LES ANEMIES INDUITES PAR LES MEDICAMENTS

M. AROCK 2013

Définition d’une Anémie

Diminution du taux d’hémoglobine

H < 130 g/L

F < 115 g/L

F enceinte < 110 g/L

Nouveau né < 135 g/L

Enfant 1 an < 110 g/L

Enfant 10 ans < 115 g/L

Le taux de globules rouges et

l’hématocrite ne permettent pas le

diagnostic d’anémie

VGM-CCMH-TCMH

Valable

Chez un sujet normohydraté

Fausse anémie par hémodilution

Ú volume plasmatiqueÙ dilution de l’hémoglobine

ex : grossesse, insuffisance rénale et cardiaque, splénomégalie, hyperprotéinémie, cirrhose

anémie masquée par une hémoconcentration

ex : déshydratation

Définition d’une Anémie

Taux hémoglobine identique

Nombre de Globules rouges élevé mais

microcytaires

Nombre de Globules rouges bas mais macrocytaires

Symptomatologie

4 signes principaux

Pâleur

Asthénie

Tachycardie

Dyspnée d’effort

Céphalées, vertiges, acouphènes, mouches volantes, coma, palpitations, œdème malléolaire

adaptation

SymptomatologieL’apparition et l’intensité des symptômes sont

fonction de 3 facteurs

Intensité de l’anémie

Vitesse d’installation

Terrain sur lequel elle survient : âge, état

cardiovasculaire

Hb: 5 g/dL ou 50 g/L : pâleur cutanéomuqueuse si installée en 1 an chez un sujet de 20 ans

Hb : 9 g/dL : mal toléré si installée en quelques minutes chez une personne âgée en insuffisance coronarienne

Symptomatologie

Signes spécifiques à un type d’anémie

Ictère cutanéomuqueux : Anémies hémolytiques

Troubles neurologiques, glossite : Maladie de Biermer

PICA Syndrome : grande carence martiale

Causes d’anémie-Mécanismes

2 grandes causes

Anomalie de production des GR dans la moelle

Excès de Destruction des GR dans le sang circulant

Origine centrale Origine périphérique

Causes centrales1. Défaut de production des GR par la moelle osseuse

Moelle envahie : leucémies, métastases

Développement excessif de tissus osseux ou fibreux

Atteinte de la cellule souche hématopoïétiqueaplasie médullaire, hypoplasie, érythroblastopénie

Production inefficace, dysplasiqueSyndrome myélodysplasique

Causes centrales2. Déficit en substances nécessaires à la

synthèse de GR ou d’hémoglobine

Déficiten fer

Déficit en vitamines : B12, Folates, C, D, B2, B6

Déficit en facteurs hormonaux : érythropoïétine,

hormones thyroïdiennes, testostérone

Causes centrales

3. Destruction excessive des érythroblastes dans la moelle osseuse

Dysérythropoïèse congénitale

Trouble de la synthèse de l’hémoglobine: thalassémie

Syndrome myélodysplasique

Causes périphériquesHémorragies

Hémolyse extracorpusculaireHémolyse corpusculaire

Hémolyses

Congénitales (sauf HPN)Anomalie de l’hémoglobineDéficit en enzyme de la glycolyseAnomalie membranaire

AcquisesImmunologiques Non immunologiques : venins, parasites, valves cardiaques, médicaments

I - ANEMIES HEMOLYTIQUES1- Immuno-Allergiques2- Liées à un déficit en G6-PD

II- ANEMIES MACROCYTAIRES

(NB: anémie par hémorragie liées à un surdosage en anticoagulant)

DIFFERENTS TYPES D’ANEMIES MEDICAMENTEUSES

I - ANEMIES HEMOLYTIQUES INDUITES PAR LES

MEDICAMENTS

INTRODUCTIONMécanisme des anémies hémolytiques induites par les médicaments (AHIM) : - Immunologique :

.AHIM auto-immunes liées à des autoAc anti-GR (Alphaméthyldopa).

.AHIM immuno-allergiques liées à des Ac dirigés contre le médicament et/ou ses métabolites (Pénicillines)

- Non immunologique :.En cas d'anomalies congénitales des GR (déficit en G6PD ; Hb instable...). Syndrome Hémolytique et Ur émique (SHU): immunosuppresseurs

(ciclosporine, tacrolimus, OKT3 : muromonabum-CD3, quinidine), antiagrégants plaquettaires (ticlopidine et clopidogrel) et cytostatiques (mitomycine-C, cisplatine, bléomycine), dont la gemcitabine

•Les AHIM immunologiques représentent 10,3% à 18% des anémies hémolytiques acquises.

PHYSIOPATHOLOGIE DES AH IMMUNOALLERGIQUES

Médicaments formation d'Ac anti médicamentsRéadministration hémolyse.

1- Apparition de l'immunisation- Médicaments de PM < 1000 d = haptènes- Porteur : protéine de membrane cellulaire ou

protéine plasmatique- L'immunogène : médicament et/ou ses métabolites- Interaction stable ou labile.

2- Production des Ac anti-médicaments (AAM)ImmunogénicitéClasse : IgG, IgM, IgA

3- Formation de complexes médicament - AAMLors de la réadministration du médicament lui-même ou d'un produit de structure voisine (réaction croisée).En phase liquide ou sur le GR.

En réalité : mécanisme univoque à conséquences plurielles :

1ère étape : interaction in vivo médicament - GR(stable ou labile).2ème étape : production d'Ac de 3 types

- Ac dirigés contre le médicament - Ac dirigés contre des structures communes

médicament / membrane du GR.- Ac indépendants du médicament et reconnaissant

essentiellement ou uniquement les structures membranaires du GR.

4- L'hémolyse :

DIAGNOSTIC CLINIQUE• Tableau d'hémolyse aiguë ou subaiguë à prédominance IV.

+ signes secondaires extra-hématologiques+ IRA, troubles de la coagulation

• Tableau d'hémolyse modérée à prédominance IT• Rarement purpura thrombopénique, neutropénie, œdème cutané ou

éruption déclenchés par un médicament. • Découverte systématique : hépatite, tubulonéphrite, médicament

réputé immunogène.• Interrogatoire : médicaments, chronologie.• Évolution le plus souvent favorable à l'arrêt du médicament.• Parfois tableau sévère avec évolution fatale.• Diagnostic difficile si accident au décours d'une transfusion.• Tableau souvent plus grave lors de toute nouvelle introduction du

médicament.

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Le test de coombs direct (TCD)AGH (antiglobuline humaine) polyspécifiqueAGH monospécifique : anti-IgG, anti-Cpt

anti-IgM, anti-IgALe TCD peut être positif Il peut se négativer à distance de la prise médicamenteuse

TECHNIQUES IMMUNO-HEMATOLOGIQUES

TEST DE COOMBS

Mise en évidence d’Ac fixésur une hématie (coombs direct) ou libre dans le sérum (Coombs indirect) àl’aide d’un sérum-test antiglobuline humaine.

Réactif reconnaissant spécifiquement des Ig et/ou des fractions du complément.

Recherche des AAM Dans le sérum du patient et l'éluat de ses globules rougesDeux méthodes :• Recherche des AAM agissant par le mécanisme

« immun complexe »

Sérum du patient ou sérum AB frais (témoin négatif)+

Solution de médicamentou ses métabolites

+GR O compatibles x 1-2 h 37°C

(traités ou non par enzyme)

• Recherche des AAM agissant par le mécanisme "médicament absorbé"

sérum ou éluat+ x 1h à 37° C

GR O traités par le médicament

Détermination d'une éventuelle spécificité de l'AAM Laboratoires de recherche GR informatifs

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Clinique :Les autres anémies hémolytiques non immunoallergiques (corpusculaires ou extra corpusculaires).

• Test de Coombs direct :AHAI Adsorption non spécifique.

MEDICAMENTS INDUCTEURS D'AH IMMMUNOLOGIQUES

TRAITEMENT

Traitement de l'accident hémolytique • Arrêt du médicament en cause ++ • Transfusion de culots de GR dans les formes sévères• Corticoïdes transitoirement

Prophylaxie• Interrogatoire ++• Rejet absolu du médicament incriminé et de tout autre

produit de structure chimique similaire.

II - Déficit en G6PD et Médicaments• Déficit en Glucose-6-Phosphate déshydrogénase• Aussi appelé favisme/crise hémolytique aiguë

• Très fréquente ( environ 400 000 000 atteints)– 2 à 12 % des noirs américains– 10 à 30% des noirs africains– Pourtour méditerranéen

Déficit en G6PD• Enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente• Crises hémolytiques aiguës faisant suite à l’ingestion de fèves

ou de médicaments oxydants• Principalement des sujets mâles.• Noir avec des maladies moins sévères que les méditerranéens ou

les asiatiques• Transmission liée au sexe:• Homme porteurs sont hémizygotes (XDY)

– Donc toujours cliniquement atteints

• Femmes hétérozygotes (XDX)– L’expression est nulle ou discrète

• Femmes homozygotes (rares) (XDXD)– Enzymopénie majeure

Physiopathologie

• Si déficience en G6PD, l’oxydation consomme rapidement tous les stocks de glutathion réduit (GSH), qui faute de NADPH ne peut être recyclé.

• Substances oxydantes s’attaquent aux composants cellulaires: formation de radicaux libres => Destruction cellulaire

Sévérité de l’anémie : classification des déficits G6PD selon les variants

Clinique

• 1-Hémolyse par agression oxydative– C’est habituellement la présentation classique– Généralement induite par l’ingestion de fèves ou par la

prise de médicaments oxydants» Rôle moins clairs de l’infection ou du diabète….

• Signes de l’hémolyse aiguë» Faiblesse, nausées, céphalées, douleurs abdominales

et hémoglobinurie» Noirs; médicaments oxydant, moins sévères» Blancs; plus sévère

Clinique

– 3 phases• Déglobulisation

» anémie, splénomégalie, fièvre» Anémie modérée, maximale vers le 10ème jour

• Réparation (Même si le médicament n’est pas arrêté)» Correction de l’anémie en 3-4 semaines et réticulocytose

de 25 à 50%

• Équilibre» Raccourcissement de la durée de vie des hématies sans

anémie (persistance d’une légère hémolyse)

– Les premiers GR hémolysés sont les plus vieux, ceux qui réapparaissent ou les plus jeunes contiennent habituellement plus de G6 -PD

Clinique

» Classe 1 Sévère ( Activité plus ou moins 0)» Classe 2 Grave ( Activité < 10 %)» Classe 3 Modérée ( Activité entre 10 à 60%)

• Chute brutale de l’hémoglobine en 1-2 jours• Forte réticulocytose après quelques jours

Clinique

• 2- Anémie hémolytique chronique non sphérocytaire– Forme plus rare, touche toutes les populations.– Agressions oxydatives rencontrées par le globule dans la

circulation normale sont suffisantes pour créer une hémolyse

– L’anémie hémolytique y est modérée à sévère– Prise d’un agent oxydant exacerbe gravement l’hémolyse

Diagnostic

• Crise hémolytique aiguë chez patient d’origine méditerranéenne, africaine ou asiatique, faisant suite à l’ingestion de fèves ou à la prise de médicament oxydant.

• Présence de corps de HeinzCorps de Heinz: Spontanément ou en présence d’un oxydant: Précipitation de dérivés oxydés de l’hémoglobine

Diagnostic1) méthode quantitative précise de dosage de la G6PD (spectrophotométrie).

Consiste à quantifier la réduction du NADP en NADPH en présence de glucose-6-phosphate et de l'hémolysat.

Le dosage est perturbé (activité quasi normale) : – en pleine crise hémolytique

– après transfusion Si réticulocytose élevée : Production accrue de G6PD peut fausser le résultat. Doser

alors l’hexokinase. Si G6PD normale avec hexokinase élevée : penser à déficit en G6PD masqué par réticulocytose élevée.

2) méthodes semi-quantitatives de dépistage ou de screening de masse. Le test le plus utilis é consiste à faire incuber un hémolysat en présence de glucose-6-phosphate (G6P) et de NADP, puis à en déposer une goutte sur un papier filtre et à l’examiner à lalumière ultra -violette (UV). La production de NADPH est attestée par l’apparition d’une tâche fluorescente.

3) PCR et techniques moléculaires : dépistage, et aussi identification des variants (épidémiologie moléculaire)

Traitement

• Pas de traitement spécifique• L’anémie se corrige par transfusion et

suppléments d’acide folique.• L’arrêt de la prise de l’agent oxydant est

primordiale.• Splénectomie inefficace

Liste de médicament mis en cause dans les crises hémolytiques du déficient en G6PD.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: Acétanilide, amidopyrine (aminopyrine), antipyrine, aspirine, phenacétine, probénicide, pyramidone.

Antimalariques: Chloroquine, hydroxychloroquine, mépacrine (quinacrine), pamaquine, pentaquine, primaquine, quinine, quinocide.

Antibactériens: Chloramphenicol, co-trimoxazole, dapsone, furazolidone, furméthonol, acide nalidixique, néoarsphénamine, nitrofurantoïne, nitrofurazone, acide para-aminosalicylique, sulfacetamide, sulfamethoxypyrimidine, sulfanilamide, sulfapyridine, sulfasalazine, sulfisoxazole.

Antiarythmiques: Procainamide, quinidine.

Divers : Alpha-méthyldopa, acide ascorbique, dimercaprol (BAL), hydralazine, mestranol, bleu de méthylène, acide nalidixique, naphthalène, niridazole, phénylhydrazine, bleu de toluidine, trinitrotoluène, vitamine K (hydrosoluble), pyridium.

III - Anémiesmacrocytaires induites par les

médicaments

Macrocytaire

Numération des réticulocytes

ANEMIE et VGM > 100 fl

Déterminer l’origine de l’anémie

Adapter un traitement adéquat

Bilan étiologique

Principales causes d’anémies macrocytaires

2 origines à la macrocytose

Anémies très régénératives

Anémies des dysérythropoïèses : maturation anormale des érythroblastes

dans la moelleRéticulocytes

élevésRéticulocytes bas

Mécanismes de la macrocytose des anémies non régénératives

Altération de la synthèse de l’ADN

Ralentissementdes mitoses

Augmentation des mitoses qui

avortent

noyauSynthèse de l’Hb est

normaleLe seuil de 32% est

atteint dans les délais habituels provoquant un

arrêt des mitoses

cytoplasme

Mécanismes de la macrocytose des anémies non régénératives

MACROCYTOSE

Asynchronisme entre la maturation du noyau et du cytoplasme

Il y a eu moins de 4 mitoses lorsque la concentration en Hb dans le cytoplasme

atteint 32%

Le volume de la cellule reste plus élevé

Anémies macrocytaires non régénérativesquelles causes ?

Carences en vitamine B12 ou

Folates : anémies mégaloblastiques

myélodysplasies

Autres causes : alcoolisme,

hypothyroïdie…

2-1. Anémies mégaloblastiquesMacrocytaire : VGM > 100

Généralement VGM > 110 (130)Moelle : mégaloblastes (érythroblastes

anormaux).Très grande taille, asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (trouble de la

synthèse de l’ADN)

Atteinte des autres lignées médullaires (altération des mitoses) : pancytopénie

Lignée GranuleuseGlobules blancs diminués dans le sang

Anomalies morphologiques des précurseurs médullaires : métamyélocytes géants

Anomalies morphologiques des leucocytes sanguins : PN hypersegmentés (> 6 lobes)

PlaquettesDiminuées dans le sang

Anomalies morphologiques des mégacaryocytes : hypersegmentés

Myélogramme dans les anémies mégaloblastiques

– Moëlle riche dite « bleue »è inefficace– Asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique– Erythroblastose, mégaloblastes, chromatine anormale

perlée– Défaut de maturation, hémolyse intra-médullaire– Métamyélocytes rubanés

Etiologies

2 grandes causes d’anémies mégaloblastiques

Carence en vitamine B12

Carence en folates

Altération de la Synthèse d’ADN

Carence en Acide folique

• Inhibition de la deshydrofolate réductase : améthoptérine (méthotrexate), triamtérène (teriam), trimethoprim (bactrim)

• Anticonvulsivants : hydantoïne (Dihydan)

Carence en vitamine B12

• Plus rares

• Anticonvulsivants (hydantoïne)

• Colchicine, néomycine, antidiabétiques : perturbent l’absorption de vitamine B12

Médicaments antimitotiques

Anémie macrocytaire

sans carence en vitamines

Médicaments interférant avec

la synthèse d’ADN

(anticancéreux)

Antipurines : 6-mercaptopurine,

azathioprine

Antipyrimidines : 5-fluorouracile,

hydroxyurée

2-3. Autres causes médicamenteuses d’anémie macrocytaire