ARE et pro-tanoïdes parentéraux). Au plan méthodologique, cette étudecontraste de façon majeure avec les essais précédents, tous dedurée relativement courte (12–16 semaines) et centrés sur descritères d’évaluation symptomatiques ou fonctionnels, en par-ticulier le test de marche de 6 minutes. Au contraire, l’étudeSERAPHIN était une étude de longue durée (suivi moyen de2 ans) impliquant des effectifs importants (250 patients/bras)et surtout utilisant un critère de jugement principal évaluant lamorbidité/mortalité. Plus précisément, le critère principal étaitdéfini comme le délai de survenue du premier évènement demorbi/mortalité depuis le début du traitement et jusqu’à la finde la période de traitement. Les évènements de morbi/mor-talité liés à l’hypertension artérielle pulmonaire étaient définispar les décès toutes causes ou une transplantation pulmonaireou une septostomie atriale ou la mise en route d’un traitementpar un prostanoide intraveineux ou sous-cutané ou une autreaggravation de l’HTAP. Un comité « événements cliniques »

indépendant était chargé de l’adjudication en aveugle del’ensemble des événements liés à l’HTAP y compris des décès.Les résultats de cette étude prospective montrent dans lesgroupes macitentan 3 et 10 mg une réduction de la morbi-mortalité de 30 et 45 % et une baisse du risque de décès oud’hospitalisation lié à l’HTAP (critère secondaire) de 33 et 50 %,respectivement. De façon importante, l’étude SERAPHINconfirme à une large échelle la bonne tolérance du macitentan,

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ConclusionsDurant ces 25 dernières années, l’évolution des connaissancesa permis de faire passer le statut de l’ET d’un simple peptidevasoconstricteur à celui d’une molécule aux effets biologiquestrès larges et présentant un rôle physiopathologique incontes-table dans les maladies cardiovasculaires et pulmonaires, tan-dis qu’en parallèle, le développement d’une pharmacologieriche visant à interférer avec les effets délétères de l’ET aconduit à des avancées thérapeutiques majeures, en particulierdans le domaine d’une maladie orpheline, l’HTAP.Plus récemment, la prise en compte de la grande complexité dusystème ET a permis la synthèse de nouveaux antagonistesoptimisés en termes d’efficacité pharmacologique et de tolé-rance, et présentant des effets thérapeutiques prometteurschez les patients souffrant d’HTAP, avec des résultatsdémontrés par une étude prospective sur un critère compositede morbi-mortalité.

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Déclaration d’intérêts : l’auteur a reçu des honoraires de conférences de lapart d’Actelion France.

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L’endothéline : de la découverte aux avancées pharmacothérapeutiques