TRALI: MÉCANISMES, TRAITEMENT ET PRÉVENTIONFrançois Martin Carrier, MD FRCPC

Anesthésiologie - Médecine de soins intensifs

Conflits d’intérêts

Aucun conflit commercial

Objectifs

Comprendre les mécanismes physiopathologiques du TRALI

Connaître l’incidence, la morbidité et la mortalité du TRALI et son association aux différents produits sanguins.

Reconnaître et diagnostiquer un TRALI, ainsi qu'établir un plan thérapeutique sommaire.

Connaître et appliquer différentes approches préventives, dont les nouvelles alternatives aux produits sanguins.

Plan

Définition

Physiopathologie

Traitement

Incidence et mortalité

Facteurs de risque

Prévention

CasFemme, 28 ans

Hépatite auto-immune subaiguë sévère

Hospitalisée pour suspicion d’aspergillose (lésion à la TDM)

Tx: Cyclosporine, prednisone, mycophénolate mofétil, pantoprazole, voriconazole

Biochimie: Bili 280, AST: 84, ALT: 102, PA: 250, Créat: 62

Hématologie: INR 2,1, PLAQ: 76, Hb: 89

Cas

Bronchoscopie avec LBA prévue pour recherche aspergillus

Préparation ?

4 PFC

5 concentrés plaquettaires

Les deux

Rien du tout

Cas4 PFC avant bronchoscopie

2 heures plus tard, per-bronchoscopie:

Hypoxémie progressive et détresse respiratoire

Hypotension + 38,6℃

IOT: FiO2 70%, PEEP 12

Lévophed 20 μg/min après bolus 500 cc x 2

RX poumons: oedème pulmonaire bilatéral

Écho cardiaque: VG + VD normaux, valves normales

TRALI

Transfusion Related Acute Lung Injury

Canadian Consensus Conference Guidelines (2004)

Deux catégories: probable et possible

Diagnostic de ALI

Lien temporel entre ALI et transfusion ou autre facteur étiologique

Kleinman S et al, Transfusion 2004;44:1774

TRALI

Éléments cliniques associés:

Début souvent < 2 h post-transfusion

Tachypnée

Hypotension et tachycardie

Fièvre

Leucopénie et hypocomplémentémie

Diagnostic différentiel

TACO: Transfusion Associated Circulatory Overload

Anaphylaxie et détresse respiratoire

Sepsis (contamination bactérienne)

TACO

TACO plutôt que TRALI

Échocardiographie et pressions de remplissage élevées

BNP > 100 ou 1,5 fois supérieure à valeur pré-transfusion

Rapport protéines pulmonaires/plasmatiques < 0,6

Hypertension

Réponse rapide aux diurétiques

Physiopathologie

Dommages pulmonaires médiés par neutrophiles activés

Déformabilité diminuée et stagnation dans les capillaires pulmonaires

Libération de radicaux libres et enzymes

Dysfonction endothéliale et migration des neutrophiles

Fuite de liquide riche en protéines

Physiopathologie classique

Ac dans la transfusion Ag sur les neutrophiles

Activation des neutrophiles

Séquestration pulmonaire et libération de médiateurs

TRALI

Physiopathologie classique

60-90% des donneurs ont des anticorps retrouvés

La majorité des receveurs ont l’antigène associé

Anticorps fréquents

17% des donneurs (> incidence de TRALI)

Plusieurs patients recevant un anticorps et ayant l’antigène associé ne développent pas de TRALI

TRALI inverséAg dans la transfusion

(leucocytes)Ac chez le receveur

Activation des neutrophiles

Séquestration pulmonaire et libération de médiateurs

TRALI

Double insultePremière insulte

Activation de l’adhésion des neutrophiles (priming) et/ou activation endothéliale

Séquestration pulmonaire des neutrophiles et interaction inflammatoire neutrophiles-endothélium

Deuxième insulte

Activation complète des neutrophiles

Libération de cytokines et radicaux libres → TRALI

PhysiopathologieContexte → première insulte

Maladie, chirurgie, trauma: PAF, TNF-α, IL-8, interféron, etc.

Infection: influenza, LPS

Transfusion → deuxième insulte

Ac anti-neutrophiles (leucoagglutinines)

Ac anti-HLA classe I ou II

Lipides bioactifs, sCD40L,...

Bux J et al, BJH 2007;136:788

Physiopathologie

Réaction Ac-Ag seule peut être suffisante → «TRALI classique»

40-86% des TRALI ont un facteur de risque → double insulte

Incidence de TRALI plus élevée chez des patients de SI

Bux J et al, BJH 2007;136:788

Physiopathologie

Patient sain Patient malade

TRALI

Transfusion

Ac anti-neutrophiles (HNA), Ac anti-HLA

Ac anti-HLA, lipides bioactifs

Traitement

Traitement de l’ARDS, i.e. traitement de support

Éliminer surcharge hydrostatique et traiter

Corticostétroïdes non efficaces

Éviter transfusions

TRALI classique = meilleur pronostic que l’ARDS

Rapporter !

Incidence

Sous-diagnostiqué et sous-rapporté

Variable selon la population

Mixte hospitalisée: 0.16 % (Popovsky MA, Transfusion 1985)

SI: 8% TRALI et 12% ARDS majoré (Gajic O, AJRCCM 2007)

SI sous VM: 33% (Gajic O, Transfusion 2004)

Mortalité

TRALI: première cause de morbidité et mortalité transfusionnelleKleinman S et al, Transfusion 2004;44:1774

Gajic O et al, AJRCCM 2007;176:886

TRALI → 9-15 %

ARDS → 35-40 %

TRALI aux SI → 41%

vs. 23% si transfusion aux SI sans TRALI

«TRALI tardif»

Association entre transfusion et ARDS 6-72 heures plus tard

Association indépendante, dose dépendante

Populations de SI à risque d’ARDS

Incidence d’ARDS attribuable à la transfusion de 25% à 57%

Transfusion → augmentation de la mortalité chez patients avec ARDS

Marik PE et al, Crit Care Med 2008;36:3080

Patients à risque d’ARDS

Gong MN et al, CCM 2005;36:1191

Gong MN et al, CCM 2005;36:1191

Patients à risque d’ARDS

CG et ARDS

Marik PE, Corwin HL, CCM 2008;36:2667

Plasma et ARDS

Murad MH et al, Transfusion 2010;50:1370

CG et Mortalité

Marik PE, Corwin HL, CCM 2008;36:2667

TRALI: facteurs de risqueSepsis, trauma, chirurgie, choc, cancer hématologique, cirrhose

Admission aux SI et ventilation mécanique

Nombre de produits transfusés

Produits riches en plasma

Produits d’aphérèse

Présence d’anticorps chez le donneur

Donneurs féminins et parité

Risque de TRALI selon produit

CG PFC Plaq Cryo

1:556 000 1:81 000 1:68 000 1:317 000

Chapman CE et al, Transfusion 2009;49:440

Mortalité par TRALI

PFC Plaq aph CG Plaq

Adapté de Eder AF et al, Transfusion 2007;47:599American Red Cross surveillance reports (2003-2005)

Produits sanguins

American Red Cross surveillance reports (2003-2005)

Ozier Y et al, Transfusion 2011, ePub

Mortalité par TRALI

12,5 fois plus avec PFC vs. CG

1,6 fois plus avec PFC vs. plaquettes aphérèse

7,9 fois plus avec plaquettes aphérèse vs. CG

50% des TRALI ⇒ produit d’aphérèse riche en plasma

Femmes

Middleburg RA, Transfusion 2010;50:2447

Mortalité par TRALI

Associée au plasma et aux donneurs féminins

75 % de la mortalité secondaire à du plasma fémininAmerican Red Cross surveillance reports (2003-2005)

TRALI identifiés entre 1991-2007 dans 7 pays

Plasma féminin:19 fois plus à risque (1,9-191)

CG féminin: 1,2 fois plus à risque (NS)

Patients transfusés aux SI

Gajic O et al, AJRCCM 2007;176:886

Femmes et parité

Anticorps anti-HLA chez donneurs:

♀17,3 % vs. ♂ 1-1,7%

G0 G1 G2 G3 G4 et +

1,7 % 11,2 % 22,5 % 27,5 % 32,3 %

Triulzi DJ et al., Transfusion 2009;49:1825

Plasma masculin seulement

Royaume-Uni: plasma et plaquettes d’aphérèse 80-90% masculin en 2003

Plasma: RR 0,21

Plaquettes: RR 0.41

Pays-bas: plasma masculin seulement en 2007

33% de réduction de TRALI secondaire au plasma

Plasma masculin seulement

Étude unicentrique observationnelle chez AAA rompus avant-après changement de politique au Royaume-Uni (2003)

TRALI diminué de 36% à 21 %

Hypoxémie post-opératoire diminuée de 87% à 62%

Risque d’ARDS après vs. avant: RC 0,39

Wright SE et al, Crit Care Med 2008;36:1796

Prévention

Banque de sang Clinicien

Patient

Prévention: banque de sangLeucoréduction universelle

Prévient le TRALI inversé et diminue les médiateurs contenus dans la transfusion → pas d’impact sur l’incidence de TRALI

Âge du produit

Impact sur la mortalité, pas sur le TRALI

Lavage des globules rouges si patient à risque

Pas d’impact prouvé sur le TRALI

Prévention: banque de sang

Éliminer produits riches en plasma de donneurs féminins

Diminution prouvée de l’incidence de TRALI

Diminution des ressources

Éliminer femmes multipares → 30 %

Éliminer femmes multipares si Ac + → 6-8 %

Plasma solvent-détergent

Pool de plasma de100 donneurs viro-atténués par solvent-détergent

Disponible depuis 1994 en France et largement utilisé

Aucun TRALI rapporté par Hémovigilance

PSD vs PFC

Risque de TPP augmenté (diminution protéine S)

Fibrinolyse mal contre-balancée (diminution de α2-antiplasmine)

Ozier Y et al, Anesth Analg 2003;96:1231

Société canadienne du sang

Mars 2008

Plasma masculin livré, plasma féminin conservé pour fractionnement en concentrés de facteurs

Juillet 2009

Aucune plaquette de femmes avec ATCD de grossesse (incluant avortement et grossesse ectopique)

www.bloodservices.ca

Héma-QuébecExclusion des femmes avec ATCD de grossesse

Plaquettes (sang total ou aphérèse) exclues depuis 2008

Plasma de sang total dédié au fractionnement depuis 2008

Plasma d’aphérèse dédié au fractionnement depuis 2009

Pas de projet d’introduire le plasma solvent-détergent

Recommandation du Conseil Consultatif National de Médecine Transfusionnelle

Héma-Québec, Dr Jacqueline Lemenu, communication personnelle, février 2010 et avril 2011

Prévention: clinicien

Transfuser lorsque le produit va changer l’issue clinique du patient

Prévention: clinicien

Transfuser CG si anémie symptomatique ou Hb < 60-70 g/dL

Transfuser produits sanguins si saignement actif et coagulopathie

INR > 1,5

Plaquettes < 50 000 (100 000 en neurochirurgie)

Fibrinogène < 1

Cesser toute transfusion «prophylactique», sauf exceptions

Prévention: clinicienAucun bénéfice démontré du plasma (sauf traumatologie)

CG chez patients de SI: Hb < 100 vs. Hb < 70

Mortalité: diminution absolue de 7% chez patients < 55 ans et/ou APACHE < 20

Diminution d’IDM, d’infections et d’ARDSHébert P et al, NEJM 1999; 340:409

Seuls des patients en ischémie myocardique active non revascularisés ont bénéficié d’une stratégie transfusionnelle libérale

Plasma aux SI

Lignes directrices canadiennes

Transfusion appropriée jugée selon le dossier par consensus d’au moins 2/3 des auteurs (2 intensivistes + 1 hématologue)

42,6 % transfusions inappropriéesLauzier F et al., Crit Care Med 2007;35:1655

Plasma et traumatologie

Ratio PFC:CG et Plaq:CG > 1:3 en transfusion massive associé à une diminution de la mortalité et de la DMV

Études rétrospectives

Effet dose-dépendant

Incidence d’ARDS non rapportée (mais augmentation des jours sans ventilation mécanique)

Biais de survie, de sélection et de confusion

Haut ratio plasma/plaq:CG

Zing KA et al, Am J Surg 2009;197:565

Méta-analyse

Murad MH et al, Transfusion 2010;50:1370

Protocole transfusion massive

Riskin DJ et al, J Am Coll Surg 2009;209:198

Plasma hors-traumatologie

1 étude ratio PFC:CG 1:1 pour AAA rompu

66% vs 44% de survie à 30 jours

Population chirurgicale sans transfusion massive

Plasma → tendance à augmenter la mortalité (RC 1,22)

Plasma: RC 2,32 d’ARDS (toute population, sauf polytraumatisés)

Murad MH et al, Transfusion 2010;50:1370

Lignes directrices

Transfusion massive: plasma suggéré, ratio incertain

Chirurgie sans transfusion massive: non recommandé

Saignement intracrânien et warfarine: suggéré

Warfarine sans saignement: non recommandé

Correction de coagulopathie sans saignement: non recommandé

Roback JD et al, Transfusion 2010;50:1227

Plasma: résuméTransfusion de plasma à ratio PFC:CG élevé (1:1 à 1:3)acceptable chez patients traumatisés (ou similaires)

Dans le cadre d’un protocole de transfusion massive

Ratio à déterminer avec études randomisées contrôlées

Situations autres que la transfusion massive

Bénéfices du plasma non démontrés

Effets néfastes démontrés

Alternatives à la transfusion

Culots: rien de commercialiser pour l’instant

Plasma: concentrés de complexe prothrombinique inactivé et concentrés de facteurs spécifiques

Cryoprécipités: concentrés de fibrinogène humain

Plaquettes: ...

Antifibrinolytiques (trauma, chirurgie cardiaque et orthopédique, transplantation hépatique)

Octaplex©

Concentrés de complexe prothrombinique inactivé

Facteurs II, VII, IX, X et protéines C et S

Contient de l’héparine (100-250 U par flacon)

Pool de donneurs, testé pour VIH, HAV, HBV, HCV, P. B19

Plasma traité par solvent-détergent (virus à enveloppe lipidique) et nanofiltré, puis concentré et lyophilisé

1 flacon = 20 mL restitué = 500 U activité facteur IX

Octapharm, monographie du produit

Octaplex©

Ne contient pas ni fibrinogène ni facteur XIII

Ac dilués et partiellement éliminés par

PAS DE RISQUE DE TRALI

Dose: 25-50 UI/kg selon INR

Complications thromboemboliques = 0,9 %

Risques: allergie et HIT

Octaplex©

Indications:

Renverse d’un traitement par warfarine ou d’un déficit en facteur vitamine K dépendant associé à:

Syndrome hémorragique

Chirurgie urgent (< 6 heures)

Hémorragie et coagulopathie ???

Octaplex© et warfarine

Papinger I et al, J Thromb Haemost 2008;6:622

INR du plasma: 1,6-1,8

Octaplex© et coagulopathie

Adapté de Dickneite G et al, Br J Anaesth 2009;102:345

Bloo

d lo

ss

PFC vs. CCP: meilleure correction de la coagulopathie, accélération de l’hémostase et diminution du saignement post-trauma chez le porc

Octaplex© et Trauma

FFP PCC

Nienaber U et al, Injury 2011, article in press

4 fois moins de CG

Populations idem

Octaplex©- AvantagesEfficace et prédictible

Correction plus rapide et plus complète de l’INR que le plasma

Associé à un meilleur contrôle hémorragique que le plasma

«Cost-effective»

Facile d’utilisation et accessible

Entreposage à température pièce et prêt en quelques minutes

Pas de risque de TRALI ou de surcharge

Inactivation virale efficace + inactivation probable des prionsFranchini M et al., Blood Trans 2010;8:149

Concentrés de fibrinogène

Fibrinogène de plusieurs donneurs, viroatténué et lyophilisé

Diminution du risque de transmission virale et de TRALI

Existe depuis plusieurs années en Europe

En cours d’évaluation par Santé Canada

RiaSTAP commercialisé aux USA

Au plus tôt fin 2012 au Canada

Héma-Québec, communication personnelle, avril 2011

Prévention: clinicienMieux adapter l’acte thérapeutique: la thromboélastrographie (ROTEM)

Défaut d’hémostase par manque de facteurs

Présence d’anticoagulants

Défaut plaquettaire ou de fibrinogène

Déficit en facteur XIII

Hyperfibrinolyse

TEG, Octaplex© et hémorragie

Görlinger K, ESICM 2010, unpublished data

Utilisation de fibrinogène, concentrés de complexe prothrombinique, antifibrinolytiques et plaquettes selon TEG

ConclusionAtteinte pulmonaire transfusionelle fréquente, surtout aux SI

TOUTE transfusion indéniablement associée à une morbidité et une mortalité significative

Vaut mieux prévenir que guérir

Transfuser lorsque c’est absolument nécessaire et ce l’est rarement...

Thromboélastographie

Les alternatives à la transfusion doivent être envisagées

Renversement de la warfarine = OCTAPLEX

Questions ?